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NMDA受体的生理功能及研究进展综述NMDA受体的生理功能及研究进展摘要N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是由多亚基构成的异聚体，主要分布在中枢系统中。
近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性，参与神经系统的多种重要生理功能。
NMDA受体的异常会导致一些认知功能的缺失，这为治疗性药物开发提供了靶点。
关键词NMDA受体受体学习记忆功能现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸(L-glutamicacid，GLU)是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质。
在大脑中分布最广，CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。
离子型受体由NMDA受体与非NMDA受体组成。
NMDA受体是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白，该受体是一种异聚体，由亚基NR1、NR2、NR3组成，每个受体至少由2～3个NR1亚基和2～3个NR2亚基组成。
其中NR1亚基有8种剪接变体，NR2亚基分为NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4个亚型，NR3有NR3A亚型等。
NR1是NMDA受体的基本单位，NR2辅助NMDA受体形成多元化结构，NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的受体功能[1]。
NMDA受体是一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道，NMDA受体显示有许多与其他配体门控离子通道不同的特性：受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道；同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂以刺激NMDA受体；在静息膜电位，NMDA通道被细胞外镁所阻断，而只有同时去极化和结合激动剂下开放。
当谷氨酸等神经递质使受体激活，其受体蛋白构象改变，离子通道开放，阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞，使细胞膜去极化和神经元兴奋。
谷氨酸及NMDA受体与全身麻醉药谷氨酸是中枢神经系统中最主要、最广泛分布的神经递质之一。
在全身麻醉药的使用过程中，谷氨酸及其受体NMDA受体的作用机制相当复杂，对于全身麻醉药的临床效应有着重要的影响。
谷氨酸与NMDA受体NMDA（N-甲基-D-天门冬氨酸）受体是一种离子通道，广泛分布于中枢神经系统中。
NMDA受体包含四个亚基，可以通过离子通道的开放而发挥功能。
这种受体对于神经递质谷氨酸有着极为特别的作用——它仅在谷氨酸的存在下才能被激活。
因此，NMDA受体是谷氨酸在中枢神经系统中的一个重要途径。
在健康的神经系统中，NMDA受体的活性被认为具有很大的意义，其中包括了神经传递、神经发育和记忆等重要的生理功能。
但若是NMDA受体活性过高，不仅会损伤神经细胞，并可能引起中枢神经遗漏（即神经元在传递信号过程中阻断）和神经变性等严重后果。
麻醉药物中一些分子的作用机制就是针对NMDA受体进行抑制。
全身麻醉药对谷氨酸和NMDA受体的影响全身麻醉药对谷氨酸和NMDA受体均有一定的影响。
这些影响的具体效应包括：1. 抑制NMDA受体全身麻醉药不仅仅能够直接抑制NMDA受体的活性，还能够通过其他的途径间接影响谷氨酸的代谢和释放过程，从而抑制NMDA受体的活性。
研究表明，全身麻醉药一般对于大脑的NMDA受体做出的反应是不同的。
例如，丙泊酚等完全性麻醉药性质更类似于NMDA受体阻滞剂；而比如异丙酚则更类似于同时抑制突触前膜、突触后膜的电位差和衔接半透明物质的其他麻醉药。
2. 抑制谷氨酸的释放全身麻醉药中的一部分分子还可以抑制谷氨酸的释放，进而抑制NMDA受体的活性。
研究发现，异氟醚、恩氟烷和丙泊酚等麻醉药都可以通过抑制中枢突触前膜谷氨酸的释放来抑制NMDA受体。
3. 对NMDA受体的结构适应性但不同种类的全身麻醉药对于NMDA受体的影响是不同的，离子性麻醉药、挥发性麻醉药对应的是NMDA受体的不同区域，引起了受体结构改变。
NMDA受体的生理功能及研究进展摘要N-甲基-D-天氡氨酸（NMDA）受体是一类离子型谷氨酸受体的一种亚型，是由多亚基构成的异聚体，主要分布在中枢系统中。
近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性，参与神经系统的多种重要生理功能。
NMDA受体的异常会导致一些认知功能的缺失，这为治疗性药物开发提供了靶点。
关键词NMDA受体受体学习记忆功能现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸(L-glutamicacid，GLU)是中枢神经系统（central nervous system，CNS）中介导快速兴奋性突触反应的重要神经递质。
在大脑中分布最广，CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors，iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。
离子型受体由NMDA受体与非NMDA受体组成。
NMDA受体是一种分布在突触后膜上的离子通道蛋白，该受体是一种异聚体，由亚基NR1、NR2、NR3组成，每个受体至少由2～3个NR1亚基和2～3个NR2亚基组成。
其中NR1亚基有8种剪接变体，NR2亚基分为NR2A、NR2B、NR2C、NR2D4个亚型，NR3有NR3A亚型等。
NR1是NMDA受体的基本单位，NR2辅助NMDA受体形成多元化结构，NMDA受体依赖NR2亚单位不同亚型表达不同的受体功能[1]。
NMDA受体是一种具有许多不同变构调控位点并对Ca2+高度通透的配体门控离子通道，NMDA受体显示有许多与其他配体门控离子通道不同的特性：受体控制单价离子和对钙有高度渗透性的阳离子通道；同时结合谷氨酸和甘氨酸需要辅激动剂以刺激NMDA受体；在静息膜电位，NMDA通道被细胞外镁所阻断，而只有同时去极化和结合激动剂下开放。
当谷氨酸等神经递质使受体激活，其受体蛋白构象改变，离子通道开放，阳离子如K+、Na+、Ca2+可进出细胞，使细胞膜去极化和神经元兴奋。
NMDA受体NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体，是离子型谷氨酸受体的一个亚型，分子结构复杂，药理学性质独特，不仅在神经系统发育过程中发挥重要的生理作用，如调节神经元的存活，调节神经元的树突、轴突结构发育及参与突触可塑性的形成等。
而且对神经元回路的形成亦起着关键的作用，有资料表明NMDA受体是学习和记忆过程中一类至关重要的受体。
通透K+,Na+,Ca2+,因此反转电位:0mV功能性的NMDA受体必须含有NR1亚单位，多个NR2亚单位与NR1共同形成四聚体(或五聚体)。
NR1是构成离子通道的基本亚单位;NR2是调节亚单位，不同NR2组成的NMDA受体表现出不同的脑内分布与生理学特性。
D-Ser-NMDA受体的一种新的调控因子陈福俊陈福俊，何德富，周绍慈(华东师范大学上海市脑功能基因组学重点实验室，上海200062)摘要:最近研究证实哺乳动物神经系统中存在内源性的D-Ser。
这种内源性D-Ser在神经系统中的分布与NMDA受体的分布相平行，进一步的研究表明，D-Ser由突触旁星形胶质细胞产生，而作用于突触后NMDA受体上的Gly结合位点，对NMDA受体的功能进行调控。
本文将综述D-Ser在神经系统中的分布、合成及其生理机能。
Abstract: The viewpoint that there is no endogenous D-serine in mammalian nervous system has changed based on recent published reports. The study indicated that the distribution of this kind of endogenous D-serine parallels with that of NMDA receptor in nervous system. Further study suggested that the D-serine produced in astrocytes regulates the function of NMDA receptor through the glycine-binding site of the receptor. This paper reviews the distribution, synthesis and physiological function of D-serine in nervous system.NMDA受体(N-methyl-D-aspartate receptor)是中枢神经系统内一类重要的兴奋性氨基酸(excitatory aminoacid, EAA)受体。
心理科学进展 2008，16（3）：464~474Advances in Psychological ScienceNMDA受体的结构与药理学特性韩太真1李延海2（1西安交通大学医学院生理与病理生理学系，西安 710061）（2西安交通大学生命科学与技术学院生物医学信息工程教育部重点实验室，西安 710049）摘要 NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。
近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性；NMDA 受体的数量、分布和亚单位组成并非一成不变，而是在发育过程中、神经元活动时，以一种细胞特异性和突触特异性的方式变化着。
这种NMDA受体的双向变化是突触可塑性重塑的基础，而其调节的异常又可导致神经-精神疾病的发生，如可卡因成瘾、精神分裂症等。
关键词 NMDA受体，突触可塑性，受体亚单位。
分类号 B8451 前言现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质。
CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors, iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。
在iGluRs家族内，根据外源性激动剂的不同，又分为NMDA受体与非NMDA受体，其中主要是AMPA 受体。
NMDA受体有复杂的分子结构和独特的药理学特性，尤其重要的是，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性（synaptic plasticity）及兴奋毒性方面具有重要作用[1]。
另外，由于NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，其异常又可引起中枢神经系统的功能紊乱，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点。
NMDA受体有多种亚型，由不同亚单位组成的受体亚型具有不同的生物物理和生物化学特性[2]。
此外，NMDA受体上有多种配体结合的位点，它们以亚型选择的方式调制着受体的活动。
◇综述与讲座◇摘要艾司氯胺酮是N -甲基-D -天冬氨酸（NMDA ）受体的拮抗剂，通过与NMDA 受体、阿片受体、M 胆碱受体、单胺受体、腺苷受体和其他嘌呤受体相互作用发挥抗焦虑、催眠、镇静和镇痛作用。
作为氯胺酮更强效的S 型异构体，效力大约是氯胺酮的2倍。
与氯胺酮相比，艾司氯胺酮具有起效和代谢快、强镇痛、呼吸抑制轻微、认知功能恢复快、精神副反应发生率低等特点，成为小儿临床麻醉药物的新选择。
本文就艾司氯胺酮的药理学特性和近年在小儿麻醉中的应用研究进展作一综述，为小儿围手术期安全用药提供参考。
关键词艾司氯胺酮；镇静；镇痛；小儿中图分类号：R614文献标志码：A文章编号：1009-2501(2024)03-0328-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.03.011艾司氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA ）受体拮抗剂，于2019年底在国内上市应用于临床麻醉。
艾司氯胺酮是氯胺酮更强效的S 型异构体，具有起效和代谢快、强镇痛、认知功能恢复快、精神副反应发生率低等特点，成为小儿临床麻醉药物的新选择。
本文就艾司氯胺酮的药理学特性和近年在小儿麻醉中的应用研究进展作一综述，为小儿围术期的安全用药提供参考。
1药理作用艾司氯胺酮是一种水溶性苯环利定衍生物，为NMDA 受体的非竞争性抑制剂，一方面作为通道阻断剂可有效缩短通道开启时间，另一方面作为变构调节剂可降低通道开启频率［1］。
艾司氯胺酮缓慢地从受体解离，持续阻断兴奋性神经递质的传导，发挥镇痛作用［2］。
艾司氯胺酮的催眠机制可能与NMDA 受体的快速阻断和超极化（HCN-1）受体的激活有关，而胆碱能和胺能系统的正、负调节可导致阿片系统的增敏，并增强了内源性抗伤害系统的活性，产生显著的镇静、镇痛作用［3］。
有研究发现，艾司氯胺酮通过上调Nrf2/HO-1信号通路，抑制四氯化碳（CCl 4）诱导的细胞凋亡及相关蛋白表达的变化，减轻CCl 4诱导的肝损伤和氧化应激，有效保护肝脏［4］。
谷氨酸受体分为两类：一类为离子型受体，包括：N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）、海人藻酸受体(KAR)和α-氨基-3 羟基-5 甲基-4 异恶唑受体（AMPAR），它们与离子通道偶联，形成受体通道复合物，介导快信号传递；另一类属于代谢型受体(mGluRs)，它与膜内G-蛋白偶联，这些受体被激活后通过G-蛋白效应酶、脑内第二信使等组成的信号转导系统起作用，产生较缓慢的生理反应。
离子型受体(1) NMDA 受体（NRs）：其与突触的可塑性和学习记忆密切相关。
通过该受体本身、其共轭的离子通道及调节部位3 者形成的复合体而发挥功能，对Ca2+高度通透。
每个NMDA 受体上含有两个谷氨酸和两个甘氨酸结合识别位点，谷氨酸和甘氨酸均是受体的特异性激活剂。
到目前为止已克隆出5个亚基，NMDAR1、NMDAR2(A-D)其中NMDAR1 可单独形成功能性纯寡聚体NMDAR，但NMDAR2 亚基却不具备该功能。
有研究表明NMDAR可能是由NMDAR1 和NMDAR2 不同的亚基组成的一个异寡聚体。
（2）KA/AMPA 受体：它们也是受配基调控的离子通道，对Na+、K+有通透性，研究证明，一些受体亚型对Ca2+也有通透性。
AMPA 家族包括4 个结构极为相似的亚基GLUR1-4，各亚基的氨基酸序列的同源性高达70%。
由于氨基酸残基的疏水性分布，在靠近羧基端的部分构成4 个跨膜区。
AMPA、L-谷氨酸及KA 均可激活这类离子通道，并有AMPA 的高亲和力结合位点。
天然的AMPAR 是由这4 种亚基形成的四聚体。
每个单位的分子量为108kd。
AMPA 受体的4 种亚基在第4 个跨膜区上游均含有1 个由38 个氨基酸残基组成的特殊区段，该区存在2 个结构相似区，分别由受体基因上的2 个相临的外显子编码。
但各亚基的DNA 编码在翻译后要经过一些如：磷酸化、糖基化等修饰，这些修饰是通道功能的重要调节方式。
离子型谷氨酸受体功能的多样性是通过不同亚基组装、选择性基因结合和转录前mRNA 的编辑等方式来实现的。
NMDA受体与学习记忆的关系及其在全麻机制中的作用李强综述薛庆生于布为审校（上海交通大学医学院附属瑞金医院麻醉科上海 200025）摘要：突触传递可塑性（synaptic plasticity）一直是神经科学研究的热点。
突触传递长时程增强(long-term potentiation , LTP) 是神经元可塑性的反映,是学习和记忆的神经生物学基础, 反映了突触水平上的信息贮存过程，关于其形成机制的研究主要集中于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的特征及该受体被激活后的细胞内级联反应，NMDA受体通道开放是LTP触发的基础。
而全麻药物能够通过作用于NMDAR影响LTP及学习、记忆的形成。
关键词：NMDAR；LTP；学习；记忆1 前言现代神经科学已证明，哺乳动物及人类中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质之一谷氨酸，通过兴奋性氨基酸受体介导一系列高级神经活动。
中枢神经系统内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors,iGluRs）与代谢型谷氨酸受体。
在iGluRs家族内，根据外源性激动剂的不同，又分为NMDA受体与非NMDA受体，其中后者包括AMPA受体、海人藻酸(kainic acid , KA)受体和L-AP4受体。
NMDA受体与LTP、突触可塑性、学习记忆、神经系统生长发育的可塑性、缺血缺氧损伤、中枢神经系统疼痛传导、POCD及老年性痴呆等神经退行性疾病等都有密切关系[1]。
NMDA受体上有多种配体结合的位点，包括谷氨酸结合位点、甘氨酸结合位点、离子通道的孔隙以及N末端的变构结合位点等，它们以亚型选择的方式调节着受体的活动。
此外，由不同亚基组成的NMDA 受体亚型具有不同的生物学特性[2]。
2 NMDA受体的分子结构及分布N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate acid,NMDA)受体,是一种特殊的离子通道蛋白,具有独特的门控方式即电压化学门控方式,是学习记忆的关键物质[3]。
NMDA受体亚单位NR2B的结构、功能特性及其表达与调控娄向新;袁崇刚【期刊名称】《生命科学研究》【年(卷),期】2004(0)S2【摘要】NMDA受体是兴奋性氨基酸谷氨酸(Glu)的特异性受体,属配体门控离子通道,是由不同的亚单位组成.现已发现,NMDA受体至少存在7个亚单位(NR1,NR2A-D,NR3A-B),其中NR2B在7个亚单位中扮演非常重要的角色.近年来对NR2B研究表明,其在调控神经元突触的可塑性、学习与记忆以及治疗精神紊乱方面具有重要的意义.对近期有关NR2B亚单位的结构、功能特性及其表达与调控的研究进展做一综述.【总页数】4页(P40-43)【关键词】NMDA受体;NR2B亚单位;突触的可塑性;拮抗剂【作者】娄向新;袁崇刚【作者单位】华东师范大学生命科学学院【正文语种】中文【中图分类】R341【相关文献】1.柴胡疏肝汤对慢性颞叶癫痫大鼠行为学及NMDA受体亚单位NR2B和CaMKⅡ蛋白表达的影响 [J], 金汉娜;谢炜;禤正正;洪雨;周扬;任志军2.缺血性内脏痛模型大鼠脊髓背角NMDA受体NR2B亚单位的表达 [J], 周德贤;甘子明;张盼盼;李晖;陈昆迪3.局灶性脑缺血后脑室下区NMDA受体亚单位NR2B的表达变化 [J], 万法萍;徐铁军4.海人藻酸损伤成年大鼠纹状体后Nestin表达的变化/NMDA受体亚单位NR1、NR2A、NR2B在生后大鼠海马的免疫组织化学表达/MK-801对海马脑片培养缺氧缺糖损伤中bcl-2、bax蛋白质表达的影响/局灶性脑缺血后修复蛋白表达与细胞凋亡影响的实验研究 [J],5.超声重复辐照孕鼠对子代海马NMDA受体NR1、NR2B亚单位表达及其突触结构的影响 [J], 李萍;王培军;张炜;王国良;陈苏宁因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
NMDA受体介导突触可塑性相关离子通道机制介绍NMDA受体是神经元中最重要的离子通道之一，它在神经元之间的连接和信息传递中发挥关键作用。
NMDA受体介导的突触可塑性，也被称为长时程突触可塑性，是神经系统中学习和记忆形成的基础。
本文将详细探讨NMDA受体介导的突触可塑性相关的离子通道机制。
NMDA受体的结构和功能NMDA受体是一种离子通道蛋白质，主要存在于中枢神经系统的突触间隙中。
它是由多个亚单位组成的复合体，包括GluN1、GluN2和GluN3亚单位。
其中，GluN1亚单位是必需的，而GluN2和GluN3亚单位则对受体的功能具有调节作用。
NMDA受体的活化需要同时满足两个条件：首先，细胞内需要存在足够的兴奋性氨基酸（如谷氨酸）作为共激动剂，其次，细胞内要充足地形成正常动作电位。
这是因为NMDA受体的结构上包含一个钙离子通道和一个镁离子通道，而这两个通道只有在细胞内发生去除性镁离子阻滞时才能打开。
当NMDA受体活化时，离子通道打开，钙离子进入细胞内，从而引起突触可塑性的发生。
突触可塑性与离子通道的调节突触可塑性是指突触连接强度会随时间的变化而变化的能力。
NMDA受体介导的长时程突触可塑性有两种类型：长时程增强（LTP）和长时程抑制（LTD）。
LTP指的是突触传递强度的增强，而LTD则指的是突触传递强度的减弱。
NMDA受体介导的突触可塑性与多种离子通道有关。
首先，NMDA受体活化所需的电位变化可以由细胞内过量的钠离子和钙离子通道的开放产生。
这些离子通过膜电位的改变使得NMDA受体去除性镁离子阻滞，从而引起NMDA受体的活化，进而触发突触可塑性过程。
其次，NMDA受体的活化还依赖于钾离子通道的调节。
神经元兴奋时，细胞内钾离子浓度会逐渐减少，导致钾离子通道关闭。
这种钾离子通道的调节作用有助于维持细胞内的兴奋性水平，从而使得NMDA受体的活化更容易发生。
此外，NMDA受体的活化还与钙离子通道有关。
当NMDA受体活化后，钙离子通道会打开，使大量钙离子进入细胞内。
NMDA控制标准NMDA（N-methyl-D-aspartate）受体是一种离子通道蛋白，存在于神经元突触间的兴奋性突触后膜上。
NMDA受体在神经元发育、学习记忆和神经退行性疾病中起着重要作用。
为了准确测定NMDA受体功能，科研人员制定了一套NMDA控制标准。
NMDA控制标准的重要性NMDA受体结构复杂，功能多样，其异常活动与多种神经系统疾病，如阿兹海默病、帕金森病和抑郁症等相关。
因此，准确地评估NMDA受体功能对于神经药理学和临床疾病研究至关重要。
NMDA控制标准为研究人员提供了一种规范化的方法，以确保实验结果的可重复性和可比性。
NMDA控制标准的要求NMDA控制标准主要包括实验条件和测量参数两方面的要求。
实验条件要求 - 温度控制：NMDA受体的功能受温度影响较大，一般要求在37°C下进行实验。
- pH值控制：神经元突触后膜上的NMDA受体对pH值也比较敏感，因此实验中要求控制到特定的pH值，通常是在7.4左右。
- 溶液成分：实验中使用的溶液成分应符合特定的配方，以模拟生理条件。
- 细胞培养：NMDA受体的功能需要在适当的细胞培养条件下进行实验，如培养基的配制、培养时间和培养温度等。
测量参数要求 - NMDA受体活性测定：实验中通常通过观察钙离子流动或电流等参数的变化，来测量NMDA受体的活性。
- 参数记录：记录实验过程中的环境参数、药物浓度和响应等信息，确保实验结果可追溯和可比较。
NMDA控制标准的应用NMDA控制标准的应用范围广泛，包括基础研究和临床研究等领域。
在基础研究中，NMDA控制标准可以确保研究结果的可重复性和可比性，从而提高数据的准确性和信度。
同时，NMDA控制标准也可以帮助研究人员更好地理解NMDA受体的功能调控机制，增进对神经退行性疾病的认识。
在临床研究中，NMDA控制标准对于药物研发和临床诊断具有重要意义。
通过对NMDA受体活性的准确评价，可以为药物的研发提供重要参考，并在相关疾病的预防和治疗中发挥重要作用。
中国基础科学研究进展２００７２ＣｈｉｎａＢａｓｉｃＳｃｉｅｎｃｅ ２２ ＮＭＤＡ受体ＮＲ２Ａ亚单位特异性地参与脑损伤导致的颞叶癫痫病◆陈 迁 熊志奇本文作者：陈迁、熊志奇，中科院上海生命科学研究院神经科学研究所摘 要 癫痫病（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）是一种危及人类健康的常见疾病，目前对癫痫病的预防还缺乏有效手段。
ＮＭＤＡ受体在癫痫病的产生过程中起着至关重要的作用，ＮＭＤＡ受体非选择性拮抗剂ＭＫ８０１能够抑制癫痫持续状态（ｓｔａｔｕｓｅｐｉｌｅｐｔｉｃｕｓ，ＳＥ）引起的神经元损伤和随后的癫痫病的产生。
但非选择性拮抗剂有严重的副作用。
ＮＭＤＡ受体由ＮＲ１和ＮＲ２两种亚基构成，ＮＲ２亚基又分为ＮＲ２Ａ、ＮＲ２Ｂ、ＮＲ２Ｃ和ＮＲ２Ｄ四种亚单位，不同的亚单位在大脑中的分布以及在生理和病理情况下起的作用是不同的。
我们在模拟人类颞叶癫痫的两种经典模型———电刺激点燃（ｋｉｎｄｌｉｎｇｍｏｄｅｌ）和匹罗卡品诱导癫痫（ｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅｍｏｄｅｌ）的大鼠模型中探讨了ＮＭＤＡ受体两种不同亚单位ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ在其中的作用。
在两种不同的动物模型中分别给大鼠ＮＭＤＡ受体非选择性抑制剂ＭＫ８０１、ＮＲ２Ａ选择性抑制剂ＮＶＰＡＡＭ０７７、ＮＲ２Ｂ选择性抑制剂ｉｆｅｎｐｒｏｄｉｌ来观察各拮抗剂对大鼠癫痫产生和癫痫持续状态对大鼠神经元的损伤是否存在差异。
我们发现ＮＲ２Ａ和ＮＲ２Ｂ亚单位都参与了癫痫持续状态对大鼠神经元的损伤，而ＮＲ２Ａ亚单位在癫痫病产生过程中起关键作用。
这种差异可能与两种不同的亚单位激活不同基因和信号途径有关。
该发现为临床研制癫痫病的预防药物提供了新的靶点。
该工作已发表于２００７年１月１７日的《神经科学杂志》（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＮｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２７（３）：５４２—５５２）上。
一、研究背景癫痫病（ｅｐｉｌｅｐｓｙ）是一种危及人类健康的常见疾病。
癫痫发作是大脑神经元突发性异常放电，导致的一种短暂的大脑功能障碍（Ｃｈａｎｇ＆Ｌｏｗｅｎｓｔｅｉｎ，２００３）。
心理科学进展 2008，16（3）：464~474Advances in Psychological ScienceNMDA受体的结构与药理学特性韩太真1李延海2（1西安交通大学医学院生理与病理生理学系，西安 710061）（2西安交通大学生命科学与技术学院生物医学信息工程教育部重点实验室，西安 710049）摘要 NMDA受体是一类离子型谷氨酸受体，其功能主要参与发育过程中神经回路的细化及触发多种形式的突触可塑性。
近年来的证据表明，组成NMDA受体的亚单位有着复杂的生理学和药理学特性；NMDA 受体的数量、分布和亚单位组成并非一成不变，而是在发育过程中、神经元活动时，以一种细胞特异性和突触特异性的方式变化着。
这种NMDA受体的双向变化是突触可塑性重塑的基础，而其调节的异常又可导致神经-精神疾病的发生，如可卡因成瘾、精神分裂症等。
关键词 NMDA受体，突触可塑性，受体亚单位。
分类号 B8451 前言现代神经科学的研究资料已经证明，谷氨酸是哺乳动物及人类中枢神经系统内最重要的兴奋性神经递质。
CNS内存在着与谷氨酸结合并发挥生理效应的两类受体，即离子型谷氨酸受体（ionotropic glutamate receptors, iGluRs）及代谢型谷氨酸受体。
在iGluRs家族内，根据外源性激动剂的不同，又分为NMDA受体与非NMDA受体，其中主要是AMPA 受体。
NMDA受体有复杂的分子结构和独特的药理学特性，尤其重要的是，它对钙离子具有高通透性，这使得NMDA受体在突触可塑性（synaptic plasticity）及兴奋毒性方面具有重要作用[1]。
另外，由于NMDA受体参与了神经系统的多种重要生理功能，其异常又可引起中枢神经系统的功能紊乱，因此NMDA受体本身已成为治疗某些神经精神性疾病的靶点。
NMDA受体有多种亚型，由不同亚单位组成的受体亚型具有不同的生物物理和生物化学特性[2]。
此外，NMDA受体上有多种配体结合的位点，它们以亚型选择的方式调制着受体的活动。
最近关于NMDA受体结构和功能的研究表明，这些具有亚型选择性的配体结合位点包括谷氨酸结合位点、甘氨酸结合位点、离子通道的孔隙以及N末端的变构结合位点等。
越来越多的研究表明，不同亚型的NMDA受体与不同的脑功能紊乱相关。
因此，作用收稿日期：2007-12-31通讯作者：韩太真，E-mail: htzhen@ 于NMDA受体亚型的选择性药物的探索也越来越受到重视。
2 NMDA受体的分子构型NMDA受体是由不同亚基构成的异四聚体（heterotetramers），其组成亚基有三种，即NR1、NR2和NR3。
NR1又有8种不同的亚单位（NR1-1a/ b-4a/b），它们来源于同一基因、由于剪切部位的不同而生成[1]；NR2有4种不同的亚单位，即NR2A~2D；NR3有两种亚单位，NR3A和NR3B；NR2和NR3分别由六种不同的基因所编码。
在哺乳类动物的神经组织内，功能性NMDA受体至少含有一个NR1亚基和一个NR2亚基。
到目前为止，NMDA受体的晶体结构还没有被确定，但一般认为，NMDA受体是由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位构成的异四聚体，其中的两个NR1亚单位和NR2亚单位可以相同亦可不同。
在表达NR3亚基的细胞，一般认为此亚基与NR1和NR2亚基组装在一起，形成NR1/NR2/ NR3的聚合体[1]。
2.1 NMDA受体亚单位的功能区组成NMDA受体的所有亚基均具有类似的跨膜结构（图1），N末端位于细胞外，C末端位于细胞内，中间由3个跨膜片段（transmembrane segments, TM），即TM1、TM3和TM4，和一个位于TM3与TM4之间的发卡状环（TM2）构成，TM2是组成离子通道的主要部分。
C末端的大小依赖于不同的亚基构成，它具有多个可与细胞内蛋白相互作用第16卷第3期 情绪记忆的神经基础 -465-的结合位点[1]。
图1 NMDA 受体的配体结合位点。
多数NMDA 受体是一个四聚体，它由两个NR1亚单位和两个NR2亚单位以二聚体的二聚体组合方式构成。
图中仅显示一个NR1/NR2组成的异二聚体。
每个亚单位的细胞外区域有两个突出部分，即N 末端和激动剂结合区，亚单位的聚合既在激动剂结合区也在N 末端。
NR2亚单位上有与谷氨酸结合的激动剂结合位点，NR1亚单位上有与甘氨酸或丝氨酸结合的激动剂结合位点。
空心箭头指示竞争性激动剂或拮抗剂的结合部位，实心箭头指示变构调质（如锌离子）的调节位点。
离子通道可被不同的通道阻滞剂所阻滞，如内源性镁离子、MK-801、美金刚及氯胺酮，它们均为非竞争性拮抗剂。
细箭头指示有争议的调节位点。
目前已知的具有亚型选择性的NMDA 受体拮抗剂是结合于NR2亚单位N 末端的锌离子（它以纳摩尔浓度作用于含有NR2A 亚单位的NMDA 受体）以及苄哌酚醇类物质（选择性阻断含有NR2B 亚单位的NMDA 受体）[3]NMDA 受体的激活条件比较特殊，即它的激活需要同时结合两种激动剂，谷氨酸和甘氨酸（或D-丝氨酸）。
甘氨酸的结合位点位于NR1或NR3亚单位，而谷氨酸的结合位点位于NR2亚单位[4]。
离子型谷氨酸受体的跨膜区TM2和其四聚体结构的存在提示了离子型谷氨酸受体可能与钾通道具有同源性。
由于在孔道区的NR2亚单位的氨基酸序列在进化上高度保守，因此不同NR2亚单位的NMDA 受体具有相似的通透特性（单通道电导、离子选择性等）和对通道阻断剂Mg 2+的亲和力。
相比之下，含有NR3亚单位的NMDA 受体具有更低的单通道电导以及钙离子通透性和镁离子阻断特性，并且其孔道与其他亚单位有明显的不同，最突出的不同是在Q/R/N 位点，这些位点的氨基酸序列在NR1亚单位是天冬氨酸－丝氨酸；在NR2亚单位是天冬氨酸－天冬氨酸；而在NR3亚单位为甘氨酸－精氨酸。
由于NR3亚单位上存在大量的带有正电荷的氨基酸残基，这使得含有NR3亚单位的NMDA 受体具有与含有其他亚单位受体不同的通透特性[5]。
2.2 NMDA 受体亚型的药理学研究进展自Watkins 及其同事发现外源性NMDA 可以激活谷氨酸受体的一个亚类，即NMDA 受体以来，人们一直在寻找强效并具选择性的NMDA 受体拮抗剂。
在20世纪80年代，发现了NMDA 受体离子通-466- 心理科学进展 2008年道的广谱并具高亲和力的竞争性阻断剂。
在20世纪90年代初期，NMDA 受体亚单位被克隆出来，随后人们发现，NMDA 受体存在多种亚单位，这加快了受体亚单位选择性阻断剂的发现。
例如，苄哌酚醇（ifenprodil ）可以选择性阻断含有NR2B 亚单位的NMDA 受体[6]，而纳摩尔级浓度的锌离子可以选择性阻断含有NR2A 亚单位的NMDA 受体[7]。
但是，到目前为止，用于区分NMDA 受体亚型的药物仍然非常少，且没有发现高选择性的能分别阻断含有NR2A 、NR2C 、NR2D 和NR3亚单位的NMDA 受体亚型拮抗剂。
2.2.1 NMDA 受体亚型拮抗剂最初发现的NMDA 受体拮抗剂是一种竞争性拮抗剂，作用于NR2亚单位上的谷氨酸结合位点，此类拮抗剂是具有一定构象并包含一个ω－磷酸基的氨基酸衍生物，其中之一是（R ）-AP5。
（R ）-AP5与NMDA 受体的亲和力远远高于其它离子型谷氨酸受体，因此到目前为止，此药物仍然是应用最广的NMDA 受体拮抗剂。
这类化合物也具有一定的亚型选择性，对不同亚型的亲和力排序为NR2A > NR2B > NR2C > NR2D ，但它们与不同亚型亲和力的差异相对较小（小于10倍，表1），因此不能用来区分NMDA 受体的亚型。
亚型选择性药物的缺失可能是由于谷氨酸受体的NR2亚单位的氨基酸序列高度保守，尤其是各亚单位上与谷氨酸分子结合的10个氨基酸残基高度保守。
然而，有研究应用三维模型的方法（three-dimensional models ），揭示了不同NR2亚单位的激动剂结合位点边缘存在着几个不同的氨基酸残基。
这就提示仅仅作用于谷氨酸结合位点的小分子化合物不可能具有对不同NR2亚单位的强效选择性，如分子量较小的化合物PMPA 和(R)-AP5；而大分子化合物拮抗剂就可以通过空间效应展示较强的NR2亚单位选择性，如(R)-CPP 和(R)-AP7，它们对NR2A 的阻断作用远大于对NR2D （表1）[8]。
Novartis 公司研制的化合物NVP- AAM077是具有较强选择性的另一种竞争性拮抗剂，它选择性阻滞NR2A 亚单位。
最初的研究报道，该物质对NR2A 亚单位的选择性较对NR2B 亚单位强100倍[9]；但之后的研究表明，其对两种亚单位选择性的差异仅为10倍左右[10]。
另外，此物质也是含有NR2C 和NR2D 亚单位的NMDA 受体的强效拮抗剂[11]。
总之，近年来对于NMDA 受体亚型竞争性拮抗剂的研究与开发已取得一定进展（见表1）。
除以上所述开发和研制出作用于谷氨酸结合位点的拮抗剂外，也已发现多种作用于甘氨酸结合位点的竞争性拮抗剂，但它们很少表现出明显的亚型选择性。
这主要因为此类药物均作用于NR1亚单位的甘氨酸结合位点，而NR1亚单位组成NMDA 受体所必需的。
最近，含有GluR5亚单位的海人藻酸受体的高选择性拮抗剂的发现[12]，将大大加快开发与研制出更具选择性的NMDA 受体及其亚型拮抗剂的步伐，因为该受体具有与其他离子型谷氨酸受体相似的高保守性序列。
表1 NMDA 受体竞争性拮抗剂的亚型选择性[3]K i (μM)aAgents Bingding site NR1/NR2A NR1/NR2BNR1/NR2CNR1/NR2DSelectivity Limitations(R)-AP5 NR2 ABD 0.3 0.5 1.6 3.7 2A ≈2B>2C ≈2D (R)-AP7 NR2 ABD 0.5 4.0 6.0 17 2A>2B ≈2C>2D PMPA NR2 ABD 0.8 2.7 3.5 4.2 2A>2B ≈2C ≈2D (R)-CPP NR2 ABD 0.04 0.3 0.6 2.0 2A>2B ≈2C>2D NVP-AAM077 NR2 ABD 0.006 0.06 0.01 0.04 2A ≈2C>2B ≈2D Poor selectivityPPDA NR2 ABD 0.6 0.3 0.1 0.1 2D ≈2C>2B ≈2A (≤10-fold)7-CKA NR1 ABD 0.6 0.2 0.1 0.6 2C ≈2B>2A ≈2D 5,7-DCKA NR1 ABD 0.03 0.05 0.2 0.09 2A ≈2B ≈2D>2C CGP61594 NR1 ABD 0.40.04 0.2 0.3 2B>2A ≈2C ≈2DaK values determined from the inhibition of NMDAR currents recorded in Xenopus oocytes.2.2.2 NMDA 受体通道阻断剂多种有机化合物通过阻滞受体的离子通道发挥了拮抗NMDA 受体功能的作用，这些化合物属于NMDA 受体的非竞争性拮抗剂，其效应的产生往往需要NMDA 受体提前被激活[13]。
