抗动脉粥样硬化药-药理学-22电子教案

无（±鱼油）
一、他汀类
（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂）
• 常用的药物包括：
洛伐他汀（1ovastatin） 辛伐他汀（simvastatin） 普伐他汀（pravastatin） 氟伐他汀（f1uvastatin） 阿伐他汀（atorvastatin）
【药理作用与作用机制】
•他汀类因其本身或其代谢物的结构与HMG-CoA 相似，可在胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制 HMG-CoA还原酶活性（本类药物对此酶的亲和 力较HMG-CoA强10 000倍），使甲羟戊酸形成 障碍，阻碍肝脏内源性胆固醇的合成，而代偿性 地增加了肝细胞膜上LDL受体的合成，使血浆中 大量的LDL被摄取，经LDL受体途径代谢为胆汁 酸而排出体外，降低血浆LDL水平。
三、烟酸（nicotinic acid）
【药理作用】
通过多种途径影响脂蛋白代谢：
1．抑制脂肪组织水解TG，减少游离脂肪酸转运到肝脏，从 而减少了肝脏合成TG的原料。 2．在肝脏通过影响脂肪酸的脂化以及增加apoB的降解减 少TG的合成。TG合成减少也降低了VLDL的水平，并因而 减少了LDL的浓度。 3．增加LPL的活性，促进CM和VLDL中TG的清除。 4．升高HDL-C和apoA-Ⅰ的水平，apoA-Ⅰ是HDL的主要 载脂蛋白，烟酸通过降低apoA-Ⅰ的代谢而使其浓度增加。
原发性高脂蛋白血症和治疗药物
类型 升高的脂蛋白 Ch
Ⅰ CM
+
TG 动脉粥样硬化 的危险
+++ －
无
治疗药物
Ⅱa LDL
++ + VLDL ++ ++ 高度
Ⅲ VLDL
++ ++ 中度
贝特类，他汀类， 烟酸
贝特类
Ⅳ VLDL
+ ++ 中度
贝特类（±鱼油）
Ⅴ CM + VLDL + ++ －
【体内过程】
烟酸为水溶性维生素之一，口服吸收 迅 速 而 完 全 。 口 服 常 用 剂 量 1g 后 ， 约 30~60min达血药峰浓度，血浆t1/2为60min。 低剂量多被肝脏摄取而代谢，而高剂量应 用，则原形经肾脏排泄的量增多。
【临床应用】
• 作为他汀类的辅助治疗药物，特别用于低 HDL-C和高TG及他汀类药物禁用的患者。 广谱调血脂，除I型以外的各型原发性高脂 血症均可应用。与胆汁酸结合树脂或贝特 类药物合用，可提高疗效。
【不良反应】
• 常见胃肠道不适、便秘等 • 血浆TG水平增加 • 长期应用，可能干扰脂溶性维生素以及一些
药物的吸收，如干扰氯噻嗪、地高辛和华法 林等吸收，应在给予本类药物前1h或4～6h 后用上述药物。
（二）依泽替米贝（ezetimibe）
•通 过 阻 断 小 肠 上 皮 刷 状 缘 上 的 NPC1L1 （Niemann-Pick C1-like 1 protein ) 受体而特异 地抑制胆固醇的吸收。 •该药口服给药后吸收进入小肠表皮细胞刷状缘发 挥其作用。代谢后约80%成为有药理活性的依泽替 米贝-葡萄糖醛酸苷结合产物。总依泽替米贝（原 形加上与葡萄糖醛酸结合型）浓度在用药后1~2h 达到高峰，半衰期接近22h。与树脂不同，它可以 随乳汁分泌，禁用于哺乳期妇女。
• 2.阻碍胆汁酸重吸收，促其排出，进而解除胆汁 酸对7羟化酶的抑制作用，加速胆固醇向胆汁酸 的转化，降低血浆和肝脏中胆固醇的含量。
【临床应用】
• 主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主，而 TG水平正常不能使用他汀类的高胆固醇血症 患者。
• 与其他调血脂药联合应用，如与他汀类，可 起到协同作用；考来烯胺与普罗布考 （probucol）合用，既有协同降脂作用，又 可减少不良反应。
【体内过程】
洛伐他汀和辛伐他汀是前药，口服后代谢成为 有活性的开环羟基衍生物。普伐他汀具有开环内酯 结构。氟伐他汀、阿伐他汀为含氟的活性物质。口 服后氟伐他汀几乎全部被吸收，其余他汀类的口服 吸收率介于40%~75%之间。他汀类均有较高的首 过效应。多数药物从胆汁中排泄，约5%~20%在尿 中排泄。阿伐他汀的血浆t1/2较长为24h，其余的他 汀类t1/2为1~3h。
阿西莫司（acipimox）
阿 西 莫 司 是 1980 年 发 现 的 烟 酸 的 异 构体，其t1/2较长约为2h，不易导致血糖 和血尿酸的升高，可用于治疗伴有2型糖 尿病或伴有痛风的高脂血症患者。
抗动脉粥样硬化药-药理学-22
抗动脉粥样硬化药 （antiatherosclerotic drug）
根据其作用机制分类： 调血脂药 抗氧化药 多烯脂肪酸类 保护动脉内皮药
第一节
调血脂药
调血脂药包括： 他汀类（羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶
抑制剂） 抑制胆固醇吸收的药 烟酸 贝特类（苯氧酸类） 鱼油
二、抑制胆固醇吸收药
（一）胆汁酸结合树脂 （bile acid binding resin）
考来烯胺（cholestyramine，消胆胺）
考来替泊（co1estipol，降胆宁）
【药理作用与机制】
• 1.在肠道中螯合胆汁酸，阻止其重吸收而中断肝 肠循环，减少外源性胆固醇的吸收，促进内源性 胆固醇在肝脏代谢成为胆汁酸。
【临床应用】
•适用于有症状的动脉粥样硬化性疾病患者心肌 梗死和中风的二级预防。胆固醇升高等高风险 患者，特别是有其他的动脉粥样硬化危险因素 患者的一级预防，以及糖尿病性和肾性高脂血 症。也用于原发性高胆固醇血症、杂合子家族 性高胆固醇血症、Ⅲ型高脂蛋白血症。
【不良反应】
胃肠道反应、失眠和皮疹 严重的不良反包括横纹肌溶解症、肝炎以及 血管神经性水肿等。 与贝特类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增 加横纹肌溶解症的发生率或使其加重，也容易发 生在体重较轻的患者和甲状腺功能低下患者。 肝脏疾病者慎用，亦不宜用于孕妇和哺乳期 妇女。
【不良反应】
最常见的不良反应为面部皮肤潮红、心悸和 胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻等。面红可能是 前列腺素引起的皮肤血管扩张所致，用药前30min 给予前列腺素合成酶抑制剂阿司匹林可减轻。大 剂量尚可引起血糖和血尿酸浓度增高、肝功能异 常和过敏反应等。禁忌证为2型糖尿病、痛风、溃 疡病、活动型肝病及孕妇等。