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环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June 2023,Vol.16,No.61257 ㊃综述㊃作者单位:250000 济南,山东中医药大学针灸推拿学院[徐东辰(硕士研究生)],中医学院[单晶晶(硕士研究生)];济南市中医医院高血压病科(李泉红);山东中医药大学第一临床学院[穆雪平(硕士研究生)]作者简介:徐东辰(1997-),2020级在读硕士研究生㊂研究方向:中医心血管病研究㊂E⁃mail:xdc0417@通信作者:李泉红(1972-),博士,主任医师,硕士生导师㊂研究方向:中医心血管病研究㊂E⁃mail:lqh0422@中药基于线粒体功能防治阿霉素心脏毒性研究进展徐东辰 李泉红 穆雪平 单晶晶【摘要】 阿霉素诱导的心脏毒性是临床常见的严重并发症㊂近年研究发现,中药针对改善线粒体功能以防治阿霉素诱导的心脏毒性方面不断取得新进展㊂目前国内外相关研究报道主要集中在动物实验方面,基于线粒体功能障碍与阿霉素心脏毒性的病理机制㊁干预措施仍是研究热点㊂中药及其有效成分主要通过减少活性氧产生和释放㊁调控氧化酶活性㊁介导信号因子表达以抑制氧化应激和炎症反应发生发展;促进心肌组织中的底物利用㊁激发ATP 酶活性㊁改善脂质代谢和糖酵解紊乱以提高线粒体能量供给;推动钙离子流动转出㊁减少载体蛋白单向摄入㊁稳定膜电位转移㊁提高线粒体膜通透性以缓解细胞内钙负荷;介导线粒体动力学相关蛋白㊁转录因子㊁生长因子㊁信号通路等定位表达以增加线粒体融合与减少过度裂变,调节Bcl⁃2㊁Bax㊁半胱氨酸蛋白酶⁃3等基因和蛋白的表达以平衡细胞凋亡与自噬㊂线粒体内部各个生物过程交叉相连,共同维持心脏细胞的正常运转㊂中药成分丰富,靶点众多,中西医结合治疗为恢复线粒体功能㊁减轻阿霉素心脏毒性提供了关键方向㊂【关键词】 蒽环类药物; 心脏毒性; 线粒体能量代谢; 氧化应激; 细胞凋亡; 作用机制【中图分类号】 R285 【文献标识码】 A doi:10.3969/j.issn.1674⁃1749.2023.06.040Research progress of Chinese Medicine in the prevention and treatment of doxorubicin⁃induced car⁃diotoxicity based on mitochondrial functionXU Dongchen ,LI Quanhong ,MU Xueping ,SHAN JingjingShandong University of Traditional Chinese Medicine ,Jinan 250000,China Corresponding author :LI Quanhong ,E⁃mail :lqh0422@【Abstract 】 Doxorubicin⁃induced cardiotoxicity is a common and serious clinical complication.Recently,studies have shown that traditional Chinese medicine has made new progress in improving mito⁃chondrial function to prevent doxorubicin⁃induced cardiotoxicity.At present,relevant research at home andabroad focus on animal experiments,and the pathological mechanism and interference measures based on mitochondrial dysfunction and doxorubicin⁃induced cardiotoxicity are hotspots.The traditional Chinesemedicine and its effective ingredients mainly inhibit the occurrence and development of oxidative stress and inflammatory response by reducing the production and release of reactive oxygen species,regulating oxidase activity,and mediating the expression of signal factors;improving mitochondrial energy supply bypromoting the utilization of substrates in myocardial tissue,stimulation of ATP⁃ase activity,improvement oflipid metabolism and glycolysis disorders;alleviating the intracellular calcium load though promotion of theflow and transfer of calcium ions,reducing the one⁃way intake of carrier protein,stabilization off the1258 环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.6 membrane potential transfer,and the permeability of mitochondrial membrane;mediating the localized expression of mitochondrial dynamics related proteins,transcription factors,growth factors,signal pathwaysto increase mitochondrial fusion and reduce excessive fission,and regulating genes and proteins such asBcl⁃2,Bax,and caspase⁃3to balance apoptosis and autophagy.All links in mitochondria are connected tomaintain the normal operation of cardiac cells.The traditional Chinese medicine is rich in ingredients andhas many targets.The combination of traditional Chinese medicine and western medicine has provided a keydirection for restoring mitochondrial function to reduce doxorubicin⁃induced cardiotoxicity.【Key words】 Anthracyclines; Cardiotoxicity; Mitochondrial energy metabolism; Oxidativestress; Apoptosis; Mechanism 阿霉素(doxorubicin,DOX)属于蒽环类抗生素,对临床上许多恶性肿瘤疗效显著,但其产生的心脏毒性促使患者罹患心肌钙化㊁扩张性心肌病㊁心力衰竭等疾病,缩短其生存时间,降低生活质量㊂目前DOX引发心脏损伤的机制尚在探索中㊂近年发现,中医药通过调控线粒体参与多种生物调节过程,涉及氧化应激㊁能量代谢㊁离子稳态㊁自噬凋亡等环节,在保护DOX心脏毒性的病理机制中取得积极成效㊂中医认为,化疗药物性温燥,与癌毒病邪共同劫伤气血津液,加剧线粒体功能障碍,影响心脏细胞的呼吸功能和能量代谢[1⁃2]㊂癌症患者久病伤及正气,防御外邪与驱邪外出之效能低下,导致线粒体自噬等免疫功能更易于受损[3]㊂气虚无力行血,阴虚无以濡养血脉,最终血管僵化,充血不利,使瘀血留滞体内,脏腑之气不能通于经络之气,阻碍心肌收缩功能㊂由此可见,DOX毒性通过气血与线粒体联系密切,为中医药调控DOX心脏毒性提供了理论依据㊂本文基于国内外新进展就DOX 心脏毒性相关机制及中药防治作用进行阐述,以期为抑制DOX诱导的心脏毒性临床策略提供新思路㊂1 通过抗氧化应激发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 线粒体是进行氧化应激的主要部位㊂DOX经氧化还原反应生成过氧化物(O-2)㊁羟自由基(OH-)㊁过氧化氢(H2O2)和过氧亚硝酸盐(ONOO-),共同构成心脏氧化应激的主要产物,引起磷脂过氧化,导致线粒体功能障碍,造成心肌细胞损伤[4⁃5]㊂中药抗氧化应激特性主要体现在降低活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平㊁提高抗氧化酶活性和介导信号通路上,以恢复线粒体功能,减轻DOX诱导的心肌损伤㊂1.1 降低活性氧水平线粒体呼吸功能是ROS产物的主要来源㊂已有证据支持DOX能干扰未分化与成熟心肌细胞中线粒体氧化还原循环活性,导致超氧化物和ROS迅速增加,为完全消耗内源性抗氧化剂及抗氧化酶造成时间延长,显著延迟细胞存活率[6]㊂线粒体超氧化物生成的早期急性增加还涉及初始ROS启动线粒体通透性转变,导致进一步的ROS生成[7]㊂亚硝化应激是活性氧水平的另一重要来源㊂内皮一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)能提高氮氧化物(nitrogen oxide,NO)生物利用率,保护心血管功能;而诱导性NO合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)激活后会产生高浓度NO,与过氧化氢或超氧化物结合形成ONOO-,造成内皮功能障碍[8]㊂DOX会增加iNOS表达,抑制eNOS磷酸化,诱导eNOS单体/二聚体比例增加,促使产生更多O-2[9]㊂MU等[10]发现熊果酸可以促进蛋白激酶B和eNOS磷酸化,下调NADPH氧化酶4以抑制eNOS 解耦联,增加NO产生,竞争性降低ROS含量,减少氧化及亚硝化应激和炎症反应,改善DOX小鼠心脏左室收缩功能㊂卢均坤等[11]发现,化疗前4天起连续给药Wistar大鼠至化疗结束,姜黄素联合谷胱甘肽组较对照组与阿霉素组的核转录因子NF⁃κB蛋白水平明显下降,IκB蛋白表达升高,有效抵抗脂质过氧化,阻止新活性氧和炎症反应,以减少DOX造成的急性心肌线粒体变性㊂中药抗氧化特性在抑制ROS产生及释放方面具有天然亮点,可通过增加其他稳定性氧化物㊁阻断电子传递㊁调节反应物氧化结合能力等有效控制内源性ROS爆裂,减轻其造成的毒性损伤,进而改善线粒体和心肌细胞超微结构,恢复心功能指标㊂1.2 调控氧化酶活性心脏较其他器官相比,含有抗氧化酶水平更环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.61259低,更易受到DOX药物的过氧化损伤㊂DOX在代谢转化过程中,会引发NADPH氧化酶㊁NO和H2O2过度激活,导致脂质,蛋白质和DNA的氧化损伤[12];DOX代谢物会与不同内源性抗氧化酶和GSH的巯基(⁃SH)基团相互作用,使其失活[13];积累的自由基也会增加内源性抗氧化酶和谷胱甘肽的消耗,进一步增加自由基释放[13⁃14]㊂此外,DOX 治疗会增强嘌呤代谢,促使心脏组织中的黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)通过增加过氧化氢产生及上调铁凋亡途径,诱导左心室相关的心脏功能受损[15]㊂新研究还发现体内单胺氧化酶(mono amine oxidase,MAO)通过催化心脏相关的生物胺脱氨,协同增强DOX诱导的急性心肌损伤;而抑制MAO能够消除多项线粒体功能障碍,包括线粒体膜电位㊁通透性转变㊁氧化还原电位㊁Ca2+稳态㊁线粒体形态和肌节组织,从而调节异常细胞上游的线粒体ROS 生成,阻止DOX引发新生大鼠和成年小鼠的腔室扩张和心功能不全[16⁃17]㊂表没食子儿茶素没食子酸酯是由茶叶分离提取的有效成分㊂研究发现,表没食子儿茶素没食子酸酯可提高S180小鼠实体瘤模型锰超氧化物歧化酶(manganese superoxide dismutase,MnSOD)活性,及时阻断启动因子O-2引发的自由基损伤机制,提高线粒体抗氧化防御能力,降低心肌组织内乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase,LDH)和肌酸激酶(creatine kinase,CK)水平[18]㊂李茹等[19]发现,高㊁低剂量的强心安神方(药物组成:炙黄芪10g㊁制首乌10g㊁酸枣仁15g㊁阿胶6g㊁五加皮10g㊁葶苈子5 g㊁三七3g㊁大黄5g㊁黄连3g㊁肉桂2g)能恢复大鼠心肌细胞线粒体呼吸控制比(respiratory control ratio,RCR)和细胞色素C(cytochrome C,Cyt c)氧化酶活性,改善线粒体呼吸功能,降低肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzymes,CK⁃MB)及LDH水平,参与调节阿霉素性心肌缺血㊂体外实验发现参附注射液能增强超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性,抑制mPTP开放,提高线粒体内源性抗氧化能力,改善线粒体过度氧化导致的心肌细胞凋亡,保护DOX诱导的心脏质量[20]㊂丹红注射液可改善DOX所致心肌损伤大鼠的体重下降,降低LDH㊁CK活性和丙二醛含量,增强SOD㊁过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活性,调控氧化物酶活性和稳定线粒体膜电位[21]㊂因此,针对线粒体靶向SOD,抑制促氧化酶或增强抗氧化酶活性以提高氧化防御能力,是治疗DOX衍生的线粒体及心肌病的重要策略㊂1.3 介导信号通路细胞信号转导是探讨DOX心脏毒性发病机制及治疗的研究热点㊂缺乏Grb2相关结合蛋白1 (Grb2⁃associated binding protein1,Gab1)的DOX治疗小鼠显示出氧化应激㊁炎症反应和细胞凋亡损伤的增强,推测与Gab1协助下调PI3K/Akt信号通路有关[22]㊂实验发现,DOX会抑制Akt和GSK⁃3β的磷酸化,下调Sirt1蛋白水平,增加炎症细胞因子TNF⁃α㊁IL⁃6㊁IL⁃18和IL⁃1β水平和mRNA表达,说明心脏毒性作用至少部分归因于Akt/GSK⁃3β和Sirt1信号通路调节[23]㊂姜黄二酮是中药莪术的关键成分之一㊂研究发现,姜黄二酮降低了DOX诱导的Erk1/2和c⁃Jun⁃N⁃末端激酶的磷酸化,通过调控Nrf2/HO⁃1信号通路降低ROS和Bax水平,活化Bcl⁃2表达,保护DOX 心肌氧化及凋亡损伤[24]㊂水飞蓟可激活SIRT3信号,介导氧化应激和细胞凋亡,明显改善心肌 空泡化”变性[25]㊂LIN等[26]发现黄酒多酚类化合物可促进Nrf2核易位,减弱DOX诱导的ROS和下调TGF⁃β1/smad3通路,抑制心肌纤维化㊂香青兰总黄酮可抑制DOX引发的人脐静脉内皮细胞损伤,蛋白免疫印迹结果显示,与对照组相比,前者促进非受体酪氨酸激酶和黏着斑激酶表达,升高eNOS磷酸化,同时增强VEGF⁃B/AMPKα通路活性,保护微血管内皮细胞增殖,维持心脏屏障完整[27]㊂芍药醇可以抑制DOX诱导的心力衰竭大鼠模型中miR⁃21⁃5p 表达,并上调S相激酶相关蛋白2(S⁃phaseKinase⁃associatedProtein2,SKP2)表达量,转染处理和蛋白质印迹显示细胞活性和线粒体膜电位(mitochondrial membrane potential,MMP)提高,Bcl⁃2和线粒体Cyt c表达降低,Bax㊁C⁃caspase⁃3和细胞质Cyt c表达增加,说明芍药醇通过调节miR⁃21⁃5p/SKP2轴减少了DOX诱导的心肌细胞凋亡和ROS产生[28]㊂多项研究发现,14⁃3⁃3γ通过氧化应激参与阿霉素心脏毒性机制㊂实验结果表明,姜黄素㊁川芎嗪预处理均可上调细胞14⁃3⁃3γ表达,协助Bcl⁃2自胞浆移位至线粒体,抑制氧化应激,改善线粒体功能,发挥抗DOX毒效作用[29⁃30]㊂CHEN等[31]发现槲皮素也可上调14⁃3⁃3γ表达,上调内源性抗氧化酶水平;敲除14⁃3⁃3γ基因会消除槲皮素预处理后心肌细胞产生ROS的抑制㊂WU等[32]发现山奈酚既可1260 环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.6以上调14⁃3⁃3γ,抑制线粒体渗透性转变孔开放,维持MMP,改善线粒体功能;还能促进eNOS磷酸化,增加NO合成,减轻DOX诱导的内皮细胞毒性㊂可见,中药上调14⁃3⁃3γ具有综合干预ROS㊁抗氧化酶㊁凋亡基因㊁膜电位等潜力,展示出靶向线粒体以应对氧化应激的新型治疗方法㊂2 通过改善能量代谢发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 线粒体为心肌组织提供了大部分能量㊂蒽环类药物会诱导发生线粒体功能障碍,抑制脂肪酸氧化代谢,迫使心肌细胞转而使用葡萄糖㊁乳酸和少量酮体产生能量,然而改变底物利用率能补偿早期能量损失,但不能满足细胞的长期能量需求,最终诱发代谢紊乱和能量衰竭[33]㊂研究显示,DOX诱导的大鼠心力衰竭模型中出现氨基酸㊁脂肪酸㊁甘油磷脂代谢异常和糖酵解紊乱,作用机制与介导上调上游靶点蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase1B,PTP1B),抑制胰岛素受体底物1 (insulin receptor substrate,IRS⁃1)磷酸化来损害HIF⁃1α表达有关[34]㊂过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferator⁃activated receptor⁃α, PPARs)是一类参与调控碳水化合物㊁蛋白质㊁脂质合成与代谢的转录因子,在肝脏㊁心脏和血管壁中高度表达[35]㊂DOX给药的荷瘤小鼠心脏中PPARα表达降低,而通过重组腺相关病毒血清型9 (recombinant adeno⁃associated virus serotype9, rAAV9)递送PPARα基因可直接调节间充质同源盒1(mesenchymal homeobox1,MEOX1)表达,减少DOX诱导的小鼠能量代谢紊乱和心功能不全;敲除MEOX1的小鼠显示PPARα心脏保护作用被消除[36]㊂上述研究说明,提高线粒体功能代谢对减轻阿霉素心脏毒性具有积极意义㊂实验证明,干姜水煎液0.5mg/mL组细胞外酸化率㊁ATP水平均显著升高,H+质子渗漏水平显著降低,说明细胞氧化磷酸化㊁糖酵解㊁ATP合成升高,线粒体能量代谢明显改善[37]㊂提高线粒体ATP酶活性是增加能量代谢率的另一个节点㊂苦参碱是一种来自苦豆子的生物碱,徐炜棉等[38]发现150mg/L苦参碱组能显著增加线粒体Ca2+⁃ATP酶㊁Na+-K+-ATP酶活性,改善DOX诱导的H9c2心肌细胞ATP酶损害,缓解线粒体超微结构损伤㊂寻求靶点减少阿霉素对心脏线粒体能量代谢的损伤不失为有效策略,但未来能否增加线粒体对多种底物的综合能量转换效率,寻找持续性供能策略,以弥补DOX造成的心脏能量损害,延迟心力衰竭进展,还需更多实验论证㊂3 通过维持钙稳态发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 适当Ca2+进入线粒体可以协助氧化磷酸化及ATP产生,然而钙超载会触发p53介导细胞周期停滞和细胞凋亡㊂研究证实,DOX会触发持续性胞质Ca2+释放,刺激线粒体Ca2+超负荷,导致代谢功能障碍和细胞凋亡[39]㊂连接蛋白43(connexin43,Cx43)是一种心脏间隙连接和半通道的主要蛋白质构建块㊂DOX处理促使小鼠心肌母细胞中Cx43在线粒体定位表达减少,Ser368上磷酸化的Cx43表达增加并调控缝隙连接㊁电与化学解耦,诱导Ca2+稳态改变并最终触发心脏损伤[40]㊂另有研究表明,核因子⁃κB(nuclear factor⁃κB,NF⁃κB)信号传导在DOX治疗后显着降低,通过激活Bnip3基因与下游亲环蛋白D(Cyclophilin D,CypD)介导线粒体通透性转变孔开放,大量钙流入导致线粒体扰动和死亡[41]㊂异鼠李素是植物沙棘的主要成分,可以缓解胞浆内钙离子浓度㊁线粒体膜电位,降低Cytc和Caspase⁃9表达,维持细胞内钙离子稳态,修复线粒体功能,从而减轻阿霉素诱导的心肌细胞凋亡[42]㊂人参皂苷Rb1是人参根部提取物,可提高线粒体钠钙交换体(mitochondrial Na+/Ca2+exchanger, NCLX)㊁钙离子摄入蛋白1(mitochondrial calcium uptake1,MICU1)及电压依赖性阴离子通道(voltage dependent anion channel,VDAC)水平,降低线粒体钙离子单向转运体(mitochondrial calcium uniporter, MCU)水平,促进钙离子转出,改善膜电位水平和线粒体肿胀程度,缓解DOX诱导的心力衰竭[43]㊂钙离子参与心脏电传导和心肌收缩,受到细胞膜钙通道㊁内质网和线粒体协同调节[44]㊂分泌通路Ca2+⁃ATP酶SPCA2可以通过激活与非储存依赖性Ca2+进入来驱动乳腺癌细胞中G1/S检查点的进展,有益于细胞存活和DOX化疗耐药性[45]㊂因此,促进Ca2+从线粒体转出,改善细胞呼吸和线粒体膜电位是中药改善DOX化疗毒性的有效发展方向㊂4 通过调节线粒体动力学发挥对线粒体保护作用防治DOX心脏毒性 线粒体动力学是线粒体维持质量控制的关键环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.61261环节,涉及线粒体融合和裂变㊁生物发生㊁降解(包括线粒体自噬)㊁及细胞内转运等过程[46]㊂4.1 线粒体融合和裂变线粒体动力学失衡会影响线粒体数量,形态和功能改变,导致包括癌症在内的各种疾病发展[47]㊂DOX能抑制线粒体融合蛋白1(mitochondrial fusion protein1,MFN1)㊁线粒体融合蛋白2(mitochondrial fusion protein2,MFN2)和线粒体视神经萎缩蛋白1 (mitochondrial optic atrophy protein1,OPA1),增加线粒体动力样蛋白(dynamin⁃like protein1,Drp1)磷酸化以促进线粒体过度裂变,最终损害线粒体功能,导致心脏损伤[48]㊂此外,DOX诱导FoxO1上调,通过与其启动子位点结合抑制Mfn2转录和线粒体融合,而靶向Mfn2介导的线粒体融合术,显示出防御DOX诱导的心脏毒性及通过代谢转移来提高抗肿瘤的效力[49]㊂这提示线粒体融合和裂变过程中或许存在多种转录因子和生长因子参与DOX化疗,以发挥保护心功能和抗癌的双重优势㊂燧心胶囊(药物组成:附子㊁红参㊁熟地黄㊁麦冬㊁丹参㊁茯苓㊁白术㊁泽泻)可温肾助阳以引火归元㊁化气行水,郭丹丹等[50]发现中㊁高剂量组燧心胶囊能有效改善心衰大鼠的线粒体数目㊁线粒体嵴形态,促进Mfn1㊁Mfn2mRNA和蛋白表达,增强线粒体融合㊁代谢以减轻其功能障碍㊂史有阳等[51]发现木犀草素能促进大鼠H9c2心肌细胞MIEF1表达及Drp1蛋白Ser637位点磷酸化,阻止线粒体过度分裂,抑制线粒体Caspase⁃3凋亡信号通路的激活㊂DING等[52]发现芍药醇通过激活Stat3磷酸化直接与Mfn2启动子结合,上调PKCε转录表达,促进MFN2介导的线粒体融合,以保护DOX的心脏毒性和抗癌活性㊂中医药介导其他信号通路以参与线粒体融合和裂变的途径有待进一步探究㊂4.2 自噬和凋亡自噬和凋亡是心脏稳态的主要调节环节,能够提高心脏对压力过激的适应力㊂如果缺乏有效及时地清除,损伤线粒体的积累会诱导心肌细胞死亡,对心功能造成不可逆的伤害㊂实验发现,DOX 上调大鼠Bax/Bcl⁃2mRNA表达比,升高Bax和半胱天冬酶⁃3蛋白表达及TUNEL阳性核,病理检查显示左㊁右心室出现间质胶原纤维增加且结蛋白表达紊乱,说明线粒体诱导的凋亡途径被激活并造成心室损伤[53]㊂中药可以通过调控凋亡相关蛋白,以介导线粒体自噬凋亡途径㊂体外培养实验发现,西红花酸能显著降低ROS水平,减轻氧化损伤造成的线粒体膜电位降低,增强Bcl⁃2同时降低Bax表达,抑制DOX 诱导的细胞凋亡,提高H9c2细胞存活率[54]㊂在DOX诱导的大鼠心力衰竭模型中,参芪利心汤通过上调PGC⁃1αm RNA表达,升高ATP含量,双向调节相关凋亡基因,即兼顾升高Bcl⁃2表达,与降低Bax㊁半胱氨酸蛋白酶⁃3(Caspase⁃3)mRNA㊁p53表达,促进线粒体生物合成以逆转心肌重构[55]㊂谭娜等[56]发现,20㊁40mg/kg芍药苷组和右丙亚胺组均能显著抑制雄性SD大鼠因DOX氧化应激诱导的心肌凋亡,推测与减少线粒体Cyt c释放至细胞浆,降低Caspase⁃3表达有关㊂体外培养实验发现,积雪草酸呈现浓度依赖趋势增加线粒体膜通透性,激活线粒体凋亡程序,促进Cyt C被释放,对乳腺癌4T1细胞增殖抑制效果显著;同时提高胞内ROS水平,诱导凋亡蛋白Bax表达[57]㊂然而,线粒体自噬在DOX心脏毒性中的作用存在矛盾结论[58]㊂这可能与缺乏特异性及系统的统计方法㊁线粒体损伤程度㊁潜在的年龄差异等多因素相关㊂调节丝裂原活化蛋白激酶(mitogen⁃activated protein kinases,MAPK)信号通路被推测是化疗药物毒性应激引发的关键介质[59]㊂研究发现,人参糖蛋白能上调Sirt3和Bcl⁃2蛋白表达水平㊁下调Bax蛋白表达水平㊁减少Cyt c释放以及Caspase⁃3裂解㊁调节MAPK通路,从而有效减少DOX诱导的H9c2心脏细胞凋亡[60]㊂香青兰总黄酮可以调控MAPK㊁PISK/Akt通路及下游凋亡分子的表达,以保护DOX损伤细胞[61]㊂黑芥子苷明显降低Bax水平,抑制p38㊁JNK磷酸化,升高Bcl⁃2表达水平,介导p38/JNK MAPK信号通路,减少心肌细胞凋亡,缓和DOX诱导的心脏毒性[62]㊂对于现代医学无法确定线粒体自噬对癌症或DOX心脏毒性进展是驱动或抑制作用,中药显示出双向调节的优势,在不同病理发展态势上均可协助治疗两个极端变化,平衡阴阳,缓和病势发展㊂5 小结与展望DOX引发的心脏毒性是化疗药物临床治疗的重大挑战,以线粒体为靶标的分子机制成为近年研究热点㊂值得肯定的是,功能失调的线粒体与DOX 心脏毒性的病理改变存在强烈的因果关系,修复线粒体功能有助于制约DOX心脏病的发生发展㊂1262 环球中医药2023年6月第16卷第6期 Global Traditional Chinese Medicine,June2023,Vol.16,No.6中医认为,气血为能量之源,健脾益胃以调补气血,可协助恢复线粒体的呼吸功能和能量代谢㊂DOX毒性易损心络,心主血脉,血络瘀滞,致心脏功能障碍[2]㊂故中医药干预以益气㊁养阴㊁活血为主,加之辨证论治,在全面改善临床症状㊁恢复甚至逆转线粒体功能等方面上有独特优势,但仍存在一些不足㊂首先,中医药抑制DOX心脏毒性损伤机制研究多集中在小样本动物模型或H9c2心肌细胞模型,缺乏大规模的临床改善率㊂其次,鉴于DOX对心脏损伤具有时间依赖性,且时间越久,损伤可逆转性难度更大,中药对不同成熟度的DOX诱导心肌细胞可能存在不同的药物 通路 效应关系㊂其次,中药机理研究大多偏向单一㊁直接,对主要信号通路的实验研究较少,可能与设备限制㊁线粒体功能测量及信号因子的追踪存在困难有关㊂期待中医药加强建立更科学的评价机制,构建中医学防治DOX心脏毒性的理论体系,促进中药与分子细胞生物学结合发展,为临床抗癌㊁开发新药㊁减轻副反应提供思路㊂参考文献[1] 郭松霖,乔元勋,于淼,等.中医药防治化疗药物心脏毒性研究进展[J].中医学报,2021,36(8):1668⁃1673.[2] 白玉盛.试论中医药邪理论对血液肿瘤化疗的思考与实践[C]//2019年中国中西医结合学会血液病专业委员会学术年会暨浙江省中西医结合学会血液病专业委员会学术年会,2019.[3] 黄海,陈丽,李必保,等.从中医气㊁血浅议细胞自噬[J].中医学报,2021,36(10):2035⁃2040.[4] MEI S B,HONG L,CAI X Y,et al.Oxidative stress injury indoxorubicin⁃induced cardiotoxicity[J].Toxicology Letters,2019,307:41⁃48.[5] 卢均坤,王燕琴,初而复,等.苦参碱对阿霉素诱导大鼠心肌损伤的保护作用及其机制研究[J].现代药物与临床,2016,31(5):572⁃576.[6] Helal M,Alcorn J,Bandy B.Doxorubicin cytotoxicity indifferentiated H9c2cardiomyocytes:Evidence for acutemitochondrial superoxide 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生物标志物在监测化疗相关心脏损伤中的研究进展高然;花秀猛;宋江平;王金辉;明超【摘要】随着抗癌治疗手段的进步,癌症患者生存率及生存时间得到了显著改善,化疗相关心脏损伤也日益突出.常规检查在心脏毒性监测中存在滞后性且缺乏特异性,无法有效区分潜在心脏疾病与化疗直接导致的心脏损伤,这就使得生物标志物的发现和利用极具吸引力.总结分析近年来国内外化疗相关心脏毒性生物标志物的研究不难发现,化疗相关的心脏毒性生物标志物与常规影像学检查相比更具优势,可作为一种补充甚至替代的监测手段,有利于早期识别及诊断化疗期间心脏毒性,并为早期治疗提供可能.【期刊名称】《中国循环杂志》【年(卷),期】2019(034)006【总页数】4页(P617-620)【关键词】心脏毒性;生物标志物;化疗;心脏损伤【作者】高然;花秀猛;宋江平;王金辉;明超【作者单位】650118 云南省昆明市,昆明医科大学第三附属医院(云南省肿瘤医院) 胸心外科;中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心外科;中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心外科;650118 云南省昆明市,昆明医科大学第三附属医院(云南省肿瘤医院) 胸心外科;650118 云南省昆明市,昆明医科大学第三附属医院(云南省肿瘤医院) 胸心外科【正文语种】中文【中图分类】R54根据流行病学研究，预计从2007 年到2030 年，全球癌症负担将增加一倍[1]。
近30 年来，癌症死亡率大幅下降[2-4]。
随着患者生存时间延长，化疗导致的器官损害尤其心脏毒性损伤俨然成为影响癌症患者远期预后的重要因素之一[5]。
抗癌治疗导致的心脏损伤具有特异性且程度不同，包括血管痉挛、高血压、心肌缺血及心律失常（例如QTc 间期延长）[5]。
用于监测心脏毒性的方法较多，包括血液检查、超声心动图、心脏磁共振成像以及心内膜心肌活检[5-6]。
现行血液检查多以心肌损伤共同指标判断心脏毒性，特异度不高；超声心动图评估具有滞后性；磁共振成像价格高昂且应用范围局限；心内膜心肌活检存在假阴性可能，且风险较大。
生物标记物诊断蒽环类化疗药物致心脏毒性的研究进展蒽环类药物作为抑制细胞生长的抗生素，在半个世纪前被发现，当今以多柔比星为代表的抗肿瘤化疗药物已广泛应用在临床实践中。
不幸的是，该类药物引起的心脏副作用使肿瘤患者心血管死亡风险大于肿瘤复发。
尽管心脏肿瘤学近年来已备受关注，然而由于没有能力充分预测肿瘤治疗所带来的相关心血管副作用，导致了低估或过度诊断心脏毒性，甚至有时不恰当的终止了肿瘤患者的生命救治。
《2016欧洲心脏病学会癌症治疗与心血管毒性实用指南》将肿瘤相关心血管毒性分为9类：心功能不全和心力衰竭（心衰）、冠状动脉性心脏病、瓣膜疾病、心律失常、高血压、血栓栓塞性疾病、周围血管病和卒中、肺动脉高压以及其他心血管疾病。
抗肿瘤药物挽救生命的同时预防或减轻心脏毒性，促进潜在心血管副作用与抗肿瘤治疗最大效益的平衡，是心脏肿瘤学的治疗目标[1-5]。
现对生物标记物诊断蒽环类化疗药物所致心脏毒性的研究进展做一综述。
1.传统生物标记物国内外学者对蒽环类药物引起心脏损伤的机制做了大量研究，一般认为氧化应激和线粒体损伤为主要因素[6]。
肌钙蛋白作为心脏唯一的结构蛋白，是心肌特殊同源异构体，缺血使细胞膜的完整性发生改变，溶胞浆池快速耗尽。
当心肌细胞受到破坏时，进一步使肌钙蛋白释放入血。
因此肌钙蛋白升高提示心肌损害，超敏肌钙蛋白因更敏感被广泛应用作为心肌缺血的早期标志。
研究发现所有蒽环类药物治疗患者中Hs-cTnT值均正常，且在不同累积剂量分组中其数值并无区别，甚至当NT-proBNP升高和/或EF中度降低时，其值仍正常[7]。
与之相似的研究，对比NT-proBNP和cTnT值对预测迟发性心脏毒性的价值，发现所有患者中只有NT-proBNP值异常，且在该值升高的亚组中，LVEF值下降更明显[8]。
这表明了cTnT和Hs-cTnT并不是监测迟发性心脏毒性的理想敏感指标。
但值得关注的是cTnT可以作为急性心脏毒性的检测指标，有研究发现在cTnT升高的患者中，LVDD在6个月时有明显改变（P=0.0026），而在NT-proBNP明显升高的患者中，并未观察到任何ECHO值的改变[9]。
三氧化二砷心脏毒性研究进展张静宜;孙桂波;王敏;孙晓波【摘要】Arsenic trioxide has a significantly positive effect on the treatment of acute promyelocyte leukemia( APL) , and it also has been proved that arsenic trioxide can protect against some other kinds of malignant tumors in recent years. However, with the further research about arsenic trioxide, the reports about car-diac toxicity of arsenic trioxide are increasing. Currently, the possible mechanisms of As2 O3-induced cardiotoxicity are mainly considered to be associated with changes in cardiac ion chan-nels, oxidative stress injury and apoptosis. Research advances on cardiac toxicity of arsenic trioxide and some ways of preven-tion are summarized.%三氧化二砷( As2 O3)在临床上治疗急性早幼粒细胞白血病作用明显，且近年来发现对其他恶性肿瘤亦有良好的效果。
但随研究不断深入， As2 O3的心脏毒性报道也逐渐增多，限制了其临床的广泛应用。
目前研究认为三氧化二砷诱导的心脏毒性主要与心脏离子通道改变、氧化应激损伤和诱导细胞凋亡有关。
心肌损伤生化标志物的研究进展选择能早期诊断缺血性心肌损伤的生化标志物是检验医学的一项重要工作，这是因为不少研究都指出溶栓治疗的疗效和进行治疗时间的早晚密切相关。
Rawles［1］曾估计每延迟治疗1 h有可能增加30 d死亡率21‰。
但另一方面溶栓治疗有一定危险性，可引起脑出血等严重合并症，只凭经验或临床征状就冒然进行溶栓治疗显然也是不恰当的。
美国心脏学会在其提出的”急性心肌梗死（AMI）患者治疗导则”［2］中认为只有当急性心肌梗死患者心电图出现ST段上升时，才考虑给以溶栓治疗，这种提法似乎保守一些，有可能漏掉一些征状不典型但却应该进行溶栓治疗的患者。
所以如果检验工作者能够找出一些更有效的心肌损伤早期生化标志物，无疑会给临床以莫大的帮助。
在以往寻找心肌损伤生化标志物的工作中，往往集中在寻找由于心肌坏死后，释放出来的心脏特异的酶或蛋白质。
心肌胞质中的小分子蛋白比结构蛋白更容易进入血循环。
现已证实肌红蛋白（相对分子质量17 000）以及CK-MB亚型,即MB1/MB2比值是目前公认的2个早期生化标志物。
但是坏死病变不是患病后立刻出现的，在坏死出现前先经过一个可逆的缺氧阶段。
所以如果只注意检查坏死损伤所释放的物质，很难在发病后短时间内查出心肌损伤病变。
近年来对于急性缺血性心脏病的病理生理有了更多的了解，不仅认识到稳定性心绞痛的发生和动脉壁的粥样斑块形成有关，还认识到斑块破裂是病变发展的基本因素。
Fuster等［3］认为，冠状动脉心脏病的发展有2个阶段，第一阶段是动脉粥样斑块的形成，此斑块表面有一完整的纤维帽，上面覆盖一层内皮细胞，此时患者往往无征状或在劳动缺氧时出现心绞痛。
第二阶段则是由于斑块破裂引起一系列病变：如内皮细胞功能下降；脂质进入血管壁；出现炎症病变，单核细胞转化为活化的巨噬细胞；低密度脂蛋白被氧化形成氧化低密度脂蛋白；产生生长因子，反过来损伤内皮细胞，释放多种血栓形成因子，如：vW因子、V因子等。
心血管疾病的生物标志物的研究新进展心血管疾病是目前世界上最常见的健康问题之一。
心脏病、中风和高血压等疾病不仅严重影响了患者的生活质量，而且会导致死亡。
因此，有效预防和治疗心血管疾病是当务之急。
研究表明，心血管疾病的发生和发展与生物标志物有着密切的关系，而这些标志物的研究正是心血管疾病领域最新的研究进展之一。
所谓生物标志物，指的是可作为人体生理或病理状态诊断、预测和治疗的生物特征。
心血管疾病生物标志物一般为血液中的蛋白质、酶和代谢产物等，它们的变化可以用来判断心血管疾病的发生和发展情况。
近年来，科学家们通过大量的临床实验和研究，不断发现和验证新的生物标志物，为心血管疾病的诊断和治疗提供了更加准确和全面的方法。
一、心肌酶心肌酶是心肌组织的特异性蛋白质酶，与心肌细胞的代谢功能息息相关。
心肌酶的检测可以帮助诊断心肌梗死、急性冠状动脉综合征等疾病，以及判断心肌功能的恢复情况。
目前，常用的血清心肌标志物包括肌酸激酶、肌钙蛋白等。
二、炎症因子炎症是心血管疾病发生和发展的重要因素之一，伴随着发病早期的血液中C-反应蛋白、降钙素原等炎症标志物也会增高。
临床研究表明，C-反应蛋白的增加会增加心血管疾病的危险性，而通过抑制相关炎症因子的产生和作用，则可以减轻疾病的发生和发展。
三、脂质代谢产物脂质代谢是心血管疾病发生和发展的另一个重要因素。
脂肪酸、胆固醇等代谢产物的异常会导致心血管疾病的发生和发展。
因此，脂质代谢产物的检测也成为了心血管疾病治疗中的重要手段。
目前，一些新型脂质标志物的研究和应用，如低密度脂蛋白粘附酶、磷脂酰肌醇等，不断丰富和完善了脂质代谢的检测方法和技术。
四、代谢物代谢物是体内代谢活动产生的生物分子，其变化可以反映身体的代谢状态。
而代谢异常与心血管疾病的发生和发展密切相关。
过去常用的代谢物检测方法主要是代谢组学和草药代谢组学等，这些方法得到了广泛的应用。
同时，最近的代谢标志物研究也不断突破，如及甲状腺素、血浆肌酐等，这些标志物的检测方法正在成熟。
舒尼替尼、伊马替尼心脏毒性的生物标志物研究舒尼替尼（sunitinib）和伊马替尼（imatinib）是两种被广泛用于靶向治疗多种类型癌症的药物。
然而，近年来研究表明，这些药物可能会对心脏产生毒性作用。
因此，寻找可靠的生物标志物，用于评估心脏药物毒性，对于保护患者心脏健康至关重要。
心脏毒性通常是指心肌细胞受损或功能紊乱，导致心脏功能下降。
舒尼替尼和伊马替尼被发现与心脏毒性有关的机制包括氧化应激、线粒体功能损伤、细胞凋亡、炎症反应等。
因此，寻找与这些机制相关的生物标志物有助于评估心脏药物毒性。
一种可能的生物标志物是血清中的心脏肌钙蛋白（cardiac troponins，cTn）。
心脏肌钙蛋白是细胞内的肌原纤维蛋白，其释放到血液中可快速反映心肌细胞受损情况。
一项研究发现，舒尼替尼治疗后患者的血清cTn水平显著升高，与心肌损伤相关。
类似地，伊马替尼也可以导致cTn水平升高。
因此，血清cTn可以作为评估心脏毒性的生物标志物之一。
除了cTn，B型钠尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）也被认为是评估心脏毒性的生物标志物。
BNP是一种由心脏分泌的多肽激素，其水平与心脏负荷和功能密切相关。
舒尼替尼治疗后患者的血清BNP水平明显升高，与心脏负荷增加有关。
伊马替尼同样也会导致BNP水平升高。
因此，血清BNP可以作为评估心脏毒性的生物标志物之一。
另外，一些炎症因子也被认为是心脏毒性的生物标志物。
舒尼替尼治疗后，患者的血清中白细胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）和肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）水平上升。
类似地，伊马替尼也会导致炎性因子水平升高。
炎性因子的升高可能是由于心脏毒性引发的炎症反应。
因此，血清IL-6和TNF-α可以作为评估心脏毒性的生物标志物之一。
总的来说，舒尼替尼和伊马替尼对心脏具有毒性作用。
寻找特异性的生物标志物，用于评估心脏毒性，对于改善患者的疗效和保护心脏健康至关重要。
蒽环类药物致心脏毒性潜在的生物标志物研究赵恒;谭琦;杜晓宇;谷泽慧;王亚帝【期刊名称】《心血管病学进展》【年(卷),期】2022(43)3【摘要】目的对蒽环类药物致心脏毒性相关的基因表达数据集进行分析,寻找关键调控信使RNA(mRNA)及靶向微小RNA(miRNA),为蒽环类药物致心肌损伤提供早期诊断标志物。
方法利用GEO数据库获得蒽环类药物所致心脏毒性的相关基因表达谱数据(GSE76314),其对特异性人诱导多能干细胞源性心肌细胞使用0μmol(A 组)、1μmol(B组)阿霉素诱导24 h的mRNA表达数据进行差异性分析,获得差异性mRNA表达谱;通过基因本体功能注释及京都基因和基因组百科全书(KEGG)信号通路富集分析差异表达mRNA发挥的功能;对所有差异表达基因进行二次筛选,界定|FC|>2为明显差异表达基因,分别对上调和下调基因进行靶向miRNA预测。
筛选出目标miRNA,使用5μmol吡柔比星诱导人心肌细胞后,通过qPCR验证目标miRNA表达情况。
结果数据集GSE76314得到上调基因10个,下调基因7个(|FC|>2,P<0.05),基因本体分析发现,差异表达基因主要在细胞黏附及脂质代谢等方面发挥调控作用;KEGG通路富集差异表达基因主要参与PPAR、p53和甾体生物合成等信号通路。
对明显差异表达基因经miRanda和TargetScan软件进行靶向miRNA预测,选取条件为Score>170,Energe<-30,发现miR-1273g-3p是金属硫蛋白1F与S期激酶相关蛋白2的共同靶向miRNA,miR-1273g-3p可能在蒽环类药物导致的心肌损伤中发挥重要的调控作用。
qPCR结果显示,经吡柔比星诱导后的人心肌细胞中miR-1273g-3p表达水平明显高于对照组。
结论miR-1273g-3p可能通过重点调控金属硫蛋白1F和S期激酶相关蛋白2在蒽环类药物致心肌损伤的发生和发展中发挥重要作用,成为蒽环类药物致心肌损伤的有效的临床标志物。
