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阿司匹林“抵抗”及处理策略北京大学人民医院刘靖一、阿司匹林是心脑血管疾病预防及治疗的基石心脑血管疾病在全球范围内已形成流行趋势,极大程度地威胁公众健康,并带来严重的社会负担。
50年代末至今,我国心脑血管疾病发病率上升了4倍,占全年死亡人口的1/3。
据估计,每年由此造成的医疗费用,心肌梗死和脑卒中分别高达19亿和196亿元。
因此,积极控制危险因素,选用安全、有效、经济的药物,是减少死亡、降低医疗费用的关键。
WHO指南指出,心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略。
简单有效的预防方法,包括联合应用阿司匹林,就可以控制50%的致死或致残率。
阿司匹林的抗血小板作用被发现至今已近40年,大量的研究奠定了阿司匹林在心脑血管疾病防治中的基石地位。
新近的抗栓试验协作组(ATC)汇总分析显示,阿司匹林使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少四分之一,非致死性心肌梗死减少三分之一,血管性死亡减少六分之一。
阿司匹林的抗栓效果显而易见。
然而仍有部分服用阿司匹林的患者会出现血管事件。
针对这种现象,一些学者提出了阿司匹林“抵抗”(Aspirin Resistance)的概念。
二、阿司匹林“抵抗”的定义阿司匹林“抵抗”,又被称为“耐药”或“治疗反应变异”等,目前尚无确切而统一的定义。
阿司匹林“抵抗”通常用来描述如下两种现象。
一是服用阿司匹林不能预防缺血性血管事件的发生,被称作“临床阿司匹林抵抗”。
根据A TC的数据,其发生率估计在10.9%~17.3%之间。
阿司匹林“抵抗”也被描述为针对一种或多种血小板功能试验,阿司匹林无法产生预期效应,如抑制血栓素的生物合成等,被称作“生化阿司匹林抵抗”。
根据不同的研究人群和所采用的血小板功能测定方法,其发生率估计在5%~20%之间。
关于阿司匹林“抵抗”的实验室检测,目前尚无公认的方法。
主要采用测定皮肤出血时间、光镜下检测或采用血小板功能分析仪PFA-100检测血小板聚集力及通过尿中的血栓素排泄产物反映体内血栓素生成情况等,但由于特异性、敏感性、与临床的相关性不确定,以及可重复性差等原因,未广泛应用于临床。
阿司匹林对心脑血管疾病的防治作用综述作者：郭春志来源：《中国科技博览》2013年第03期摘要：阿司匹林是经典的非甾体解热镇痛药，最初只作为解热止痛剂使用。
现今其被临床广泛应用为减少心脑血管疾病的发生（一级预防）和改善疾病发生后的预后和复发（二级预防）以及心脑血管疾病急性期的治疗的一线药物，本文就阿司匹林用于心脑血管疾病防治的现状做一综述。
关键词：阿司匹林，心脑血管疾病，预防【中图分类号】R97阿司匹林，又名乙酰水杨酸，最初仅作为解热镇痛药，随着医学的发展以及长久的临床实践证明，其药理作用除了解热镇痛抗风湿以外，还具有明显的抗血小板凝聚作用，且对心血管疾病的预防发挥着重要的作用。
现今临床上阿司匹林作为一种有效的抗血小板聚集药被广泛应用于心脑血管疾病的预防，多年来临床试验已提供强有力的循证医学证据，应用阿司匹林可使心肌梗死、脑卒中等高危患者的血栓性血管事件和非致死性卒中分别减少1/4，非致死性心肌梗死减少1/3，血管性死亡减少1/6。
本文就阿司匹林的作用机制、心脑血管疾病防治现状做一综述。
1、作用机制血栓形成是心脑血管事件的发病基础，可引起心肌梗死、脑卒中、心绞痛等。
血小板聚集是血栓形成的核心步骤，而阿司匹林具有不可逆的抑制血小板聚集作用，因而能够防止血小板聚集形成血栓，从而起到预防心肌梗死、脑卒中等心脑血管事件发生的作用。
血栓素A2（TXA2）是活化血小板，促使血小板聚集产生血栓的主要物质，而阿司匹林通过与血小板中的环氧化酶结合，致使TAX2合成减少，产生抗血小板聚集作用，影响血栓的形成，有效地预防严重的心脑血管事件的发生。
由于阿司匹林抑制血小板的环氧化酶是不可逆的，且作用时间较长，因此只需小剂量的阿司匹林就可以预防血栓的发生。
阿司匹林的推荐剂量为75mg～150mg/d。
2、阿司匹林的一级预防作用一级预防又称病因预防，是在疾病尚未发生时针对病因所采取的措施。
心脑血管事件的一级预防是指对于从未发生过心脑血管栓塞事件的人群，采用各种措施防止首次血管事件的发生。
2019版：阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识（全文）本刊发表《2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》，该共识基于近期发表的阿司匹林在心血管疾病一级预防的多项随机对照研究和荟萃分析，参照我国相关指南和共识，结合我国国情，对阿司匹林在心血管疾病一级预防中更加精准的适用人群、不适宜人群及相关的其他问题等给予了明确和实用的推荐，对我国心血管疾病的一级预防具有重要的指导意义。
至今为止，众多的循证医学证据证实了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的重要地位，在心血管高危风险患者可以降低心脑血管事件，获益大于其引起的出血风险；在缺血风险相对较低和（或）危险因素控制相对良好的人群（如他汀类药物使用比例显著增加的地区人群），阿司匹林的出血不良反应则抵消了其微弱的获益。
因此，该共识结合我国在心血管疾病一级预防人群中高风险人群较多、危险因素控制不佳、风险评估方法也不同于欧美人群的国情，提出了客观科学的阿司匹林一级预防应用的临床路径，旨在使临床一线医生能够精准地使用阿司匹林。
当然，我们期待也相信将会有更多的阿司匹林用于中国人群心血管疾病一级预防的循证医学证据，可以肯定的是，阿司匹林在心血管疾病一级预防中仍有重要价值。
●引言阿司匹林曾经广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的一级预防[1,2,3,4]。
但阿司匹林用于ASCVD一级预防时不能显著降低全因死亡率或心血管病死亡率，其主要获益是显著减少非致死性缺血事件，包括心肌梗死、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA ）、缺血性卒中和主要心血管事件（心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）；主要风险是显著增加非致死性大出血事件，包括胃肠道出血和颅内出血[5,6,7]。
因此，只有在获益明显超过风险时，使用阿司匹林进行一级预防才有意义。
高血压病患者心脑血管事件中的一级预防采用小剂量阿司匹林作用探讨作者：庞胜峰来源：《健康之路（医药研究）》2014年第01期【摘要】目的对高血压病患者心脑血管事件中的一级预防采用小剂量阿司匹林的临床效果进行观察和探讨。
方法：选取2008年1月-2009年6月，我院收治的358例高血压患者，随机分成两组，每组179例。
单纯进行常规降压治疗的一组，设为比对组；在血压控制正常的情况下，应用小剂量阿司匹林，设为比对组。
3年后随访所有患者，对心脑血管事件的发生情况进行观察和分析。
结果：所选358例高血压患者均进行了随访，无死亡病例发生。
两组患者在脑出血、脑梗死、心肌梗死等方面相比较，观察组明显优于比对组，且P【关键词】高血压病；心脑血管事件；小剂量阿司匹林；一级预防在临床中，高血压分为原发性高血压和继发性高血压。
正常人的血压随内外环境变化在一定范围内波动。
在整体人群，血压水平随年龄逐渐升高，以收缩压更为明显，但50岁后舒张压呈现下降趋势，脉压也随之加大。
近年来，人们对心血管病多重危险因素作用以及心、脑、肾靶器官保护的认识不断深入，高血压的诊断标准也在不断调整，目前认为同一血压水平的患者发生心血管病的危险不同，因此有了血压分层的概念，即发生心血管病危险度不同的患者，适宜血压水平应有不同。
随着人口老龄化的不断深化，高血压的发病率在我国也逐渐呈现出上升趋势。
而伴随高血压产生的心肌梗死、脑梗死等心脑血管事件也相应的增多，严重威胁着患者的身体健康和生命安全。
为了进一步研究对高血压患者心脑血管疾病的预防，本研究选取2008年1月-2009年6月，来我院治疗的高血压患者358例，应用小剂量阿司匹林，效果满意。
现报道如下。
1 资料与方法1.1 一般资料选取2008年1月-2009年6月，我院收治的358例高血压患者，均符合WHO有关高血压诊断标准。
其中，男性患者195例，女性患者163例；年龄最小的患者44岁，最大的患者是77岁，平均年龄为（56.32±5.32）岁；随机分成两组，每组179例，两组患者在年龄、性别、病情等临床资料方面，没有明显差异，且P>0.05，无统计学意义，具有可比性。
小剂量阿司匹林应常规用于高血压伴较高心血管风险患者的一
级预防
阿司匹林应用于临床已有一百多年历史，至今仍是世界上应用最为广泛的解热镇痛、抗炎和抗缺血性心脑血管疾病的重要药物。
尽管阿司匹林在缺血性心脑血管疾病二级预防方面的作用已经得到充分
肯定，但在心血管疾病一级预防方面的争议一直存在。
最近，美国国家食品药品监督管理局（FDA）公布的不支持阿司匹林用于心血管疾病一级预防的建议，让这一话题再一次引起了关注。
1945年辛格在做扁桃体切除用阿司匹林止痛时发现出血难止从而证明了阿司匹林可影响凝血过程。
1971年英国药理学家约翰.范恩首次揭示阿司匹林抗血栓作用的机制，并因此获得诺贝尔医学奖。
1988年的英国男性医师试验就显示阿司匹林组总死亡率下降10％。
1989年的内科医师健康研究（PHS）纳入22071名美国健康男性医生，平均随访60.2个月。
结果显示，阿司匹林组（325 mg，隔日1次）首次心肌梗死的发生下降44％，致死性心肌梗死的发生下降66％，糖尿病患者首次心肌梗死的发生下降61％，被认为是阿司匹林一级预防的里程碑研究。
2005年女性健康研究（WHS）纳入39876名年龄≥45岁的美国健康女性医务工作者，平均随访10.1年。
结果显示，小剂量阿司匹林（100 mg，隔日1次）显著降低缺血性卒中发生危险（24％），还可降低65岁以上老年女性心肌梗死的发生。
糖尿病亚组脑卒中的减少更为明显。
同时，阿司匹林组出血性卒中和胃肠道不良事件发生率与安慰剂组无显著差异。
这一研究充分肯定了阿司匹林
对女性人群心血管疾病的预防作用。
至此，阿司匹林对心血管疾病的预防作用已经得到广泛的认可，并在世界范围内得到推广应用。
但是，2009年欧洲心脏病学会（ESC）年会公布的阿司匹林治疗无症状性动脉粥样硬化试验（Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis trial，AAA）。
入选ABI≤0.95且无动脉硬化症状的英国患者3350例，随机分为阿司匹林100mg/d组和安慰剂组，两组基本特征相似，访随8.2年。
结果显示主要及次要终点心血管事件无降低，而各类出血事件则有所增加，但无统计学差异。
2009年5
月发表在《Lancet》杂志上的ATT研究荟萃分析共纳入BMD（英国男性医师研究）、PHS（内科医师健康研究）、TPT（血栓形成预防研究）等6项一级预防研究，结果显示阿司匹林一级预防减少严重心血管事件12%（HR 0.88；95%CI，0.82-0.94），其中非致命性心肌梗死减少1/5，出血事件增加（HR 1.54；95%CI，1.30-1.82）。
2012年欧洲心血管疾病预防临床实践指南指出，现有证据显示对于无明显心血管疾病人群应用阿司匹林进行一级预防弊大于利。
故而近年来，美国糖尿病学会、美国心脏学会和美国心脏病学院均倡议，糖尿病患者中阿司匹林的应用标准应更严格，即仅限于﹥50岁男性和﹥60岁女性且伴≥1个额外主要危险因素时才考虑使用阿
司匹林进行CVD一级预防。
2014年5月，FDA称因现有证据审查显示不支持阿司匹林常规用于心肌梗死和卒中的一级预防。
2014年美国心脏协会年会上公布的JPPP（Japanese Primary Prevention Project）研究，在日本47个地区的1007个诊所开展，共纳入了14,464
例年龄在60-85岁的参与者，患者因高血压、血脂异常或糖尿病就诊。
随机接受非盲法的阿司匹林或非阿司匹林治疗。
结果显示合并糖尿病、高血压或高胆固醇血症的老年患者每日服用低剂量阿司匹林（100mg/日）进行一级预防未能降低心血管疾病和卒中的风险，而且服用阿司匹林组显著增加了颅外出血（需要输血）或住院治疗的发生率达85%（5年累积发生率：0.86% vs 0.51%，P=0.004）。
该研究的卒中部分在国际卒中大会(ISC)2015年会公布，结果显示，在伴有血管危险因素的亚洲人群中，阿司匹林在卒中一级预防方面未产生任何净临床获益。
5年时阿司匹林和对照组的致命和非致命性卒中累积发生率基本相似，分别为2.068%和2.299%(估计危险比[HR] 0.927)。
与对照组相比，阿司匹林虽然降低了缺血性卒中的发生率，但却升高了颅外出血的发生率，不过二项指标均无统计学差异。
至此，阿司匹林对于心血管疾病的一级预防似乎已不再受到支持。
不过，有专家对上述研究进行仔细分析后认为：由于上述AAA和ATT研究总体人群平均10年心血管事件风险仅为5.1%，6项研究中占病例数一半以上人群10年心血管事件风险仅为2.5%，也即是这些人群的总体心血管风险较低影响了研究的结论，专家推测在风险更高的人群中，阿司匹林的疗效可能会高于这个水平。
其他的一级预防的资料也显示，心脑血管风险越高的人群从阿司匹林中获益越大。
2002年英国医学杂志荟萃分析显示：随着患者冠心病风险增加，阿司匹林获益增加而风险不变，10年心血管事件风险6%的人群服用阿司匹林，获益为风险的2倍。
临床工作中的实际情况复杂多样，指南所依据的一些临床研究（包括上述的众多临床研究）一定程度上限制了许多本该认真强化治疗的患者。
随着人口老龄化的发展，一个患者身上存在多种疾病的情况普遍存在。
近年来，对血小板功能检测技术和药物基因工程学研究的深入，个体化预防与治疗已经受到重视。
临床上许多高血压患者同时合并有多种心血管危险因素，部分患者对阿司匹林预防和治疗效果可能还与某些遗传因素相关。
对于这类患者阿司匹林的用与不用，还应该看患者个体情况，综合分析后再做决定。
Prabhakaran DM教授曾提出应首先评价患者10年住院心血管疾病风险，如<10%则不应用阿司匹林。
如心血管疾病风险在10%-20%之间，但既往有导致出血或合用其他增加出血风险的药物，则不用阿司匹林；如不合并以上情况，在评估胃肠道肿瘤家族史和尊重患者选择的前提下，可以考虑应用小剂量阿司匹林。
如心血管疾病风险大于20%，并且没有导致出血的原因或合用其他增加出血风险的药物，则应使用阿司匹林进行一级预防。
我国心血管病防治指南提出血压控制在150/90mmHg以下,且符合年龄﹥50岁、有靶器官损害、糖尿病的患者应服用阿司匹林75-100mg。
《中国高血压防治指南2010》推荐高血压伴糖尿病、心血管高风险者，可用小剂量阿司匹林。
笔者赞成小剂量阿司匹林用于高血压伴较高心血管风险患者的一级预防。
