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慢性肾脏病患者继发性甲状旁腺功能亢进的治疗[关键词] 慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进[中图分类号] r334+.1[文献标识码] b[文章编号] 1005-0515（2011）-08-051-01慢性肾脏病继发性甲状旁腺功能亢进时由于pth 的分泌过多，引起机体钙、磷及骨代谢紊乱。
钙磷代谢紊乱及骨病是慢性肾功能不全特别是透析病人的重要并发症之一。
20世纪末，人们就已发现多种因素参与了慢性肾功能不全shpt的发生，包括:磷潴留、低钙血症、活性vitd3及其受体减少、钙敏感受体的下调、pth抵抗、基因多态性、甲状旁腺自主性增生、酸中毒、尿毒症毒素的作用等。
继发性甲状旁腺功能亢进治疗的目标是抑制甲状旁腺激素的分泌、合成，抑制甲状旁腺腺体的增生。
研究表明，crf患者要维持正常的骨转化与代谢需要比正常人高的pth水平(正常值10-65pg/ml)。
因此美国nkf k/doqi在关于慢性肾脏病的骨代谢及其疾病的临床实践指南中建议,当gfr30-59ml/min/1.73m2时，pth水平应维持在35-70pg/ml；当gfr15-299ml/min/1.73m2时，pth水平应维持在70-110pg/ml；当gfr7.0mg/dl, 可以短期应用含铝的磷结合剂(４周)，然后换用其他制剂。
同时对这样的病人应增加透析频率或延长透析时间。
2 调整血钙在目标值范围 ckd3、4期的病人应维持血钙在正常范围，5期的病人尽可能维持在正常水平的低限即8.4-9.5mg/dl(2.1-2.37mmol/l)。
如果血清总钙低于正常值，临床有低钙症状或血清ipth高于目标值，可给与钙盐或维生素d制剂。
如果血钙高于目标值，应该对可能引起血钙水平升高的治疗进行调整如减少或停用含钙的磷结合剂，减少或停用维生素d制剂，应用低钙透析液等。
3 应用活性维生素d 活性维生素d可在mrna水平抑制pth分泌；通过增加甲状旁腺细胞内钙离子浓度，抑制甲状旁腺细胞的增殖；促进肠道钙吸收增加血清钙水平，间接抑制甲状旁腺分泌pth。
肾脏病致甲状旁腺功能亢进需要接受甲状旁腺手术的注意事项发表者：张凌 917人已访问1. 哪些患者需要接受甲状旁腺的手术治疗？甲状旁腺切除手术(PTx)是治疗CKD患者SHPT的有效手段。
主要是用于慢性肾脏病（CKD）3-5D期合并难治性SHPT(refractory SHPT)的患者。
难治性SHPT(refractory SHPT)指药物治疗无效，主要指活性维生素D类药物治疗抵抗，持续高磷或高钙血症、持续高PTH。
（1）iPTH持续大于800pg/ml；对于CKD患者，当出现下列情况时，建议择期行甲状旁腺切除术：（2）药物治疗无效的持续性高钙和/或高磷血症；（3）具备至少一枚甲状旁腺增大的影像学证据，如高频彩色超声显示甲状旁腺增大，直径大于25px并且有丰富的血流；（4）以往对活性维生素D及其类似物药物治疗抵抗。
对于上述患者，考虑行PTx治疗，原因主要包括以下两个方面：1、药物治疗效果不好，或者药物使用存在障碍，PTx仍然有效，PTx可以改善高PTH带来的不良预后风险；较多研究都显示PTX可有效缓解骨痛、肌无力、瘙痒等症状，减少骨折风险，改善血清生化指标异常，以及改善心率变异性，提高生活质量。
除了上述PTX切除指征外，当存在（1）不明原因的骨痛、瘙痒等症状；（2）高转运骨病证据；（3）X线检查发现骨骼典型SHPT表现；（4）进行性发展的不同部位的钙化（如血管、心脏瓣膜、关节的肿瘤状钙化）时，都应积极考虑实施PTX。
2、甲状旁腺出现结节性增生后，维生素D受体和钙敏感受体下调，理论上讲对于任何药物的作用有限，因此该给予切除。
甲状旁腺的大小和结节也可以作为甲状旁腺切除的指征，当机体处于PTH长时间过度分泌状态下，甲状旁腺组织学改变发展从药物容易控制的弥漫性增生发展为不易控制的结节性增生，最终成为腺瘤样病理改变，对活性维生素D 以及拟钙剂治疗抵抗，超声检查显示直径超过25px，体积超过500mm3，重量大于500mg，常伴随丰富的血流信号，这种情况下甲状旁腺的病理改变基本上不可能逆转，应该考虑行PTX。
帕立骨化醇 Paricalcitol【其它名称】zemplar规格帕立骨化醇胶囊(1)1μg。
(2)2μg。
(3)4μg。
药品简介雅培公司(Abbott)5月27日宣布,FDA批准其活性维生素D 治疗药物帕立骨化醇(paricalcitol,Zemplar)1、2和4 mcg胶囊剂用于预防和治疗继发性甲状旁腺功能亢进症(SHPT)。
本品对接受透析和移植手术前的Ⅲ及Ⅳ期慢性肾脏疾病(CKD)患者的SHPT显示预防及治疗疗效。
本品为口服制剂,其活性成份帕立骨化醇的注射制剂于1998年上市,并已成为透析患者最广泛使用的SHPT预防及治疗药物。
本品通过更为便利的口服途径给药降低甲状旁腺激素(PTH)水平,同时对血钙及血磷水平具有最小影响。
PTH降低是SHPT治疗疗效的一个关键性指标。
3 项Ⅲ期临床研究结果表明,本品能安全、有效地降低并发SHPT 的Ⅲ及Ⅳ期CKD 患者PTH水平。
在24周的治疗后,本品组91%的患者PTH水平明显且持续降低,而安慰剂组这一比例仅为13%。
PTH水平明显且持续降低是指PTH至少连续2次降低30%以上(包括30%),并且在治疗第9周患者PTH平均降低30%以上。
本品常见的不良反应发生情况与安慰剂类似。
另外,偶见治疗不当引发的维生素D中毒、血钙过多以及对本品成份过敏。
药理作用药效学本药为19-去甲-1,25-二羟基维生素D2,是骨化三醇的类似物,属维生素D类抗甲状旁腺药,供静脉或口服用。
本药通过选择性激活维生素D的反应途径,抑制甲状旁腺素(PTH)的合成和释放,从而降低PTH水平。
其抑制血PTH的疗效与均等剂量的骨化三醇同样有效。
在安慰剂对照的研究中,本药诱导高钙血症和高磷血症的倾向降低。
药动学健康受试者静脉弹丸式注射单剂0.04μg/kg、0.08μg/kg和0.16μg/kg,注射结束时达血药峰浓度,分别为256pg/ml、 664pg/m1.和1242pg/ml。
帕立骨化醇吸收良好,健康受试者口服0.24μg/g,3小时达血药峰浓度0.63ng/ ml,平均绝对生物利用度约为72%,曲线下面积(AUC0-∞)为5.25(ng.h)/ml,食物对全身生物利用度无影响,但与饮食同服组达峰时间延迟约2小时。
\CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进（综述草稿）第三届中国血液净化论坛及相关指南学习2011-5-24CKD-MBD 及SHPT 的机制及表现甲状旁腺↑25（OH ）D ↓注: 1.钙磷的降低也与肠道吸收降低有关。
2.肾脏是合成活性维生素D （制剂有1,25(OH)2D 3及 1-ct 羟维生素D 3）重要场所。
3.粗黑线为引起继发性甲状旁腺功能亢进的原因；虚线为其表现。
活性维生素D 受体↓钙敏感性受体↓骨病：骨吸收增加导致骨折，骨痛；纤维组织细增生；纤维性骨炎；新骨形成；骨骼畸形；促红素抵抗； C a 2+↓血磷 ↑ 活 性 维 生 素 D ↓ 转移性钙化， 全身多脏器损害 GF R ↓钙磷代谢紊乱↑ 心血管病变↑神经系统异常；皮肤瘙痒；肌肉无力CKD矿物质和骨代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进矿物质和骨代谢紊乱(mineral and bone disorder,MBD)是CKD患者较为常见的并发症。
主要表现为高磷血症、低钙血症、钙磷乘积增加、甲状旁腺功能亢进。
钙磷代谢紊乱与透析患者增加的心血管事件的患病率和死亡率相关。
我国目前对CKD-MBD的治疗现状: ①很少早期检测与治疗, 常在严重的继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)尤其是在骨骼畸形时才开始使用活性维生素D。
②治疗方法、药物剂量、疗程不统一。
③治疗中缺乏检测（钙磷及PTH）。
④PTH过度抑制导致ABD的发生。
⑤钙磷乘积过高导致转移性钙化严重。
⑥甲状旁腺切除术（PTX）尚未得到普及。
1.慢性肾衰竭随肾小球率过滤的下降, 血磷排泄下降, 继而甲状旁腺激素代偿性的功能亢进, 以加强血磷的排泄, 所以慢性肾衰竭甲状旁腺功能亢进要早于血磷异常的出现。
控制血磷是治疗甲状旁腺功能亢进的早期治疗核心。
虽然进行了系统的降血磷治疗,但从血钙、血磷及PTH 检测结果看,仍有很大部分患者血磷、血钙及SHPT没有得到有效控制。
慢性肾脏病患者继发性甲状旁腺功能亢进的发病机制与治疗进展综述【摘要】继发甲状旁腺机能亢进是慢性肾病（CKD）的一种常见并发症，其表现为甲状旁腺激素水平升高、钙磷代谢异常，对骨骼、关节、心血管、中枢神经系统、血液系统造成不可逆转的损伤。
本文就 SHPT的发生机理和现有的 SHPT治疗方法进行了综述，以便更好地理解 SHPT的发生机理和危害性。
关键词：慢性肾脏病患者。
继发性甲状旁腺功能亢进。
0.引言我国的慢性肾病发病率为10.8%,67%的病人在早期诊断时肾功能已经受到了损害，10%的病人会发展到晚期，发病率高，死亡率高。
慢性肾病是继发甲状旁腺功能亢进（SHPT）的常见原因，由于慢性肾病患者体内钙、磷代谢紊乱，钙主要通过尿液排出，因此，在慢性肾病中，特别是肾功能受损的人，更容易发生钙磷代谢紊乱和血管硬化。
由于长期低钙、低镁、高血磷的刺激，甲状旁腺分泌过多的 PTH，甲旁亢的 PTH分泌过多，会造成钙、磷的代谢紊乱，从而诱发甲状旁腺增生、腺瘤，从而造成骨骼损伤、周围神经病变、肌肉萎缩等。
因此，控制血清钙、磷、 PTH等 SHPT和相关指标，是提高慢性肾病病人生存质量和延长寿命的重要方法[1]。
1 SHPT的发病机制分析1.1血钙的作用成人的钙大约在1300克左右，其中大多数会沉淀在骨头里，而骨头中只有1%的钙可以被交换，而细胞外液体中的钙质要比细胞内液体多得多。
血液中钙的存在方式有：40%的钙离子和血浆蛋白的结合，48%的钙离子是以离子钙的形式存在，12%的钙是由不同的阴离子的复合钙组成，其中离子钙的生理效应与 PTH的调控关系密切，而结合钙的含量则与 pH值的关系密切。
血钙调节 PTH是由血浆中的钙离子浓度改变来实现的，高浓度的血钙可以降低 PTH的产生，而低浓度的 PTH则会增加。
PTH分泌1/2时，其浓度可达1.21 mmol/L，表明只要微幅水平波，就能引起 PTH的分泌量发生明显的改变[2]。
抑制慢性肾病患者继发性甲状旁腺功能亢进
2012年数据显示，我国有近1.12亿慢性肾病（CKD）患者，CKD的患病率高达10.8%。
继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）在CKD患者中大量存在，患者血钙、磷和全段甲状旁腺激素（iPTH）代谢异常随CKD进展也不断加重。
CKD患者普遍存在矿物质和骨代谢紊乱。
2012年来自我国28家医院的数据显示，我国透析患者血钙、血磷及iPTH达标率较低，慢性肾脏病矿物质和骨代谢紊乱（CKD-MBD）治疗现状堪忧。
作为一种系统性疾病，CKD-MBD主要表现为骨骼系统、钙磷代谢、甲状旁腺激素（PTH）和维生素D代谢异常；血管或其他软组织钙化等。
调节骨代谢激素水平的变化是CKD-MBD最早可检测到的异常，早在钙磷水平正常阶段，即可检测到PTH水平升高、25(OH)D3及1，25-双羟维生素D3[1,25(OH)2D3]水平下降。
研究显示，PTH水平的增高与患者死亡风险和骨折发生风险增加显著相关。
因此，加强对患者钙、磷及PTH异常这一核心问题的管理，已成为管理CKD-MBD患者的重要环节。
活性维生素D及其类似物在CKD-MBD指南中的推荐
自2003年以来，多个国内外指南陆续对CKD患者的血钙、血磷和血iPTH的监测进行了规范，并就如何使用活性维生素D及其类似物以及控制iPTH异常提出了建议。
美国肾脏病生存质量指导（K/DOQI）指南和改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南建议，若通过饮食控制磷摄入仍不能有效降低CKD患者PTH时，可应用活性维生素D或其类似物预防或改善骨病；对于血iPTH持续升高的CKD 5期透析或非透析透析患者，可应用活性维生素D或其类似物抑制过高的PTH。
日本透析治疗协会（JSDT）控制慢性透析患者甲状旁腺功能的临床实践指南建议将透析患者的iPTH控制在60~240 pg/ml；在控制PTH前，需优先控制钙磷水平；若患者iPTH 水平持续高于目标范围的上限，首选采用药物治疗，包括钙磷水平管理和维生素D受体激动剂的应用；最后才考虑手术治疗。
2005年《活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的中国专家共识》推荐，血浆iPTH超过相应目标范围（CKD 3期＞70 pg/ml，CKD 4期＞110 pg/ml，CKD 5期或透析＞300 pg/ml）的CKD患者，给予活性维生素D制剂治疗；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷乘积小于55 mg2/dl2。
阿法骨化醇在CKD-MBD中的治疗地位
阿法骨化醇有效调节钙磷代谢，抑制PTH分泌
作为广泛应用的骨质疏松基础药物，活性维生素D类似物阿法骨化醇能够增加钙吸收、提高骨量、增加骨密度、提高肌力。
与普通维生素D不同的是，阿法骨化醇仅需一步活化即可发挥生物学作用。
不经肾脏代谢的特点使阿法骨化醇在肾病患者中的应用更具优势。
从机制上讲，阿法骨化醇可直接作用于甲状旁腺，抑制PTH的合成和分泌；还能促进小肠钙吸收，提高血钙水平，间接反馈性抑制PTH分泌。
研究显示，阿法骨化醇不仅能抑制PTH分泌、有效调节钙磷代谢；还能降低CKD-MBD患者的蛋白尿和死亡率，改善患者预后。
目前，已积累了大量研究证据支持阿法骨化醇小剂量维持疗法和大剂量冲击疗法用于轻度或中重度SHPT的临床治疗，各项指南也对此作出了明确推荐。
小剂量维持疗法
小剂量维持疗法是指最低剂量维持钙磷平衡和iPTH目标水平，用于SHPT早期或冲击间期。
研究显示，阿法骨化醇维持治疗可使SHPT患者iPTH长期达标，且1.0 μg/d治疗组达标率显著高于0.25 μg/d治疗组（83.3%对36.4%，P=0.036）。
2004年一项前瞻性、随机双盲安慰剂对照研究显示，阿法骨化醇（0.254~0.754 μg/d）治疗18个月有利于慢性肾功能衰竭（CRF）患者的骨量保存，且药物安全性良好。
乔根森（Jørgensen）等研究结果则显示，阿法骨化醇（2.8 μg/w增至3.5 μg/w）能降低CKD 4~5期患者的24 h蛋白尿（8%~12%）。
对于透析患者的研究同样显示了小剂量维持疗法的临床获益。
一项5年研究显示，与未应用活性维生素D及其类似物的患者相比，活性维生素D类似物（阿法骨化醇0.25~1 μg/d 或骨化三醇）组透析患者急性呼吸道感染的住院率显著更低（P=0.02）。
而奥佳华（Ogawa）等对透析患者主动脉弓钙化的观察研究发现，规律服用阿法骨化醇还能阻止血液透析患者的血管钙化（P=0.0371）。
另一项研究对190例血液透析患者观察5年结果显示，阿法骨化醇（平均剂量 5.2 μg/w）能显著降低透析患者的全因死亡率（P=0.0040）和心血管死亡率（P=0.0416）（图）。
大剂量冲击治疗
大剂量冲击治疗短期用于iPTH过高患者。
2004年顾勇教授进行的一项多中心、随机临床对照研究肯定了冲击治疗的有效性。
结果显示，阿法骨化醇冲击治疗（2 μg/次，2~3次/w）能显著降低SHPT患者iPTH水平，且患者钙磷代谢指标变化平稳；尤其对于中度SHPT血液透析患者，早期采用阿法骨化醇冲击治疗起效更快，疗效更显著。
拉波波特（Jayson Rapoport）等研究证实，阿法骨化醇冲击疗法可有效控制透析患者iPTH水平。
该项为期1年的研究入组40例伴有SHPT的透析患者，给予大剂量口服阿法骨化醇冲击治疗（4 μg/次，2次/w）6个月、12个月后平均PTH水平显著降低（P<0.00001）。
2011年一项随机、对照研究比较了阿法骨化醇与骨化三醇冲击治疗的差异。
该研究将纳入的32例行血液透析并伴有SHPT的患者随机分为两组，分别采用阿法骨化醇（6.9 μg/w）和骨化三醇（4.9 μg/w）冲击疗法治疗24周。
结果显示，两组患者的PTH变化、血浆白蛋
白钙和磷的变化均无统计学差异。
该研究提示，阿法骨化醇与骨化三醇冲击治疗的临床疗效相当。
基于上述研究，国内外多项指南和共识推荐小剂量维持疗法用于轻度SHPT患者或中重度患者维持阶段的治疗；大剂量冲击治疗用于中重度SHPT患者（表）。
考虑到患者的个体差异，用药过程中需进行钙、磷、PTH监测，同时关注高钙血症等不良反应。
阿法骨化醇，更安全的活性维生素D前体药物
奥加塔（Ogata E）等研究结果显示，阿法骨化醇是一种活性维生素D前体药物，需要在肝脏以及其他组织细胞（如成骨细胞）中进行25位的羟化，因此可通过生物反馈调节作用使最终进入血浆的活性维生素D水平更加接近生理水平。
又由于其半衰期较长（17 h），血药浓度可较长时间维持稳定，因而不易引起血钙的明显波动和其他毒副作用，高血钙风险低得益于独特的药代动力学特点，阿法骨化醇具有高尿钙发生率低、血浆活性维生素D水平更稳定、骨组织浓度更高等多重优点。
目前，我国肾病患者众多，肾病患者中CKD-MBD治疗达标率低且预后不佳，加强CKD-MBD 管理刻不容缓。
研究显示，活性维生素D类似物阿法骨化醇能平稳控制SHPT，直击CKD-MBD的关键，有效改善患者钙、磷及PTH水平，进而降低死亡率，使患者全程获益的同时安全性良好，因而得到多项指南的推荐。
与活性维生素D相比，其具备的体内释放平稳、高尿钙发生率更低等特点，对于CKD患者更具优势。
转自文章作者：上海第二军医大学附属长征医院梅长林。
