药理学(第9版)第七章 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 本章小结：易逆性抗胆碱酯酶药

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第一节胆碱酯酶第二节抗胆碱酯酶药抗胆碱酯酶药一般都是酯类，也能与AchE结合，但它们与酶的亲和力比Ach大得多，而且结合较牢固，水解较慢，使AchE失去活性，胆碱能神经末梢释放的Ach大量堆积表现M及N样作用。

一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明人工合成品，在胃肠道易被破坏，季胺化合物，口服吸收少，（口服剂量比皮下注射剂量大10倍以上），不易透过血脑屏障（中枢毒性小）不易透过角膜进入眼前房（对眼作用弱）作用机制药理作用1、强大的骨骼肌兴奋作用机理：①抑制AchE，使AchE堆积。

②直接兴奋N2受体。

③促进运动神经末梢释放Ach 2．对胃肠道、膀胱平滑肌有较强的兴奋作用。

对心血管、腺体、眼及支气管平滑肌作用较弱。

3．对心脏的作用。

抑制AchE，使Ach上升，M受体兴奋导致心跳减慢。

临床应用1。

重症肌无力是一种神经肌肉传递功能障碍的慢性病，表现为肌肉经过短暂重复活动后，出现肌无力症状，现认为是一种自身免疫性疾病，多数患者血清中有抗胆碱受体的抗体，其终板电位的胆碱受体数量减少70%－90%，多见于青壮年。

临床主要表现：眼睑下垂，肢体无力，吞咽困难，严重者因呼吸困难而死亡。

治疗效果：新期的明能明显增强骨骼肌的工作能力。

改善上述症状，一般情况口服，紧急时可用皮下注射或肌肉注射，约经15分钟左右即可使症状减轻，约维持2－4个小时。

过量可引起“胆碱能危象”，使肌无力症状加重，主要是终板Ach积蓄过多，产生去极化性神经肌肉接头的阻断所致。

所以急症用药前必须鉴别肌无力是由于药不足或是过量引起的。

2、术后腹气胀、尿潴留（较常用）3、阵发性室上性心动迅速4、非去极化型骨骼肌松弛药（如筒箭毒碱N2受体阻断剂）过量时的解毒。

5、阿托品中毒时用来对抗周围组织的严重中毒症状（不易通过血脑屏障对中枢无效）不良反应1、胃肠道反应，上腹部不适、腹痛、腹泻2、胆碱能危象：由于过量所致，可见恶心、呕吐、出汗、肌肉震颤、心动过缓等（其M样作用可用阿托品对抗）禁忌症1、支气管哮喘2、机械性肠梗阻3、尿路梗塞其他易逆性抗胆碱酯酶药吡啶斯的明特点：1、作用与新斯的明类似，但较弱（为新斯的明的1/100）2、维持时间长，副作用小，安全范围大，较少引起胆碱能危象。

第七章抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药第一节胆碱酯酶胆碱酯酶（cholinesterase）是一类糖蛋白，以多种同功酶形式存在于体内。

一般可分为真性胆碱酯酶和假性胆碱脂酶。

真性胆碱酯酶也称乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase），主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙，特别是运动神经终板突触后膜的皱摺中聚集较多；也存在于胆碱能神经元内和红细胞中。

此酶对于生理浓度的Ach作用最强，特异性也较高。

一个酶分子可水解3×105分子Ach，一般常简称为胆碱酯酶。

假性胆碱酯酶广泛存在于神经胶质细胞、血浆、肝、肾、肠中。

对Ach的特异性较低，假性胆碱酯酶可水解其他胆碱酯类，如琥珀胆碱。

胆碱酯酶蛋白分子表面的活性中心有两个能与乙酰胆碱结合的部位，即带负电荷的阴离子部位和酯解部位。

酯解部位含有一个由丝氨酸的羟基构成的酸性作用点和一个由组氨酸咪唑环构成的碱性作用点，两者通过氢键结合，增强了丝氨酸羟基的亲核活性，使之易于与乙酰胆碱结合（图7-1）。

图7-1 胆碱酯酶水解乙酰胆碱碱过程的示意图胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程可分为三个步骤：①乙酰胆碱分子结构中带正电荷的季铵阳离子头，以静电引力与胆碱酯酶的阴离子部位相结合；同时乙酰胆碱分子中的羰基碳与胆碱酯酶酯解部位的丝氨酸的羟基以共价键形式结合，形成乙酰胆碱和胆碱酯酶的复合物。

②乙酰胆碱与胆碱酯酶复合物裂解成胆碱和乙酰化胆碱酯酶。

③乙酰化胆碱酯酶迅速水解，分离出乙酸，酶的活性恢复。

抗胆碱酯酶药和乙酰胆碱一样，也能与胆碱酯酶结合，但结合较牢固，水解较慢，使酶失去活性，胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱便大量堆积，表现M及N样作用。

抗胆碱酯酶药可分为两类：一类是易逆性抗胆碱酯酶药，如新斯的明等；另一类为持久性抗胆碱酯酶药，如有机磷酸酯类。

一、易逆性抗胆碱酯酶药新斯的明新斯的明（neostigmine，prostigmine）是人工合成品。

化学结构中具有季铵基因，故口服吸收少而不规则。