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抗菌药物给药方案的选择（一）青霉素类给药方案的选择1．注意给药时间及方法是否得当。
青霉素类药物系杀菌性抗生素，只在细胞分裂后期细胞壁形成的短时间内有效。
它们的杀菌疗效主要取决于血药浓度的高低，在短时间内有效高的血药浓度时对治疗有利。
若采取滴注给药，宜将一次剂量的药物溶于50—100ml输液中，于0.5—1小时内滴完。
可在较短时间内达到较高的血药浓度，并可减少药物分解产生致敏物质。
2．近年来随着药效学的深入研究已将抗菌药物分为时间依赖性和浓度依赖性两大类，应针对不同类型的抗菌药物选择不同的给药方案。
青霉素类属于典型的时间依赖性的抗菌药，当血药浓度或组织浓度地狱MIC是细菌很快生长，当达到MIC是增加药物浓度并不增加疗效，关键是延长大于MIC的维持时间（t＞MIC）。
国外的体内、体外研究和动物临床研究证明，当t＞MIC超过40%是疗效较高，反之较差。
3．抗菌药物的后效应（PAE）PAE的重要临床意义就是设计合理的给药方案。
以往抗菌药物的临床应用主要依赖于药敏实验、血药浓度、半衰期、清除率、组织分布等药学参数，并且过分强调血药浓度要超过MIC时应给药，尤其是半衰期短、消除率快的药物要连续给药或1日多次。
通过对PAE的认识与运用，是抗生素的给药方案特别是间隙给药给药在降低毒性、提高疗效、降低医疗费用等方面取得了成绩。
据此，在调整给药时间时，可根据血药浓度超过MIC的时间加上PAE 的时间来确定。
抗生素对不同的菌种有不同的PAE，青霉素类对革兰阳性菌的PAE较明显且呈浓度依赖性，对于革兰阴性杆菌则产生很短甚至负值PAE，呈部分浓度依赖性。
如哌拉西林对金黄色葡萄球菌的PAE为2.5—3.5小时，而其在1.4—1.8倍MIC是对于金黄色葡萄球菌的PAE则随浓度的增加而显著延长。
PAE持续的时间越长证明细菌处于抑菌状态越长，经受了非致死性损伤的细菌很难恢复活力，从而达到或优于连续给药的效果。
因此建议增大青霉素类的给药剂量，以提高峰浓度及高浓度维持时间，减少给药次数，获得较佳的抗菌效果。
氨基糖苷类抗生素相关研究的研究进展【摘要】氨基糖苷类抗生素是一种临床常用抗敏感需氧革兰阴性杆菌所致全身感染的抗生素类型，然而，随着抗生素耐药性以及不可逆的耳肾毒性问题的日渐加重，氨基糖苷类抗生素的实际临床应用仍然有待于进一步的拓展分析，因而低毒性、抗耐药衍生物的研究也成为了氨基糖苷类抗生素的主要开发方向。
随着临床上对于核糖体RNA与氨基糖苷类抗生素之间关系和作用机制研究的日渐深入，氨基糖苷类抗生素的类型也逐渐丰富，常见plazomicin和巴龙霉素衍生物两种，这些药物类型均有利于抗耐药菌所致感染的治疗，另一方面其耳毒性和肾毒性也相对较小。
本文从氨基糖苷类抗生素的相关研究文献和数据资料出发，对氨基糖苷类抗生素的相关研究进展进行了综述分析。
【关键词】氨基糖苷类；抗生素；毒性氨基糖苷类抗生素（AmAn）是一种应用率较高的需氧革兰阴性杆菌所致全身感染疾病治疗药物类型，包括软组织、皮肤、骨和关节感染、尿路感染及胆道感染感染等。
早期天然抗生素普遍来源于妥布霉素（tobramycin）、庆大霉素（gentamicin）、链霉素（streptomycin）等，然而，随着这些药物临床应用的深入抗生素所致耐药性和毒副作用问题也日渐加重，主要表现为肾毒性和耳毒性，这也促进了阿米卡星（amikacin）和依替米星（etimicin）等第二代 AmAn 及半合成衍生物的研究与开发。
直至20世纪末，临床上越来越推广副作用更小的广谱β内酰胺类抗生素，AmAn的临床应用率也明显降低，由此所致的耐药性和药物滥用问题有所改善。
由于抗生素应用无法达成预定效果，AmAn的临床价值又得到了广泛的关注。
CHINET 细菌耐药监测网研究结果证实，AmAn对于流感嗜血杆菌、耐药革兰阴性菌如铜绿假单胞菌等菌株的敏感程度较高，因而单一药物或是联合用药方案用于多药耐药菌的治疗，能够获得较好的效果，包括中枢神经系统感染、呼吸系统感染、败血症等。
1氨基糖苷类药物的抑菌机制氨基糖苷类抗生素能够实现细菌核糖体30S亚基的16S rRNA解码区A位点与药物有效成分的特异性结合，进而破坏16SrRNA内环结构的稳定性，见图1。
氨基糖苷类药物的适应症及注意事项临床常用的氨基糖苷类抗菌药物主要有：（1）对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用者，如链霉素、卡那霉素等。
其中链霉素对葡萄球菌等革兰阳性球菌作用差，但对结核分枝杆菌有强大作用。
（2）对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用者，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、异帕米星、小诺米星、依替米星。
（3）抗菌谱与卡那霉素相似，由于毒性较大，现仅供口服或局部应用者有新霉素与巴龙霉素，后者对阿米巴原虫和隐孢子虫有较好作用。
此外尚有大观霉素，用于单纯性淋病的治疗。
所有氨基糖苷类药物对肺炎链球菌、A组溶血性链球菌的抗菌作用均差。
本类药物为浓度依赖性杀菌剂。
【适应证】1.中、重度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染。
2.中、重度铜绿假单胞菌感染。
治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的β-内酰胺类或其他抗菌药物联合应用。
3.治疗严重葡萄球菌属、肠球菌属或鲍曼不动杆菌感染的联合用药之一（非首选）。
4.链霉素或庆大霉素亦可用于土拉菌病、鼠疫及布鲁菌病，后者的治疗需与其他抗菌药物联合应用。
5.链霉素、阿米卡星和卡那霉素可用于结核病联合疗法。
6.口服新霉素可用于结肠手术前准备，或局部用药。
7.巴龙霉素可用于肠道隐孢子虫病。
8.大观霉素仅适用于单纯性淋病。
【注意事项】1.对氨基糖苷类过敏的患者禁用。
2.氨基糖苷类的任何品种均具肾毒性、耳毒性（耳蜗、前庭）和神经肌肉阻滞作用，因此用药期间应监测肾功能（尿常规、血尿素氮、血肌酐），严密观察患者听力及前庭功能，注意观察神经肌肉阻滞症状。
一旦出现上述不良反应先兆时，须及时停药。
需注意局部用药时亦有可能发生上述不良反应。
3.氨基糖苷类抗菌药物对社区获得上、下呼吸道感染的主要病原菌肺炎链球菌、A 组溶血性链球菌抗菌作用差，又有明显的耳、肾毒性，因此对门急诊中常见的上、下呼吸道细菌性感染不宜选用本类药物治疗。
给药方案临床药动学（PK）是研究在临床剂量下，体液中浓度（C）的时间（t）过程关系。
而临床药效学（PD）则是研究体液中浓度与药效（E）的关系。
近年来将体外药效学指标MIC 和体内药动学参数结合起来，即将PD与PK结合起来，以探讨抗感染化疗中的量－效关系（如C max/MIC），和时效关系（如T＞MIC），从而来优化给药方案。
抗菌药可以分为浓度依赖性和时间依赖性两大类。
针对不同类型抗菌药，应选用不同的给药方案。
选择合理的给药方案（即给药剂量和时间间隔）应从药效学和药动学两方面考虑。
使感染灶得到并维持有效的血浓度及组织浓度，这是保证治疗安全有效的关键因素。
抗菌药药效学和药动学的结合点：为了设计合理的给药方案，必须利用药效学与药动学相结合的参数。
1、M IC是体外药效学的量化参数，是体外抗菌作用的定量指标，将MIC与药动学参数（体内）Cmax结合起来，则Cmax/MIC，进一步表达了对于浓度依赖性抗菌药所要求的峰浓度与最小抑菌浓度的量化关系，动物模型与临床研究都证明浓度依赖性抗菌药其Cmax/MIC必须大于8～10倍，才能获得更好的疗效。
2、M IC与给药间隔相结合，则T＞MIC进一步表达了对时间依赖性抗菌药所要求的高于MIC的时间与MIC的量化关系。
动物模型与临床研究都证明，时间依赖性抗菌药其T＞MIC必须大于40％τ（给药间隔），才能获得更好的疗效。
3、3、T1/2是体内药物浓度下降半量的时间，是量时关系相结合的参数，是血药浓度与时间的量时关系，这种量时关系对时间依赖性抗菌药的给药方案的设定，具有更重要的临床意义。
抗菌药的药效动力学分类：1.浓度依赖性（C max/MIC,AUC24/MIC)：氨基糖苷类：奈替米星喹诺酮类：环丙沙星硝基咪唑类：甲硝唑2.时间依赖性（T>MIC）：β－内酰胺类：青霉素、头孢菌素等大环内酯类：红霉素林可酰胺类：克林霉素磺胺/甲氧苄啶：SMZ/TMP恶唑烷酮：利奈唑酮3.时间依赖性（AUC24/MIC）：酮内酯类类：泰利霉素链阳菌素类：奎奴普丁/达福普丁糖肽类：万古霉素四环素类：多西环素阿奇霉素药代动力学与药效动力学(PK/PD)根据PK/PD ，抗生素可分为：剂量依赖性时间依赖性喹诺酮类临床疗效主要取决于:Cmax/MIC：>8-10AUC24/MIC(AUIC)：>100-125(喹诺酮类对革兰氏阴性肠杆菌与绿脓杆菌*) ，>30(左氧氟沙星对肺炎链球菌*)头孢类临床疗效主要取决于:T>MIC：药物浓度超过MIC的时间1、浓度依赖型抗菌药的主要参数指标是：/MIC≥8～10，或AUC/MIC ≥100~125时可或良好疗效，亦可防止在治C疗过程中产生耐药突变株。
药理学抗生素类药--氨基糖苷类抗生素[最新]第二十章抗生素类药--氨基糖苷类抗生素基本要求重点难点讲授学时内容提要1 基本要求 [TOP]1.1 掌握氨基糖苷类常用药物的抗菌谱、适应症、耐药性、不良反应及其防治。
1.2 了解氨基苷类的发展概况。
2 重点难点 [TOP]2.1 重点抗菌谱，耐药性，耳和肾脏的毒性与防治。
2.2 难点常用氨基糖苷类各药特点的比较，临床用途。
3 讲授学时 [TOP]建议3学时4 内容提要 [TOP]4.1 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类(aminoglycosides)抗生素因其化学结构中含有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷而得名。
包括两大类:一类为天然来源，如链霉素(streptomycin)等;另一类为半合成品，如阿米卡星(amikacin)等。
本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素水溶液性质不稳定外，其他药物水溶液性质均稳定。
与β-内酰胺类合用时不能混合于同一容器，否则易使氨基糖苷类失活。
4.1.1 抗菌作用机制氨基糖苷类对各种需氧G-杆菌具有强大抗菌活性;对G-球菌作用较差;对MRSA 和MRSE也有较好抗菌活性。
链霉素、卡那霉素还对结核分枝杆菌有效。
氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性。
氨基糖苷抗生素类是快速杀菌药，对静止期细菌有较强作用。
杀菌特点是:?杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关;?仅对需氧菌有效，且抗菌活性显著强于其他类药物，对厌氧菌无效;?PAE长，且持续时间与浓度呈正相关;?具有初次接触效应(first exposure effect，FEE)，即细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死;?在碱性环境中抗菌活性增强。
4.1.2 耐药机制细菌对氨基糖苷类产生的耐药机制有:(产生修饰氨基糖苷类的钝化酶(modifying enzyme)，使药物灭活。
包括乙酰化酶(acetylase)、腺苷1化酶(adenylase)和磷酸化酶(phosphorylase)，可分别将乙酰基、腺苷、磷酸连接到氨基糖苷类的氨基或羟基上，使药物不能与核糖体结合而失效。
氨基糖苷类新给药方案的探讨
关键词：氨基糖苷类/新给药方案；高浓度效应；首次接触效应；耳毒性；肾毒性；耐药性摘要目的：探讨氨基糖苷类新的给药方案。
方法：通过每天一次给予全日药量，产生较高的血药浓度峰值，产生强大的杀菌作用和保持较长的抗菌后效应；结果：减少细菌暴露于药物的时间，降低血药浓度谷值，从而降低了耳、肾毒性，延缓了耐药性的出现。
结论：新的给药方案与传统给药方案相比，具有疗效更佳、不良反应小、使用方便和经济的特点。
本文拟对氨基糖苷类抗生素新给药方案的理论根据和临床现实意义作一概述。
1 每日给药一次的理论根据
1.1 氨基糖苷类抗生素的抗生素后效应抗生素后效应(post-antibiotic effect)是指抗生素的有效浓度使细菌受到抑制，而在抗生素的血药浓度降至有效浓度以下后的一段相当长的时间内，细菌仍处于被抑制状态的作用［2］。
氨基糖苷类有1～3小时或更长时间的PAE存在，动物实验资料发现，庆大霉素、妥布霉素、奈替米星对绿脓杆菌、肺炎球菌的PAE 可达5～8小时，对大肠杆菌为2～3小时。
正是由于PAE的存在，为我们确定其给药间隔提供了可靠的依据。
同时PAE还能与机体免疫系统产生协同杀菌作用。
国外学者在体外研究证实，处于PAE下的细菌更易受到人体白细胞的吞噬，有学者将这种现象描述为“抗生素后效促白细胞作用”(postantibiotic leukocyte enhancement)。
显然这种药物与机体的协同作用对抗感染治疗极为有利。
因此对于免疫功能正常者发生感染时，血药浓度并无必要始终维持在最低抑菌(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)之上，可根据血药浓度超过MIC或MBC的时间加上PAE的持续时间来确定［3］。
临床资料证实，氨基糖苷类一次给药对细菌的抑制作用可持续24小时以上。
1.2 氨基糖苷类的高浓度效应国外研究证实，氨基糖苷类的杀菌作用具有浓度依赖性，其首次杀菌力(率)和细菌数的绝对减少呈正相关，1天1次给药可产生更高的血峰浓度(Cmax)，可增强组织穿透力及感染组织中抗生素浓度、药效。
研究还表明，氨基糖苷类的PAE具有浓度依赖性，持续时间的长短与初始剂量正相关，剂量越大，PAE越长。
奈替米星的浓度分别为0.5，1.0，
2.0，4.0，8.0μg/ml，对大肠杆菌的PAE分别为1.0，2.4，
3.9，6.1和7小时［4］。
同时这种高浓度所产生的PAE使细菌的生长受到持续抑制，更易被吞噬细胞吞噬。
1.3 氨基糖苷类的首次接触效应首次接触效应(firstexpose effect)是指氨基糖苷类在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用［5］。
这是由于氨基糖苷类的杀菌作用呈双相反应，在作用的初期呈快速杀菌作用，杀菌速率与药物浓度呈线性关系，这一作用称“药物的首次暴露作用”，继以一段缓慢的杀菌过程，其速率与药物浓度无关，这一现象称为“适应性耐药”。
经首次暴露与氨基糖苷类接触后的菌株再次接触药物时，其杀菌作用减弱甚至消失，当菌株脱离与药物接触后，其对于药物的敏感性又可恢复。
1天1次给药有足够长的时间允许首次接触效应消失。
2 每日给药一次的临床现实意义
2.1 降低了肾毒性药物在肾的积蓄是产生肾毒性的原因，现已知其蓄积部位在于肾近端曲小管上皮细胞质的溶媒体内，动物实验证明本类药物血药浓度的升高与肾近端曲小管腔内药物吸收没有线性关系［6］。
由于治疗持续时间短，所以氨基糖苷类短时间较高的血药浓度的肾毒性比长时间较低血药浓度的肾毒性要低。
国外学者对应用庆大霉素连续治疗的123例严重感染患者进行了一项随机试验：庆大霉素4mg/kg，1日1次用药组(OD)组和1.33mg/kg，1日3次用药组(MD组)均采用静脉滴注给药方法，试验中发现OD组和MD组获得满意疗效率分别为91%和78%；OD组及MD组中分别有5%和24.8%患者出现肾中毒现象。
结果表明，庆大霉素1日1次给药方案同样能取得良好的疗效，而毒性比1日3次给药方案要少［3］。
2.2 降低了耳毒性氨基糖苷类造成耳毒性的原因可能是由于药物在内耳淋巴细胞液内蓄积，对前庭、耳蜗毛细胞产生毒性破坏作用所致［7］。
实验证实，短期较高血药浓度的氨基糖苷类，在兔耳外淋巴不会产生药物蓄积。
研究还发现，肾功能不全的患者在使用这类药物后会使耳毒性加剧。
这种耳毒性与肾脏疾病的内在联系说明耳毒性主要可能是由于血液中药物谷浓度较高而缓慢渗入内耳淋巴内蓄积所致［2］。
1日1次给药，可使谷浓度降至最低水平，减少了药物在内耳蓄积，降低了产生耳毒性的可能性。
2.3 避免了耐药性的发生1天1次给药产生的Cmax通常达8～10MIC以上，大大提高了杀菌率，而减少了细菌耐药性的机会。
体内试验证实，传统给药方案使其经过多次给药后产生的杀菌作用越来越弱，原因是细菌持续暴露于低剂量的这类药物后，主要通过质粒传导产生钝化酶而产生耐药性［2］，1天1次给药正好是通过减少细菌和药物的接触时间，尽量减少钝化酶的形成，从而降低了给药后产生耐药性的可能性，使药物的杀菌效果得到加强。
2.4 降低了血药浓度测定的必要条件由于氨基糖苷类属于剂量依赖型抗生素，即相对较高的血药浓度峰值是其临床抗菌效应的关键，而对与耳、肾毒性关系密切的血药浓度谷值较低。
黄祥，杨永革，杨学军，等［1］对氨基糖苷类不同给药法与血药浓度的关系进行了研究，在日剂量相同情况下对AMK29例不同给药法给药后血药浓度进行测定，结果表明1天1次给药法Cmax显著高于一天两次给药法，而Cmin则又显著低于后者［1］。
由于1天1次给药的谷浓度相对较低，故可增加用药的安全性，降低血药浓度测定的必要条件。
2.5 提高了患者的依从性传统应用氨基糖苷类时，且不论口服、肌肉注射、静脉滴注均以每日2或3次给药，这样频繁给药，不仅给临床带来了很多不便，特别是静脉滴注给药更为麻烦，而且每日最少两次静脉穿刺给患者带来很大痛苦。
1天1次给药显然具有疗效佳、毒副作用小、使用方便和经济的特点，更易为广大患者和医护人员接受。
参考文献
1 黄祥，杨永革，杨学军，等.氨基糖苷类抗生素不同给药法与血药浓度的关系.中国药学杂志，1995，30(4)∶224
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