抗结核药物治疗所致肝损伤患者的危险因素分析

∗基金项目:湖北省卫生健康委科研项目(编号:WJ2019Q062)作者单位:432400湖北省应城市人民医院消化内科(王俊红,陈国斌,杨路平,周晶);湖北中医药大学附属湖北省中医院肝病科(戴玲)第一作者:王俊红,女,38岁,医学硕士,主治医师㊂E-mail: 134****3682@ ㊃药物性肝损伤㊃还原型谷胱甘肽、甘草酸二铵和复方甘草酸苷治疗抗结核药物所致药物性肝损伤患者成本-效益分析∗王俊红,戴玲,陈国斌,杨路平,周晶㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀目的㊀探讨应用还原型谷胱甘肽㊁甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液治疗抗结核药物所致的药物性肝损伤(DILI)患者的成本-效益㊂方法㊀2018年2月~2021年6月我院收治的93例抗结核药物所致的DILI患者被随机分为A组㊁B组和C组,每组31例,分别给予还原型谷胱甘肽注射液㊁甘草酸二铵氯化钠注射液或复方甘草酸苷注射液治疗4周㊂分别采用黄嘌呤氧化法㊁硫代巴比妥酸法和二硫基双硝基苯甲酸法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)㊁丙二醛(MDA)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)水平,采用ELISA法检测血清白细胞介素-6(IL-6)㊁IL-1β和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平㊂结果㊀在治疗4周结束时,三组血生化指标无显著性差异(P>0.05);A组血清SOD㊁MDA和GSH-Px水平分别为(79.1ʃ10.2)U/L㊁(5.4ʃ0.9)μmol/L和(112.3ʃ14.6)U/L,与B组ʌ分别为(78.3ʃ7.9)U/L㊁(6.2ʃ1.5)μmol/L 和(106.8ʃ17.1)U/Lɔ或C组ʌ分别为(77.7ʃ11.4)U/L㊁(5.9ʃ1.1)μmol/L和(109.6ʃ12.9)U/Lɔ比,无显著性差异(P>0.05);A组血清IL-6㊁TNF-α和IL-1β水平分别为(7.9ʃ1.9)pg/mL㊁(8.2ʃ1.9)pg/mL和(20.9ʃ3.6)ng/mL,与B组ʌ分别为(8.6ʃ2.0)pg/mL㊁(9.3ʃ2.1)pg/mL和(22.0ʃ5.5)ng/mLɔ或C组ʌ分别为(8.2ʃ2.2)pg/mL㊁(8.8ʃ1.6)pg/mL 和(21.6ʃ4.7)ng/mLɔ比,无显著性差异(P>0.05);还原型谷胱甘肽㊁甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液治疗成本分别为617.4元㊁735.0元和718.2元,其C/E比分别为6.6㊁7.6和8.0,与成本最低的还原型谷胱甘肽注射液相比,甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液每增加1个单位的总有效率,其费用分别增加35.6元和31.5元,其敏感度分析结果也未变㊂结论㊀应用还原型谷胱甘肽㊁甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液治疗抗结核药物所致的DILI患者均有效,可能与减轻了氧化应激和炎性损伤有关,三者作用效果相当,而以还原型谷胱甘肽注射液成本-效益最优㊂㊀㊀ʌ关键词ɔ㊀药物性肝损伤;还原型谷胱甘肽;甘草酸二铵;复方甘草酸苷;治疗;成本-效益分析㊀㊀DOI:10.3969/j.issn.1672-5069.2023.03.020㊀㊀Cost-effectiveness analysis of reduced glutathione,diammonium glycyrrhizinate and glycyrrhizin in the treatment of patients with anti-tuberculosis medicine-induced liver injury㊀Wang Junhong,Dai Ling,Chen Guobin,et al.Department of Gastroenterology,People's Hospital,Yingcheng432400,Hubei Province,China㊀㊀ʌAbstractɔ㊀Objective㊀The aim of this study was to investigate the cost-effectiveness of reduced glutathione,diammonium glycyrrhizate and compound glycyrrhizin in the treatment of patients with anti-tuberculosis drug-induced liver injury(DILI).Methods㊀A total of93patients with DILI caused by anti-tuberculosis agents were admitted to our hospital between February2018 and June2021,and were randomly divided into group A,group B and group C,with31cases in each,receiving reduced glutathione injection,diammonium glycyrrhizate sodium chloride injection and compound glycyrrhizin injection treatment for four weeks.Serum superoxide dismutase(SOD),malondialdehyde(MDA)and glutathione peroxidase(GSH-Px)levels were detected.Serum interleukin-6(IL-6),IL-1βand tumor necrosis factor-α(TNF-α)levels were assayed by ELISA.Results㊀There was no significant difference as respect to the biochemical response rates in the three groups(P>0.05);serum SOD,MDA and GSH-Px levels in group A were(79.1ʃ10.2)U/L,(5.4ʃ0.9)μmol/L and(112.3ʃ14.6)U/L,not significantly different as compared to[(78.3ʃ7.9)U/L,(6.2ʃ1.5)μmol/L and(106.8ʃ17.1)U/L]in group B or[(77.7ʃ11.4)U/L,(5.9ʃ1.1)μmol/L and(109.6ʃ12.9)U/L]in group C(P>0.05);serum IL-6,TNF-αand IL-1βlevels in group A were(7.9ʃ1.9)pg/mL,(8.2ʃ1.9)pg/mL and(20.9ʃ3.6)ng/mL,notsignificantly different compared to[(8.6ʃ2.0)pg/mL,(9.3ʃ2.1)pg/mL and(22.0ʃ5.5)ng/mL]in group B or[(8.2ʃ2.2)pg/mL,(8.8ʃ1.6)pg/mL and(21.6ʃ4.7)ng/mL]ingroup C(P>0.05);the medical cost of reduced glutathioneinjection,diammonium glycyrrhizinate sodium chloride injectionand compound glycyrrhizin injection were617.4yuan,735.0yuan and718.2yuan,and their C/E ratio were6.6,7.6and8.0,respectively;as compared with the lowest medical cost of reduced glutathione injection,the one point of increased total effective rate by diammonium glycyrrhizinate sodium chloride injection or compound glycyrrhizin injection had the increment of costs of35.6yuan and31.5yuan,respectively,and the similar results were found by sensitivity analysis.Conclusion㊀The application of reduced glutathione injection,diammonium glycyrrhizinate sodium chloride injection and compound glycyrrhizin injection in the treatment of patients with DILI caused by anti-tuberculosis medicines is all efficacious,which might inhibit oxidative stress and inflammatory injury,with the cost-effectiveness of reduced glutathione injection best.㊀㊀ʌKey wordsɔ㊀Drug-induced liver injury;Reduced glutathione;Diammonium glycyrrhizinate;Compound glycyrrhizin; Therapy;Cost-effectiveness㊀㊀肺结核属慢性传染病,常表现为低热㊁乏力㊁盗汗等一系列症状[1]㊂目前,异烟肼㊁利福平等均为治疗的常用药物㊂由于该病病程长,需长时间给药,在用药过程中往往易出现肝损伤现象㊂如何有效防范应用抗结核药物带来的肝损害已成为疾病防治环节的重点之一[2]㊂市场上,护肝药物种类繁多,但在抗结核治疗过程中如何应用护肝药物尚无统一的标准[3]㊂本研究选择三种常用的护肝药物,即还原型谷胱甘肽㊁甘草酸二铵和复方甘草酸苷,均具有改善肝损伤的作用[4-6]㊂本研究利用药物经济学原理,观察和评价了上述三种护肝药物治疗抗结核药物所致药物性肝损伤(DILI)患者的效果,现报道如下㊂1㊀资料与方法1.1病例来源㊀2018年2月~2021年6月我院收治的抗结核药物所致DILI患者93例,男67例,女26例;年龄为40~68岁,平均年龄为(59.8ʃ8.3)岁; BMI为18.7~27.2kg/m2,平均为(22.0ʃ2.4)kg/m2㊂符合‘中国结核病病理学诊断专家共识“[7]中关于肺结核的诊断标准,均接受标准化方案治疗;符合中华医学会肝病学分会发布的‘药物性肝损伤诊治指南“[8,9]的标准㊂排除标准:合并脂肪肝㊁病毒性肝炎㊁自身免疫性肝炎等影响肝功能指标变化的疾病;合并严重的免疫功能缺陷性疾病;近期应用过免疫抑制剂;合并严重的感染性疾病;合并严重的血液系统疾病或内分泌系统疾病;合并恶性肿瘤㊂采用随机数字表法将患者分为A组㊁B组和C组,每组各31例,三组性别㊁年龄㊁BMI㊁肺结核病情和肝损害程度比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性㊂患者及其家属签署知情同意书,本研究经我院医学伦理委员会审核通过㊂1.2治疗方法㊀给予A组还原型谷胱甘肽(上海复旦复华,国药准字H20031265)1200mg加入5%葡萄糖溶液250mL中静脉滴注,1次/d,连续治疗4 w;给予B组甘草酸二铵氯化钠(正大天晴,国药准字H20010630,含甘草酸二铵0.15g)250mL静脉滴注,1次/d,连续治疗4w;给予C组复方甘草酸苷(北京凯因,国药准字H20058999,含甘草酸苷40 mg㊁L-盐酸半胱氨酸20mg㊁甘氨酸400mg)20mL 加入5%葡萄糖溶液250mL中静脉滴注,1次/d,连续治疗4w㊂1.3实验室指标检测㊀使用贝克曼库尔特AU680型全自动生化分析仪检测血生化指标;采用黄嘌呤氧化法检测血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD),采用硫代巴比妥酸法检测血清丙二醛(malondialdehyde,MDA),采用二硫基双硝基苯甲酸法检测血清谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px,试剂盒均由南京建成科技公司提供);使用罗氏Cobas E411型电化学发光全自动免疫分析仪和ELISA法检测血清白细胞介素-6(in-terleukin-6,IL-6)㊁IL-1β和肿瘤坏死因子-α(tumour necrosis factor-α,TNF-α,试剂盒均由上海齐态生物科技公司提供)㊂1.4成本效益分析㊀本研究仅以三种药品费用作为成本进行比较,以成本-效益比(C/E)评估经济学价值,C/E=(药品费用/临床总有效率),再计算其他方案与成本较低方案相比增量成本效果比(әC/әE)㊂1.5统计学方法㊀应用SPSS20.0统计学软件分析数据,计量资料以xʃs表示,组间比较采用F检验或独立样本t检验,计数资料以%表示,组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率计算,P<0.05表示差异具有统计学意义㊂2㊀结果2.1三组肝功能指标比较㊀在治疗4周结束时,三组血清ALT㊁AST㊁ALP和GGT水平比较无显著性差异(P>0.05,表1)㊂2.2三组血清氧化应激指标比较㊀在治疗4周结束时,三组血清SOD㊁MDA和GSH-Px水平比较无显著性差异(P>0.05,表2)㊂2.3三组血清细胞因子水平比较㊀在治疗4周结束时,三组血清IL-6㊁TNF-α和IL-1β水平比较无显著性差异(P>0.05,表3)㊂2.4三组成本-效益分析㊀与成本最低的还原型谷胱甘肽注射液相比,甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液每增加1个单位的总有效率,其费用分别增加35.6元和31.5元,其敏感度分析结果与成本-效益分析相同(表4㊁表5)㊂表1㊀三组肝功能指标(xʃs)比较例数ALT(U/L)AST(U/L)TBIL(μmol/L)GGT(U/L) A组治疗前31128.8ʃ29.3103.9ʃ24.934.3ʃ9.2122.6ʃ19.7㊀㊀治疗后3159.4ʃ10.852.9ʃ11.418.5ʃ3.975.7ʃ12.8 B组治疗前31131.3ʃ30.2105.7ʃ28.035.7ʃ8.1121.1ʃ18.3㊀㊀治疗后3162.9ʃ11.754.4ʃ9.919.4ʃ4.276.4ʃ13.7 C组治疗前31129.3ʃ26.4104.5ʃ24.733.9ʃ7.7122.4ʃ20.2㊀㊀治疗后3161.7ʃ12.555.6ʃ12.619.0ʃ3.577.3ʃ14.4表2㊀三组血清氧化应激指标(xʃs)比较例数SOD(U/L)MDA(μmol/L)GSH-Px(U/L) A组治疗前3165.6ʃ9.88.8ʃ1.477.9ʃ9.3㊀㊀治疗后3179.1ʃ10.2 5.4ʃ0.9112.3ʃ14.6 B组治疗前3164.8ʃ8.79.1ʃ2.079.3ʃ10.5㊀㊀治疗后3178.3ʃ7.9 6.2ʃ1.5106.8ʃ17.1 C组治疗前3166.9ʃ9.88.4ʃ1.878.5ʃ11.3㊀㊀治疗后3177.7ʃ11.4 5.9ʃ1.1109.6ʃ12.9表3㊀三组血清细胞因子水平(xʃs)比较例数IL-6(pg/mL)TNF-α(pg/mL)IL-1β(ng/mL) A组治疗前3119.2ʃ3.314.5ʃ2.966.8ʃ9.4㊀㊀治疗后317.9ʃ1.98.2ʃ1.920.9ʃ3.6B组治疗前3120.7ʃ3.915.6ʃ3.468.3ʃ10.5㊀㊀治疗后318.6ʃ2.09.3ʃ2.122.0ʃ5.5C组治疗前3120.1ʃ4.115.4ʃ3.767.4ʃ8.3㊀㊀治疗后318.2ʃ2.28.8ʃ1.621.6ʃ4.7表4㊀三组成本-效益分析例数成本(C)/元疗效(E)/%C/EәCәEәC/әE A组31617.493.5 6.6---B组31735.096.87.6117.6 3.335.6 C组31718.290.38.0100.8-3.2-31.5表5㊀三组成本-效益敏感度分析例数降低10%成本(C)/元疗效(E)/%C/EәCәEәC/әE A组31555.793.5 5.9---B组31661.596.8 6.8105.8 3.332.1 C组31646.490.37.290.7-3.2-28.33㊀讨论抗结核药物在治疗结核患者时,往往具有一定程度的副作用[10]㊂肝脏作为体内药物代谢的主要场所,容易受到药物的损伤㊂在药物性肝损伤发生后,即使在停止使用药物后仍会持续性损伤,需要引起重视[11,12]㊂还原型谷胱甘肽是谷氨酸㊁胱氨酸㊁甘氨酸构成的三肽物质,在机体各类细胞,尤其是肝细胞中分布最为广泛,具抗氧化和自由基功效,同时还可促进胆汁排泄,防止细胞膜巯基氧化,保护肝细胞[13]㊂甘草酸二铵具有抗炎㊁保护肝细胞膜和改善肝功能等作用,可在一定程度上修复肝损细胞,抑制炎性因子的释放,同时还具有膜稳定作用,对抗脂质过氧化,增强了肝细胞对毒性物质的耐受能力[14]㊂既往研究显示[15]甘草酸二铵能改善药物性肝损伤,迅速降低谷丙转氨酶水平㊂复方甘草酸苷具有抗炎和激素样作用,可保护肝细胞膜,降低磷脂酶A2活性,减轻肝组织损伤[16]㊂本研究治疗后三组血清ALT㊁AST㊁ALP和GGT 水平均较治疗前降低,提示还原型谷胱甘肽㊁甘草酸二铵氯化钠和复方甘草酸苷注射液均能有效保护抗结核药物所致肝损伤患者肝功能㊂肝功能损害使得机体还原型谷胱甘肽合成减少,不能满足正常生理功能需要㊂补充内源性谷胱甘肽可促进肝脏酶活性,加强其解毒作用;甘草酸二铵具有抑制自由基和过氧化脂质等的生成,减轻肝损伤;复方甘草酸苷能保护肝细胞膜,且能能够减轻氧化应激㊁脂质过氧化等导致的肝细胞损伤和炎性因子释放,进而改善肝功能㊂炎症反应和氧化应激损伤均被认为是药物性肝损伤发生的重要环节㊂在这一过程中,抗结核药物激活机体多种细胞因子,介导抗氧化反应和氧化应激性损伤㊂肝细胞内肝毒性药物的蓄积可直接破坏肝细胞线粒体功能,致使氧化呼吸链传递障碍,大量合成活性氧,肝细胞出现氧化性损伤㊂本研究治疗后三组血清IL-6㊁TNF-α和IL-1β水平均较治疗前降低,而血清SOD和GSH-Px水平较治疗前升高,说明三种药物均能有效对抗药物性肝损伤患者氧化应激和炎症反应,清除自由基,保护肝细胞膜㊂由于治疗结核病的周期较长,药物性肝损伤需进行的护肝治疗进一步增加了医疗花费㊂本研究根据三组治疗方案中药物用量和频次确定药品费用,相对来说,还原型谷胱甘肽注射液便宜㊂三组治疗的有效率无显著性差异,治疗药物性肝损伤的效果相当㊂经成本-效益比分析,应用还原型谷胱甘肽注射液最为合适㊂对三组进行増量成本-效益比分析,结果显示成本-效益比还有还原型谷胱甘肽注射液最优,值得临床在选择时作出参考㊂ʌ参考文献ɔ[1]Snasel J,Machova I,Solinova V,et al.Phosphofructokinases Aand B from mycobacterium tuberculosis display different catalytic properties and allosteric regulation.Int J Mol Sci,2021,22(3):1483.[2]Mehta R,Ive P,Evans D,et al.Treatment outcomes among pa-tients admitted to hospital with antiretroviral and/or antituberculosis drug-induced liver injury.S Afr Med 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双环醇治疗抗结核药物所致肝损伤的临床分析舒德云【摘要】目的观察双环醇治疗抗结核药物引起的药物性肝损伤的临床疗效。

方法选取我科进行抗结核药物引起的药物性肝损伤患者40例随机分为两组，治疗组接受双环醇治疗；对照组接受甘利欣胶囊治疗；均在不调整抗结核药物治疗基础上治疗2w，观察治疗第1、2w后患者血清肝功能指标ALT、AST、Tbil水平变化，比较两组疗效。

结果治疗组和对照组患者血清ALT、AST水平在治疗第1、2w时与治疗前比较差异均有显著性意义（P＜0.05）；治疗组和对照组的总有效率分别是95.0%和75.0%，组间比较差异有显著性意义（P＜0.05）。

结论双环醇治疗抗结核药物引起的肝损害疗效好，明显优于甘利欣胶囊。

【期刊名称】《现代诊断与治疗》【年(卷),期】2013(000)010【总页数】2页(P2209-2210)【关键词】抗结核药物;药物性肝损伤;双环醇片【作者】舒德云【作者单位】贵州省黔南州人民医院感染科，贵州都匀558000【正文语种】中文【中图分类】R575双环醇广泛应用于病毒性肝炎及其他慢性肝炎的临床治疗，使用频率较高，对于肝功能损伤的治疗效果，决定了其能够很好的在抗结核药物应用中保护肝脏［1］。

现将我科住院及门诊病人抗结核药物引起的药物性肝损伤应用双环醇与甘利欣胶囊治疗进行比较，报告如下。

1 资料与方法1.1 临床资料选择2009年7月～2013年1月我科门诊及住院诊治的结核药物引起的药物性肝损伤患者40例，男23例，女 17 例，年龄 25～72（40.3±5.2）岁，抗结核应用治疗患者发生肝损伤时间为 8～37（22.3±5.9）d。

根据入院时间前后将患者分为对照组和治疗组各20例，两组患者在性别、年龄、病情、肝损伤发生时间等方面均具有可比性（P＜0.05）。

1.2 诊断依据及分类患者有应用抗结核药物史；伴有或不伴有肝损伤症状与临床体征，实验室检查证实肝细胞损伤和生化学改变；患者无病毒性肝炎病史且排除其他致肝损伤因素；患者抗结核治疗前肝功能检查正常。

·专题笔谈·抗结核药所致药物性肝损害李锋卢水华【摘要】不同国家、地区报道的抗结核药物性肝损伤（DILI）发生率不同，不同抗结核药物引起DILI的概率也不相同。

在我国吡嗪酰胺与利福平是最常见的导致DILI的药物。

DILI的相关危险因素包括：性别和年龄、生活方式、遗传因素、并发症等。

抗结核药物发生DILI的主要机制包括中毒性肝损害和变态反应性肝损害。

发生DILI后需密切观察，可给予停药，充分的休息，积极保肝治疗，大部分患者可逐渐恢复。

应当根据患者的具体情况酌情选择抗结核方案。

预防性保肝治疗目前正在研究中。

抗结核过程中应当关注导致患者的肝功能指标，避免导致肝损伤的其他因素，更全面地保护肝脏。

【关键词】结核；药物性肝损伤Drug-induced liver injury caused by anti-tuberculosis drugs Li Feng, Lu Shuihua. Department ofTuberculosis and Respiratory, Shanghai Public Health Clinical Center, Shanghai 201508, ChinaCorresponding author: Lu Shuihua, Email: tubercle@【Abstract】 Incidence of antituberculosis drug-induced liver injury (DILI) is different according toreports of various areas, and different anti-TB drugs have different chances to cause liver injury.Pyrazinamide and rifampicin are the most common drugs resulted in DILI in our country. The related riskfactors of DILI includes gender, age, lifestyle, genetic factors and complications. The main mechanism ofanti-TB DILI includes liver toxicity and allergic liver damage. The patients with DILI require closelyobservation and have enough rest. The anti-TB regiment should stop if necessary, and protective therapyshould be given. Most patients with DILI could recover gradually after proper medication. After liverfunctional improvement, the anti-TB regiment should be chosen carefully according to the patient's casehistory. Prophylactic treatment for hepatic injury is currently not conclusive. Therefore, the patients’ liverfunction should be paid attention to during the overall anti-TB process, and the factors that could causehepatic damage other than anti-TB drugs should be avoided comprehensively.【Key words】 Tuberculosis; Drug-induced liver injury药物性肝损伤（DILI）是指在治疗过程中由于药物的毒性损害或对药物的过敏反应所导致的肝脏疾病，也称为药物性肝炎。

抗结核药物性肝损伤的研究进展姚文李兴芳张文丽王磊【摘要】抗结核药物性肝损伤(ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良反应之一，危害性大，是我国药物性肝损伤(D IL I)的常见类型之一。

轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者不得不停止抗结核治疗。

目前，国内外尚缺 乏统一的抗结核药所致D ILI的诊断标准及处理方法，木文就抗结核药所致肝损害的发生机制、影响因素及防治进展做一综述。

【关键词】结核;药物性肝损伤;防治文献标识码:A 文章编号：1004-2725(2016) 12-0895-03随着经济的发展，卫生医疗水平提高，我国已成 为世界第二位结核病高负担的国家。

据估计，我国拥 有近5.5亿的结核感染人群，每年新发肺结核患者100 万例，新发耐多药肺结核患者10万例T。

在抗结核治 疗过程中，由于用药时间较长，药物剂量大以及药物 特性等原因，可能会出现各种不同程度的不良反应，抗结核药物性肝损伤(anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ADLI)是结核病治疗过程中最常见的不良 反应之一t。

抗结核药物有异烟肼(INH)、利福平 (RFP)、丙硫异烟胺(Th1321)、乙硫异烟胺(Th1314)、对氨基水杨酸钠(PAS)、吡嗪酰胺(PZA)和氨硫脲 (TB)等。

它们均具有肝毒性，且三者联用会增加肝损 伤的程度。

1 DILI诊断标准[2]药物性肝损伤(drug induced liver injury,DILI)是 指药物和/或化学物质及其代谢产物经呼吸道、消化道 和静脉等进人人体导致肝脏损伤。

患者有口服肝损 伤药物史，用药前肝功能正常，用药1 ~ 8周后出现消 化道症状、体征或黄疸及过敏表现，检查肝功能异 常。

2011年国际严重不良反应协会定义DILI的临床 生化标准，符合以下任何一项诊断标准:①血清丙氨 酸氨基转移酶（ALT)&5倍正常上限（upper limits of normal，ULN);②碱性磷酸酶(ALP)&2倍ULN，特别伴 有5'核苷酸酶或R-谷氨酰转移酶升高，但无骨病者；③ALT&3倍ULN，同时总胆红素&2倍ULN。