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化学致癌作用(本科)

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《化学致癌作用》课件

《化学致癌作用》课件
炎症反应是机体对损伤和感染的防御反应 ，但慢性炎症可以促进肿瘤的发展。炎症 过程中产生的自由基、炎症细胞和炎症介 质等可以促进细胞损伤、突变和增生，从 而促进肿瘤的形成。
Part
03
化学致癌作用的证据和影响因 素
流行病学证据
病例对照研究
通过比较患有癌症的个体与未患 癌症的个体在过去接触特定化学 物质的频率和程度，来评估化学 物质与癌症之间的关联。
细胞增生
总结词
化学物质可以刺激细胞增生，增加细胞分裂的速度，进一步促进肿瘤的形成。
详细描述
一些化学物质可以刺激细胞增生，使细胞分裂速度加快。这种过度的细胞增生 会导致组织增生和肿瘤形成。细胞增生的机制包括刺激细胞生长因子、抑制细 胞凋亡等。
细胞凋亡
总结词
化学物质可以抑制细胞凋亡，使受损或异常的细胞存活并发 展成为肿瘤。
化学致癌作用的预防和控制的策略研究
总结词
制定有效的预防和控制化学致癌的策略是未来的重要 研究方向。未来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ要加强化学致癌作用的预防和控制 的策略研究，为保护人类健康提供科学依据。
详细描述
预防和控制化学致癌的策略是未来的重要研究方向。 目前许多预防和控制策略的效果有限，需要加强研究 和改进。未来需要加强化学致癌作用的预防和控制的 策略研究，探索更加有效的预防和控制方法，为保护 人类健康提供科学依据。同时，还需要加强政策研究 ，制定更加严格的化学品管理和环境治理政策，减少 化学致癌物的排放和暴露。
化学致癌作用
• 化学致癌作用的定义和原理 • 化学致癌作用的机制 • 化学致癌作用的证据和影响因素 • 化学致癌作用的预防和控制 • 化学致癌作用的未来研究方向
目录
Part
01
化学致癌作用的定义和原理

第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis

第八章化学致癌作用ChemicalCarcinogenesis
6、Tobacco use is the single largest preventable cause of cancer in the world.
7、One fifth of all cancers worldwide are caused by a chronic infection, for example human papillomavirus (HPV) causes cervical cancer and hepatitis B virus (HBV) causes liver cancer.
Bay region
K- region
化学致癌物的代谢活化
N-亚硝胺（nitrosamines） 二甲基亚硝胺 （dimethynitrosamine DMA）
代谢 脱甲基、脱亚硝基反应 脱亚硝基代谢 P450催化下生成醛和胺 脱甲基代谢 终致癌物甲基碳宾离子 可使核酸和蛋白质的亲核部位甲基化
物
直接致癌物（direct carcinogens） 间接致癌物（indirect carcinogens）
化学致癌物按作用机制分类
遗传毒性致癌物
直接致癌物（direct carcinogen） 这类化合物进 入机体后，不需体内代谢活化而直接与细胞生物 大分子（DNA，RNA，蛋白质）作用而诱导细胞癌 变。
4 消化系统 7.31 呼吸系统 8.79 呼吸系统 15.28 呼吸系统 12.77
5 心脏病 6.61 消化系统 4.32 意外伤害 6.52 损伤中毒 6.56
第一节 化学致癌物及其分类
一、Definitions:
chemical carcinogen A carcinogen is an agent whose administration to previously untreated animals leads to a statistically significant increased incidence of neoplasms of one or more histogenetic types as compared with the incidence in appropriate untreated animals.

化学致癌作用名词解释

化学致癌作用名词解释

化学致癌作用名词解释
化学致癌作用(chemical carcinogenesis)是指化学物质引起或诱导正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。

具有这类作用的化学物质称为化学致癌物(chemical carcinogen)。

一般认为，化学致癌物使正常体细胞遗传物质DNA的结构和功能发生改变，引起基因突变，或者不改变DNA结构，但使基因调控失常，体细胞失去分化能力。

致癌过程一般可以分为两个阶段：启动阶段和促长阶段。

在启动阶段，致癌物与生物大分子（特别是DNA）结合，导致遗传密码改变。

如果细胞中原有的修复机制对DNA损伤不能修复或修而不复，正常细胞就可能转化为突变细胞。

在促长阶段，主要是突变细胞改变了遗传信息的表达，致使突变细胞和癌变细胞增殖成为肿瘤。

测定体内一些主要毒物代谢酶的活性以及近致癌物、终致癌物、DNA修复功能和染色体变异等，对预测致癌作用有一定的意义。

以上内容仅供参考，建议查阅化学致癌作用相关的书籍或者咨询专业人士以获取更全面和准确的信息。

简述化学致癌的作用机制。

简述化学致癌的作用机制。

简述化学致癌的作用机制。

化学致癌的作用机制是通过化学物质进入机体后，与DNA结合，导致DNA损伤或改变，从而引发基因突变或基因分裂不平衡，导致细胞生长失控、分化异常，最终发展成肿瘤。

化学致癌物质可以通过不同的机制导致DNA损伤，如直接机理、间接机理、代谢活性机理等。

其中，直接机理是指化学物质直接与DNA发生反应，如亲电性化学物质和自由基等；间接机理是指化学物质通过代谢作用产生的代谢产物与DNA反应，如极性化合物和芳香族胺类化合物等；代谢活性机理是指化学物质通过代谢作用在细胞内形成具有致癌活性的代谢产物，如多环芳香烃类化合物等。

化学物质致癌还可能与遗传、环境、饮食、生活方式等因素相互作用影响，导致肿瘤的发生。

卫生毒理学外源化学物致癌作用

卫生毒理学外源化学物致癌作用
第八章
外源化学物致癌 作用
chemical carcinogenesis
卫生毒理学教研室 2004.5




1775年——英国Pott 阴囊癌 1895年——德国Rehn 职业性膀胱癌 1915年——日本山极和市川 试验性皮肤癌 1922年——英国Kennway 动物皮肤癌 1945年——英国Case 职业性膀胱癌
不分化的癌
转移
细胞死亡
细胞含错 配碱基
第二节 化学致癌物的分类


IARC将化学物对人类致癌性资料(流行病学调查和病例报 告)和对实验动物致癌性资料分为四级（2002，878）： 组 1，对人类是致癌物。对人类致癌性证据充分者属于本 组。87 组 2，对人类是很可能或可能致癌物。又分为两组，即组 2A和组2B。 组2A，对人类很可能(probably)是致癌物，指对人 类致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据充分。63 组 2B ，对人类是可能 (possible) 致癌物，指对人类 致癌性证据有限，对实验动物致癌性证据并不充分；或 指对人类致癌性证据不足，对实验动物致癌性证据充分。 234 组3，现有的证据不能对人类致癌性进行分类。493 组4，对人类可能是非致癌物。1
第二节 化学致癌物的分类

根据致癌机制分类

1.genotoxic carcinogens
直接致癌物 间接致癌物 无机致癌物


2.non- genotoxic carcinogens
促长剂 细胞毒剂 免疫抑制剂

● 激素调控剂 ● 过氧化物酶体增殖剂 ● 固态物质

3.未分类：美舍吡伦
第一节 化学致癌机制
二、与致癌作用有关的代谢活化与灭活： 前致癌物 近致癌物 终致癌物

化学致癌作用

化学致癌作用
gy
癌的相关概念
毒理学:所有肿瘤. 病理学:肿瘤 良性 恶性
癌 肉瘤
恶性肿瘤对人类健康的危害
恶性肿瘤是目前危害人类生命健康的严重 疾病之一。世界卫生组织统计资料表明, 全球 癌症每年发病 1 000 万人, 死亡700 万人,是 仅次于心血管病的人类第2 号杀手 。
第一节 化学致癌物质
gy
一、人类化学致癌物
（五）结果的观察、分析和评定
1. 肿瘤发生率 2.多发性 3. 潜伏期
观察时首先要注意有无剂量-反应关系。 试验设计的最低要求： 1.两个物种的动物； 2.两种性别； 3.至少三个剂量水平且其中一个接近最大耐 受剂量； 4.每组有效动物数最少50只。
三、肿瘤流行病学调查
进行分析流行病学调查时，一般是先 通过动物肿瘤诱发试验，根据阳性结果检 出潜在的人类致癌物，或先进行描述性流 行病学调查或临床观察发现怀疑某种人类 致癌物后才进行。
（二）动物数量
为避免假阴性，每组动物数较一般毒性试验为 多。一般每组动物数雌雄各50只。 如当对照肿瘤自发率为1%，而染毒组肿瘤发生 率为20%时，每组动物需要40只才能有90%的把握度 为阳性；如自发率上升为10%，或肿瘤发生率下降为 10%，则每组动物需214只或114只。所以一般提出每 组最少50只动物是指当对照组肿瘤自发率为1、5、 10、20或30%时，染毒组肿瘤发生率应相应为20、30、 40、50或60%才有0.9以上的把握度获得阳性结果。
（三）剂量设计 一般使用三个染毒剂量组，一个对照组。 三个染毒剂量组，较低剂量为前一级较高剂 量的1/3至1/4，最低剂量最好相当于或低于 人类实际可能接触的剂量。最高剂量应为最 大耐受量。理想的最大耐受量不应致死，也 不引起可能缩短寿命的毒性表现和病理改变， 与对照组相比体重下降不大于10%。

化学致癌作用

化学致癌作用

外源化学物致癌作用卫秦芝公共卫生与热带医学学院研究意义：各种传染病营养不良症死因顺位的改变慢性退行性疾病意外伤害6.5215.2816.3721.6622.28比例(%)意外伤害呼吸系统心脏病恶性肿瘤脑血管病死因1999 6.56损伤中毒4.32消化系统6.61心脏病512.77呼吸系统8.79呼吸系统7.31消化系统417.23心脏病21.11恶性肿瘤7.51肺结核318.47脑血管病21.13脑血管病7.93传染病227.23恶性肿瘤22.65心脏病16.86呼吸系统1比例（%）死因比例(%)死因比例(%)死因200419841957顺位1957、1984、1999、2004年我国城市主要疾病死因构成比及死因顺位3致癌原因：遗传易感因素环境因素90%物理因素：辐射致癌化学因素：如：砷、苯、煤焦油生物因素：如：肿瘤病毒、癌变病毒最主要化学致癌的研究历史1775年——英国Pott烟囱工阴囊癌1895年——德国Rehn染料工人职业性膀胱癌1915年——日本山极和市川煤焦油试验性皮肤癌1934年——英国Kennway煤焦油分离出多环芳烃动物皮肤癌Case B-萘胺及联苯胺职业性膀胱癌1945年——英国Case癌：在毒理学中，它包括癌、肉瘤及良性肿瘤。

化学致癌作用（chemical carcinogenesis）：指化学物质引起或诱导正常细胞恶性转化并发展成肿瘤的过程。

化学致癌物（chemical carcinogen）：指凡能引起肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。

黄曲霉毒素、苯并(a)芘等。

化学致癌物①亚硝胺类，能引起消化系统肿瘤；②多环芳香烃类，如苯并芘。

③芳香胺类，如乙萘胺、诱发泌尿系统的癌症；④烷化剂类，如芥子气、环磷酰胺等；⑤氨基偶氮类，如奶油黄，可引起肝癌；⑥碱基类似物，如5-溴尿嘧啶、5-氟尿嘧啶；⑦氯乙烯，与塑料工人的肝血管肉瘤有关。

⑧元素，如铬、镍、砷。

本章内容化学致癌过程（掌握）化学致癌机制（掌握）化学致癌相关的分子事件（了解）化学致癌物的分类（熟悉）化学致癌物筛查的基本方法（熟悉）第一节化学致癌过程一细胞癌变的多阶段学说z从正常细胞基因突变或表达改变，发展到癌细胞，直至癌转移，是一个多阶段，多基因调控，多因素参与的过程。

化学致癌作用

化学致癌作用
总结词
随着科学技术的不断发展，越来越多的新型化学致癌物质被发现和研究。这些物质可能 存在于我们的日常生活环境中，如食品、水源、空气等，对人类健康构成潜在威胁。
详细描述
近年来，研究者们通过各种实验手段和检测技术，发现了一些新型的化学致癌物质，如 多环芳烃、亚硝胺、甲醛等。这些物质在高温烹调、食品加工、装修材料等过程中产生， 具有强烈的致癌作用。研究这些新型致癌物质的来源、性质和作用机制，对于预防和控
03 化学致癌的影响因素
暴露量与癌症风险
暴露量
化学致癌物质暴露的量越大，癌症风 险越高。长期大量接触某些化学物质， 如苯、石棉、放射性物质等，会增加 患癌症的风险。
阈值
一些化学物质在一定暴露量以下不会 引发癌症，这个阈值因个体差异而异。 超过阈值，癌症风险增加。
暴露时间与癌症风险
暴露时间
接触化学致癌物质的持续时间越长， 癌症风险越高。长期接触某些致癌物 质会增加患癌症的风险。
暴露年龄
接触化学致癌物质的年龄越小，癌症 风险越高。儿童期接触某些致癌物质 可能增加未来患癌症的风险。
个体差异与癌症风险
遗传因素
个体遗传基因的差异对化学致癌 物质的敏感性和癌症风险有影响。 某些基因变异可能增加或降低个 体对致癌物质的易感性。
免疫系统
免疫系统的状态和功能对癌症风 险有影响。免疫系统较弱的人可 能更容易发生癌症。
险。
癌症筛查与早期诊断
定期筛查
根据个人情况，定期进行癌症筛查，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠 癌等筛查。
早期诊断
一旦发现身体出现异常症状，应及时就医，以便早期诊断和治疗 癌症。
提高癌症意识
了解癌症的早期症状和危险因素，提高对癌症的警惕性，有助于 及时发现和治疗癌症。

化学致癌作用及其评价

化学致癌作用及其评价

2.间接致癌物
代谢活化后形成的高活性的亲电子物质。
(indirect carcinogen) 近致癌物（proximate carcinogen）
有些化学物在体内经过代谢先转变为化学性
质活泼但寿命短暂的中间形式，称为近致癌
3.无机致癌物
物，近致癌物进一步代谢活化成终致癌物。
间接致癌物
前致癌物近致癌物（一 Nhomakorabea遗传毒性致癌物
遗传毒性致癌物进入细胞后作用于遗 传物质（主要是DNA），通过引起细
(genotoxic carcinogens) 胞基因的改变而发挥致癌作用。
1.直接致癌物
这类化学物质进入机体后，不需体内代谢活化，其 原型就可与遗传物质（主要是DNA）作用而诱导细
(direct carcinogen)胞分癌子变的。亲这核类中化心学发致生癌共物价为结亲合电。子剂，可与细胞大
烷化剂
1898年居里夫人发现了放射性元素钋和镭 是世界上第一位两次诺贝尔奖获得者
（一）遗传毒性致癌物 (genotoxic carcinogens)
1.直接致癌物
(direct carcinogen) 前致癌物（precarcinogen） 间接致癌物的原型。
终致癌物（ultimate carcinogen）
（二）非遗传毒性致癌物 (non-genotoxic carcinogens)
4.过氧化物酶体增殖剂 (peroxisome proliferator)
有一类化合物可引起肝脏过氧化物酶体增殖，称之为过氧 化物酶体增殖剂。
已发现的过氧化物酶体增殖剂有降血脂药物安妥明、增塑 剂二-（2-乙基己基）邻苯甲酸酯和有机溶剂1,1,2-三氯 乙烯。
终致癌物

药物毒理学化学致癌作用

药物毒理学化学致癌作用
促长剂：佛波酯、巴豆油、煤焦油、卤代烃、苯巴比妥、色氨酸、糖
精、丁基羟甲苯、DDT、多氯联苯、二噁英
内分泌调控剂：乙烯雌酚、雌二醇、硫脲
免疫抑制剂：嘌呤同型物 细胞毒剂：氯仿 过氧化物酶体增殖剂：氯贝丁酯、邻苯二甲酸乙基己酯 固态物质：塑料、石棉
未分类：二噁烷、美舍比伦
助致癌物（不具引发和促长作用，但可促进引发和增强促长作用）：乙
反应。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
4）观察期给药应贯穿动物整个生命周期。 5）至少三个剂量组
a、最大耐受量组 b、50%最大耐受量组 c、25%最大耐受量组 6）给药途径 7）试验结束时或每6个月作全面病理学检查。 8）结果分析与评价
阳性结果判断： 给药组动物肿瘤发生率显著高于对照组； 与对照组相比，肿瘤出现时间显著提前； 肿瘤发生的类型没有在对照组中出现； 有多种不同类型的肿瘤出现。
不同环境因素引起的肿瘤死亡分布
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
一、化学致癌作用
（一）基本概念 1、致癌作用 是指化学物质引起或诱导正常
细胞发生恶性转化并发展为肿瘤的过程。 2、致癌剂 能引起人类或动物体内产生肿瘤
的化学物质。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。
醇、二氧化硫等
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
（二）Байду номын сангаас癌的过程
引发（initiation） 促长（promotion） 进展（progression）
肿瘤的发生是指致癌剂诱导细胞的基因突变或者表观遗传变异， 导致异常增生的单个克隆癌细胞的生成，从而引发致癌过程。

5章3-化学致癌作用

5章3-化学致癌作用

活化机制
点突变 点突变 点突变
肿瘤类型
膀胱癌等 直肠、肺、胰腺癌， 急性粒细胞性白血病 黑色素瘤
2）膜G结合蛋白类
gsp
gip Bcl-2
Gsa突变激活
Gia突变激活 细胞信号传递抗凋亡因子
点突变
点突变 染色体异位
甲状腺癌
卵巢癌、肾上腺癌 B淋巴细胞癌
3）胞浆蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶类
v-mos v-raf plm-1 细胞抑制因子 丝氨酸/苏氨酸激酶 逆转录病毒同源性 肉瘤 逆转录病毒同源性 肉瘤 T淋巴细胞
2)细胞原癌基因(pro-oncogene)
存在于正常细胞中，发生恶变后转变为癌基因 的基因序列称为原癌基因。本身是正常的细胞基因， 是一类调控细胞生长分化的基因组，在进化过程中， 高度保守，在胚胎期或组织的再生和修复过程中表 达外，通常处于静止状态，在化学致癌物、某些物 理因素和生物因素的作用下被激活而转变为癌基因。
3
1、概述
化学致癌作用（ Chemical Carcinogenesis ）是指化 学物质（有机、无机、天然或合成的化学物）引起生 物体产生肿瘤的过程。 特点： 1)很多致癌物须经体内代谢活化呈致癌性。 2)明显的组织易感性和脏器特异性。 3)生物学效应持久，潜伏期长。 4)难以确定阈剂量和最大无作用剂量。 5)致癌作用是多阶段过程。 6)少量反复多次接触毒物致癌作用最强。 7)化学致癌物多与遗传物质作用或影响基因调控。
原癌基因的激活机制
• 原癌基因点突变
• 原癌基因扩增 • 染色体易位与基因重排 • 原癌基因抑制解除 • 原癌基因缺失
21
化学致癌物诱发的ras家族原癌基因的点突变
致癌物 亚硝基甲脲 动物 大鼠 大鼠 小鼠 小鼠 小鼠 豚鼠 小鼠 小鼠 肿瘤 乳腺癌 膀胱细胞系（非 上皮） 胸腺癌 皮肤乳头状瘤， 皮肤癌 肝癌 转化细胞系 皮肤乳头状瘤， 皮肤癌 肝腺癌 肝腺癌 肝癌 肝癌 肝癌 肝癌 原癌基因 H-ras K-ras N-ras H-ras H-ras N-ras H-ras H-ras H-ras H-ras H-ras H-ras H-ras 点突变 C→A G→A G→A A→T A→T A→T G→A G → AA → T C → AA → G C→A C→A A→T 22 A→T

化学致癌作用及其评价39页

化学致癌作用及其评价39页

?靶子
?过程 ?判别
WHO：人类肿瘤的发生 90%与
环境因素有关，其中主
要是化学因素。
8
内容 化学致癌物分类
?概述
?分类
? ?代谢
?靶子
根据化学物质 致癌作用强度 分
? ?过程
根据化学致癌物质 化学性质和作用机制 分
? ?判别 按照不同化合物在 致癌过程中所表现的作用 分
?按照致癌作用机制 分
8
?判别 第二类：基因突变试验，测量表型和 /或遗传型
的可遗传改变。
第三类： 染色体效应试验，包括检出染色体数 目和结构改变、 SCE、微核、和显性致死突变。
8 （一）哺乳动物长期致癌试验
内容
?概述
物种选择： 大鼠-肝癌、小鼠 -肺肿瘤、仓鼠
?分类
?代谢
/地鼠 -膀胱癌
?靶子
?过程
动物数量： 一般每组最少 50只
8
化学致癌物作用的靶子
内容
?概述 1、DNA靶子：
?分类 ?诱导生成 DNA加合物
?代谢 ?靶子
?前癌基因（ C-myc,N-myc,L-myc,C-raf,B –raf
?过程 等）
?判别 ?抑癌基因 ( P53 )
2、非 DNA靶子： ?作用于染色体纺锤丝系统 ?作用于与 DNA修复或基因表达调控有关的酶系统
10、其他：某些植物成分，如蕨菜中的未详物质
8 按照不同化合物在 致癌过程中所表现的作用 来分:
内容
?概述
1、引发物或启动物（ initiator ）：能启动
?分类 正常细胞转变为肿瘤细胞的化合物。
?代谢
2、促癌物（ promotor ）：能导致启动细胞
?靶子 或细胞群增殖的化学物。如巴豆油、佛波纯酯

外源化学物致癌作用

外源化学物致癌作用
20
促癌剂佛波酯
机制：通过激活蛋白激酶C刺激细胞增生 而起作用。
例：小鼠多阶段皮肤诱癌试验 一些致癌剂虽能致突变，但不能诱
导肿瘤的发生，直到佛波酯等处理突变 的细胞，诱导细胞增生后才出现肿瘤。
21
二、促长阶段
促长阶段的特点： 1.促长阶段历时较长，早期有可逆性，晚期为
不可逆的，因此在促长阶段（特别是在早期 ）持续给以促长剂是必需的。 2.促长阶段的另一个特点是对生理因素调节的 敏感性，衰老、饮食和激素可影响促长作用 ，许多影响因素本身就是促长剂。
在实验中观察到单独给予促癌剂或在引发前给予促癌
剂，都无肿瘤发生。
28
第三节 化学致癌机制
29
机制
化学致癌作用：多因素、多基因参与的多阶段过程。
－体细胞突变致癌学说：DNA碱基序列的改变，造成 DNA损伤而引发的肿瘤的遗传毒性机制。
－非突变致癌学说：对DNA外靶分子作用的非遗传毒 性机制。
外源化学物致癌物诱导的肿瘤发生 可能是两种机制共同作用的结果。
31
（一）DNA加合物（DNA adduct)
致癌物多数具有遗传毒性，具有遗传毒性的致癌 物尽管化学结构和性质不尽相同，但有一共同的 特点，即一般都是亲电子剂。
亲电剂+DNA亲核物 → 加合物 →DNA损伤→ 部 分细胞恶性转化 →肿瘤
DNA加合物在化学致癌作用过程中起到关键作用，是引 起肿瘤的直接原因之一。在肿瘤防治、人群生物监测、 环境化学物暴露风险评价有应用价值。
erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体
星形细胞瘤、 卵巢癌、
ras
G-蛋白
肺癌、结肠癌、膀胱癌等
src
非受体酪氨酸激酶
罗氏肉瘤
Abl-1 非受体酪氨酸激酶

化学致癌作用_毒理学基础

化学致癌作用_毒理学基础



DNA损伤修复缺陷在化学致癌机制中也起重要作用
化学致癌作用 / 化学致癌机制
化学致癌的非遗传机制
可促进基因型巳发生改变的细胞增生 通过转录与翻译改变基因的表达而起作用，对DNA的初级序
列没有影响
不会造成遗传物质DNA的损伤，但能通过促进细胞的分裂增
殖而诱发肿瘤

直接作用是指直接刺激细胞分裂的作用
动 物 致 癌 试 验
优点

人类接触受试物后往往需要20年左右的潜伏期，动 物试验一般进行1-2年可获阳性结果 能严格控制试验条件，排除流行病学不易控制的许

多混杂因素的影响
缺点

动物试验结果外推至人存在不肯定性
受试物优先选择短期致癌试验阳性的化学物质 动物种属的选择，应考虑受试物可能作用的靶器官
下，以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下才 能观察到的或有时肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤，这就是致癌作
用的第二阶段，称为促进阶段，起促进作用的因素称作促进剂或促
癌剂。
No Image
启动剂和促进剂在化学致癌过程中的协同 作用及其后果（啮齿类动物实验模型）
化学致癌机制 /化学致癌的多阶段过程
化学致癌的多阶段过程
启动阶段/引发阶段
致癌物直接作用于DNA的初级序列，引起基因突变，使单个细 胞或少量细胞发生永久性的、不可逆的遗传性改变，此种细胞称为 “启动细胞”（initiated cell），诱发细胞突变的因素称为启动剂。
促进阶段/促长阶段
细胞在致癌作用的第一阶段变成启动细胞后，在某些因素作用
遗传毒性致癌物（genotoxic carcinogens ）指进
入细胞后与DNA共价结合，引起机体遗传物质

化学致癌作用课件

化学致癌作用课件

未分类
化学致癌作用
20
哺乳动物致癌试验
物种 大、小鼠
品系 主张用杂交系
性别
剂量选择
对照
动物数量
化学致癌作用
21
染毒途径 试验期限 结果观察和分析
一般观察 病理检查 结果分析
化学致癌作用
22
WHO判定致癌试验的阳性标准：
1.对照组也出现的肿瘤，试验组发 生率增加
2.试验组出现对照组没有的肿瘤
3.试验组肿瘤发生早于对照组
化学致癌作用
化学致癌作用
1
研究的意义：
死因顺位的改变 研究的历史 人类癌症相关的环境因素
化学致癌作用
2
研究历史
1775年 英国 1895年 德国 1915年 日本
1922年 英国 1945年 英国
Pott
烟囱工
Rehn
染料工人
山极、市川 煤焦油诱发皮肤
Kennway煤焦油分离出多环芳烃
Case B-萘胺及联苯胺 膀胱癌
细胞中与v-src基因近缘的基因
化学致癌作用
10
癌基因检测： DNA转染试验：显形转化癌基因 H-ras p21ras蛋白 锚定于细胞膜 （GTP，GDP）
信息传导
苏氨酸磷酸化
基因突变、外源基因插入、染色体易位与基因
重排、基因丢失、DNA甲基化程度降低
化学致癌作用
11
肿瘤抑制基因
该基因的表达可抑制肿瘤细胞
化学致癌作用
18
人类致癌
证据
1组（致癌物）
充分
2组（A可疑致癌物） 有限
（B可能致癌物） 有限
不足
3组（目前无法分类） 不足
4组（可能是非致癌物）没有
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3．个体生长、发育所必需
“看家基因”House Keeper Genes
进化上高度保守性
4．仅在特定组织中具有潜在的致癌性
促进生长的功能
抑癌基因
(Tumor Suppressor Gene）
又称肿瘤抑制基因（tumor suppressor gene），指对细胞生长、 增殖和分化起负性调节的基因;
癌基因的分类与功能
按功能分： 1、生长因子家族 v-Sis 2、跨膜酪氨酸激酶 v-Ros 3、膜相关酪氨酸激酶 v-Src 4、丝氨酸-苏氨酸激酶 v-Raf 5、RAS家族 v-H-Ras, v-K-Ras 6、核蛋白-v-Myc, v-Fos
按细胞内定位和生物学功能分类：
1. 生长因子, Int-2 2. 生长因子受体, EGFR 3. 信号传导分子, Fas 4. 转录因子, Myc 5. 细胞凋亡基因, Bcl-2 6. 细胞周期蛋白, CDK4
人类结肠癌多阶段模型
Vogelstein, B., et al. Genetic alterations during colorectal-tumor developm N. Engl. J. Med. 319:525, 1988.
化学致癌作用的机制
DNA损伤
表观遗传 变异
增殖异常 凋亡抑制
化学致癌学说：
一、亲电子剂学说 二、体细胞突变学说 三、癌基因学说 四、癌变的阶段学说
体细胞突变学说
理论依据：
致癌物活化代谢后生成的DNA加合物诱导基因突变； 大多数的致癌物在致突变实验中呈阳性； DNA修复缺陷可以导致肿瘤发生，如着色性干皮病、
毛细血管扩张性共济失调等； 在许多肿瘤组织中发生染色体畸变或基因组不稳定
癌症已成为人类第一或第二位死因，超过艾 滋病、结核、疟疾致死病例的总和。
5000 4000
全球 中国
4000
3000
2000
1000 0
807 200
年新发病数
620 150
年死亡数
450 年病例数
➢ 发病率最高：肺癌、乳腺癌 和大肠癌
➢ 死亡率最高：肺癌、胃癌和 肝癌
➢ 患病率最高：乳腺癌
我国癌症死亡
年份 1994 2000 2025
死亡数 130万 140万 270万
现今活着的12亿人口中预计2亿将死于癌症
正常细胞为什么会转化成肿瘤细胞？
化学因素 物理因素 致瘤病毒 霉菌毒素
外源性因素
基因 异常
正常细胞
内源性因素
遗传因素
肿肿瘤瘤细细胞胞
病因学
1. 化学因素：多环芳烃、芳香胺及偶氮染料类、 亚硝胺类、植物毒素和金属类
组织细胞的病理改变从增生、 异型变、良性肿瘤、原位癌发展到 浸润癌和转移癌；
而在体外细胞水平上则要经过 永生化、分化逆转、转化等多个阶 段。
致癌过程有多种基因参与：
1. 原癌基因：Ras, Myc 2. 肿瘤抑制基因：P53, pRB 3. 凋亡相关基因：Bcl-2 4. DNA修复基因：BRCA1, MSH1, ATM
癌变的二阶段学说：
细胞必须发生两次突变才能形成肿瘤。遗传性肿 瘤的第一次突变发生在生殖细胞内，并遗传给后代 ，后代体细胞又一次发生突变，使细胞转化。
遗传性视网膜母细胞瘤
双侧 早发 家族性
散发性视网膜母细胞瘤
单侧 晚发 散发性
化学致癌物诱发的肿瘤与特定的基因改变有关
• 与化学致癌物类型有关 烷化剂引起G A置换 苯并芘引起G T颠换
癌基因激活与肿瘤发生
正常功能：
1．与细胞生长有关 可促进生长
2．潜在致癌性
特定条件下：
原癌基因Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等
突变Mutation
“激活”Activation
重排Rearrangement
过量表Over-expression
癌基因Oncogene
扩增Amplification
化学致癌作用
Chemical Carcinogenesis
2010年10月
讲授内容
肿瘤流行病学和病因学 化学致癌多阶段学说 化学致癌机制 与化学致癌相关的分子事件 致癌物分类 化学毒物致癌性的判别 毒理学试验的策略转变
癌症发病
近三十年以来，癌症发病数以年均3-5%的 速度递增；3/4新增病例发生在新兴工业国 家及发展中国家；
2. 物理因素：电离辐射、阳光与紫外线、热辐 射、机械剌激
3. 生物因素：病毒（宫颈癌、鼻咽癌）、霉菌 毒素（肝癌）、寄生虫（大肠癌、肝癌）
4. 遗传因素
化学致癌过程
一个多因素、多基因参与的多阶段过程
致癌的过程大致分为三个阶段： 启动(initiation) 促进(promotion) 进展(progression)
累积作用或协同效应
个体的不同遗传背景对肿 瘤的发生发展有 重要影响：DNA修复能力缺陷→肿瘤易感
癌基因突变学说
什么是癌基因（oncogene）?
细胞中与v-src基因近缘的基因； 指机体内正常细胞所具有的能致癌的遗传
信息，即癌基因的原型； 在正常情况下，原癌基因呈静止状态，对
细胞无害且具有重要生物学功能，如调节 细胞生长、分化、增殖等功能。
参与DNA修复和细胞凋亡等过程。
抑癌基因：P53基因生物学特性
P53 是细胞生长周期中的负 调节因子，与细胞周期的调控、 DNA修复、细胞分化、细胞 凋亡等重要的生物学功能有关。
DNA损伤 （如辐射）
低氧 P53 P21
癌基因的 激活
细胞凋亡
抑制周期蛋白依赖性 激酶（CDK)
阻断细胞周期运行
性； 肿瘤细胞来源于单细胞克隆； 癌基因的突变以及抑癌基因突变或缺失在肿瘤细胞
中普遍存在，而且突变的基因型可以通过细胞分裂 传递给子代细胞。
肿瘤发生的单克隆学说
肿瘤细胞群体来自单一细胞的克隆
最初一个关键基因或一系列事件导致某一细胞 向肿瘤方向转化，形成不可控制的细胞增殖，最 后形成肿瘤。
Knudson： two hit hypothesis
• 与肿瘤类型有关 肺癌 K-Ras基因常见G T颠换 结肠癌K-Ras基因常见G A置换 原发肝癌P53基因常见 249G T颠换 结肠癌P53基因常见 G A置换
不同器官来源、不同组织类型、临床阶段以 至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不 同的。
多种环境致癌物，致癌因子或条件可协同作 用：体内：活