支气管哮喘患者吸入糖皮质激素治疗依从性的研究

综述һ基金项目:福建省科技局引导性项目(２０１９Ｄ０１２)作者简介:洪菲萍(１９９４~)ꎬ女ꎬ在读硕士研究生ꎬ研究方向:儿科呼吸系统疾病与哮喘药物基因组学ꎮ通信作者:杨一民(１９６３~)ꎬ男ꎬ本科ꎬ主任医师ꎬ研究方向:儿科呼吸系统疾病ꎬ电子邮箱:ｙｙｍ２１６＠１２６.ｃｏｍꎮ糖皮质激素治疗支气管哮喘的药物基因组学研究进展һ洪菲萍１㊀杨一民２(１福建中医药大学第二临床医学院ꎬ福州市㊀３５０１２２ꎬ电子邮箱:１３６８９７９１５＠ｑｑ.ｃｏｍꎻ２北京中医药大学厦门医院ꎬ福建省厦门市㊀３６１００９)ʌ提要ɔ㊀糖皮质激素是治疗和控制支气管哮喘(哮喘)的首选药物ꎬ但其疗效欠佳ꎮ为了提高糖皮质激素治疗哮喘的有效率ꎬ学者们开展了关于糖皮质激素治疗哮喘的药物基因组学研究ꎮ随着研究的深入ꎬ学者们发现一些影响糖皮质激素治疗哮喘效果的基因位点ꎬ这为哮喘患者个体化治疗提供了依据ꎮ本文就近年来关于糖皮质激素治疗哮喘的药物基因组学相关研究进行综述ꎬ以期为糖皮质激素个体化治疗哮喘患者提供证据支持ꎮʌ关键词ɔ㊀支气管哮喘ꎻ糖皮质激素ꎻ药物基因组学ꎻ治疗ꎻ综述ʌ中图分类号ɔ㊀Ｒ５６２.２５㊀㊀ʌ文献标识码ɔ㊀Ａ㊀㊀ʌ文章编号ɔ㊀０２５３￣４３０４(２０２０)０７￣０８７９￣０４ＤＯＩ:１０.１１６７５/ｊ.ｉｓｓｎ.０２５３－４３０４.２０２０.０７.２２㊀㊀支气管哮喘(以下简称 哮喘 )是最常见的慢性呼吸道疾病之一ꎬ在２０１５年伤残调整期望寿命年评估中ꎬ哮喘在疾病负担中居第２３位[１]ꎮ而吸入性糖皮质激素(ｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓꎬＩＣＳ)作为治疗和控制哮喘的首选药物ꎬ仍存在一定不足ꎮ研究表明ꎬ在接受ＩＣＳ治疗８~１２周后ꎬ３５％~４０％的患者肺功能未显著改善ꎬ１０％的患者仍存在哮喘发作的高风险[２－３]ꎬ而导致疗效较差的原因除了患者对药物的依从性差㊁环境污染加重㊁误诊为其他疾病外ꎬ遗传因素也是主要原因[４]ꎮ为提高ＩＣＳ治疗哮喘的效果ꎬ实现个体化治疗ꎬ减少治疗费用ꎬ很多学者对糖皮质激素治疗哮喘的药物基因组学进行大量研究:(１)通过无假设的全基因组关联研究(ｇｅｎｏｍｅ￣ｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓꎬＧＷＡＳ)对数百万个单核苷酸多态性(ｓｉｎｇｌｅ￣ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍꎬＳＮＰ)进行基因分型或推算研究ꎬ以确定其与疾病的关系ꎻ(２)通过候选基因研究法ꎬ对已知与目标基因内的遗传变异与疾病基因型之间的关系进行探讨ꎻ(３)结合大规模分子谱分析特征与遗传变异的多组学[５]ꎬ重复验证基因位点对药物疗效的影响ꎮ到目前为止ꎬ已经有一些基因的ＳＮＰ被证实与ＩＣＳ治疗哮喘的效果有关ꎬ可能在哮喘炎症进程及皮质类固醇抗炎作用中起了直接或间接的作用[６]ꎮ本文对近年来关于糖皮质激素治疗哮喘的相关基因组学研究进展做一综述ꎬ以期为糖皮质激素治疗哮喘的临床研究提供依据ꎮ１㊀影响糖皮质激素合成的基因１.１㊀糖皮质激素诱导转录因子１基因的基因多态性㊀糖皮质激素诱导转录因子１基因(ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄ￣ｉｎｄｕｃｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔ１ｇｅｎｅꎬＧＬＣＣＩ１)位于染色体７ｑ２１.３上ꎬ是一种蛋白质编码基因ꎬ在哮喘患儿使用ＩＣＳ治疗后ꎬ该基因表达增加[７]ꎮ研究表明ꎬ哮喘易感性及糖皮质激素疗效均与该基因有关ꎬ同时该基因可能是糖皮质激素诱导的细胞凋亡过程中的早期标志物[８]ꎮ而糖皮质激素可以促进机体免疫细胞如嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的凋亡ꎬ从而发挥治疗作用ꎬＧＬＣＣＩ１表达的降低可能使这些细胞的凋亡减少ꎬ从而导致ＩＣＳ的疗效下降[４]ꎮ研究表明ꎬＧＬＣＣＩ１基因的ｒｓ３７９７２㊁ｒｓ３７９７３位点可影响ＩＣＳ治疗后哮喘患者肺功能的改善效果ꎬ其作用机制可能与ｒｓ３７９７２㊁ｒｓ３７９７３位点可以降低ＧＬＣＣＩ１的表达有关ꎬ其中ｒｓ３７８７２位点可以引起次要变异等位基因转染的细胞中基因转录减少[５]ꎮＨｕ等[９]发现ꎬ与健康儿童相比ꎬ哮喘儿童ＧＬＣＣＩ１ｍＲＮＡ表达减少ꎬ而在使用ＩＣＳ治疗１２周后ＧＬＣＣＩ１ｍＲＮＡ表达增加ꎻ在ｒｓ３７９７３位点上ꎬ与野生纯合子(ＡＡ)相比ꎬ携带变异纯合子(ＧＧ)的哮喘患儿对糖皮质激素应答较弱ꎬ携带ＧＡ基因型哮喘患儿对糖皮质激素应答居中ꎮＸｕ等[１０]也得出了类似结论ꎮＴａｎｔｉｓｉｒａ等[７]研究发现ꎬ携带ＧＬＣＣＩ１基因ｒｓ３７９７３位点ＡＡ基因型的哮喘患者在使用ＩＣＳ治疗后１ｓ用力呼气容积(ｆｏｒｃｅｄｅｘｐｉｒａｔｏｒｙｖｏｌｕｍｅｉｎｏｎｅｓｅｃｏｎｄꎬＦＥＶ１)的改善率只有携带ＧＧ基因型患者的１/３ꎮ然而ꎬＨｏｓｋｉｎｇ等[１１]在非西班牙裔白种成年人和儿童中的追踪调查中却发现ꎬ该基因ｒｓ３７９７３位点的变异与ＩＣＳ治疗后的ＦＥＶ１㊁病情恶化等无相关性ꎮ还有学者发现ꎬ使用ＩＣＳ(布地奈德/丙酸氟替卡松)治疗４~８周后ꎬ在ＧＬＣＣＩ１基因ｒｓ３７９７２位点存在Ｃ>Ｔ变异的哮喘患者中ꎬＣＣ基因型携带者ＦＥＶ１占预计值百分比提高约１２％ꎬ而ＴＴ基因型携带者只提高４％[７]ꎮ而与ＧＬＣＣＩ１基因ｒｓ１８７６８２８位点ＣＴ基因型携带者相比ꎬ携带ＴＴ基因型哮喘患儿在接受布地奈德或丙酸氟替卡松治疗后ꎬ出现延迟皮质醇应激反应[１２]ꎻ而相比于该位点的Ｃ等位基因ꎬ携带有Ｔ等位基因的哮喘患者对ＩＣＳ的反应更好[１３]ꎮ１.２㊀Ｔ基因的基因多态性㊀Ｔ基因位于６ｑ２７上ꎬ是编码Ｔ基因座的蛋白质基序之一ꎬ而Ｔ基因所编码的ＤＮＡ结合活性产物在所有脊椎动物的发育中起重要作用[１４]ꎮＴ基因可影响中胚层发育ꎬ参与皮质类固醇的调节ꎬ并影响哮喘患者的易感性和治疗反应[１５]ꎬ其相关机制尚未明确ꎬ但有学者发现ꎬＴ基因与糖皮质激素受体基因ＮＲ３Ｃ１的表达有关[１６]ꎮＴａｎｔｉｓｉｒａ等[１６]通过对４４４０８８个ＳＮＰ位点进行初始ＧＡＳＷ分析后ꎬ将Ｔ基因定为哮喘ＩＣＳ反应的药物遗传基因座之一ꎮ在Ｔ基因的ｒｓ１１３４４８１㊁ｒｓ２３０５０８９㊁ｒｓ３０９９２６６位点上ꎬ基因型表现为变异纯合型的患者在接受ＩＣＳ(氟替卡松)治疗６~８周后ꎬＦＥＶ１占预计值百分比改变是野生纯合型患者的２~３倍ꎬ其中ｒｓ１１３４４８１位点对疗效影响最大ꎮ２㊀影响糖皮质激素结合的基因２.１㊀ＮＲ３Ｃ１的基因多态性㊀ＮＲ３Ｃ１是目前已知的唯一参与编码糖皮质激素受体(ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒꎬＧＲ)的基因ꎬ位于细胞诱导带５ｑ３１.３ꎬ可影响ＩＣＳ治疗后哮喘患者肺功能的改善ꎬ但相关机制尚未明确[５]ꎮ有研究显示糖皮质激素抵抗可能与ＮＲ３Ｃ１突变或多态性有关[１７]ꎬ其突变可导致基因转录活性以及蛋白表达产物活性的降低或丧失ꎬ从而导致ＧＲ数量的降低ꎬ或影响ＧＲ对ＩＣＳ的敏感性ꎬ最终引起激素抵抗[１８]ꎮ有研究表明ꎬ中重度哮喘患儿在接受高剂量的丙酸氟替卡松治疗后４ｈ后ꎬ携带ＮＲ３Ｃ１基因ｒｓ４１４２３２４７位点野生纯合子ＧＧ型的患儿ＦＥＶ１㊁氧饱和度改善较携带ＣＣ型㊁ＣＧ型的患儿更明显ꎬ哮喘人群中Ｇ等位基因的分布频率高于正常人群[１９]ꎮ此外ＮＲ３Ｃ１基因上的其他４个ＳＮＰ位点ꎬＴｔｈ１１１Ｉ㊁ＢｃｌＩ㊁ＥＲ２２/２３ＥＫ和Ｎ３６３Ｓ也影响ＧＲ的敏感性[２０]ꎬ但相关研究较少ꎮ２.２㊀促肾上腺皮质激素释放激素受体基因１的多态性㊀促肾上腺皮质激素释放激素受体基因１(ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ１ꎬＣＲＨＲ１)基因位于染色体７ｐ２１.３上ꎬ是介导促肾上腺皮质激素释放激素(ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅꎬＣＲＨ)刺激促肾上腺皮质激素(ａｄｒｅｎｏ￣ｃｏｒｔｉｃｏ￣ｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅꎬＡＴＣＨ)分泌的主要受体ꎮ当机体受到炎症刺激时ꎬＣＲＨ通过ＣＲＨＲ１刺激ＡＴＣＨ的分泌ꎬ从而增加皮质醇分泌水平ꎬ上调机体内源性抗炎潜能ꎮＣＲＨＲ１基因变异可导致该基因功能降低ꎬ并通过减少ＡＣＴＨ分泌以抑制机体受炎症刺激而增加皮质醇分泌的潜能ꎬ使内源性皮质醇水平降低[２１]ꎮＣＲＨＲ１基因变异型ｒｓ１８７６８２８能够增强ＩＣＳ治疗哮喘患者的效果ꎬ而变异型ｒｓ２４２９４１㊁ｒｓ２４２９３９则减弱ＩＣＳ的疗效[２２]ꎮ携带ＣＲＨＲ１基因ｒｓ２４２９４１位点ＧＴ和ＴＴ基因型哮喘患儿气道高反应性高于携带ＧＧ基因型者ꎬ基因型为变异纯合子ＴＴ的哮喘患者对ＩＣＳ的治疗反应弱于基因型为杂合子ＧＴ和野生纯合子ＧＧ者[５]ꎬ这可能是因为ＣＲＨＲ１基因变异导致其功能下降ꎬ从而使ＡＣＴＨ分泌减少ꎬ皮质醇分泌被抑制ꎬ导致哮喘患者气道炎症增加ꎮ２.３㊀ＩｇＥ￣Ｆｃ片段受体２的基因的多态性㊀ＩｇＥ￣Ｆｃ片段受体２(Ｆｃ￣ｆｒａｇｍｅｎｔｏｆＩｇＥｒｅｃｅｐｔｏｒⅡꎬＦＣＥＲ２)基因负责编码低亲和力ＩｇＥ受体(ＣＤ２３)ꎬ在哮喘的ＩｇＥ调节中起重要作用[２３]ꎬ而ＩＣＳ会影响ＦＣＥＲ２的表达和ＣＤ２３的受体功能[２４]ꎮＫｏｓｔｅｒ等[２５]研究发现ꎬＦＣＥＲ２基因的ｒｓ２８３６４０７２位点(Ｔ>Ｃ)与哮喘患儿使用ＩＣＳ治疗后的肺功能改变㊁症状㊁恶化率及每日ＩＣＳ的使用量有关ꎬ携带ＣＣ基因型患儿的疾病恶化风险是携带ＴＴ/ＴＣ型患儿的２倍ꎬ且发生喘息㊁瞌睡㊁睡眠障碍的风险增加ꎮ此外ꎬ一项关于越南哮喘儿童的研究同样证实了ꎬ该基因ｒｓ２８３６４０７２位点变异与每日ＩＣＳ剂量增加有关ꎬ且还发现纯合变异体(ＣＣ)的哮喘患者呼出气一氧化氮水平高于野生纯合型(ＴＴ)和杂合子(ＴＣ)变异体患者[２６]ꎮ２.４㊀应激诱导磷酸化蛋白１基因的多态性㊀应激诱导磷酸化蛋白１(ｓｔｒｅｓｓ￣ｉｎｄｕｃｅｄｐｈｏｓｐｈｏｐｒｏｔｅｉｎ１ꎬＳＴＩＰ１)是一种协调ＧＲ受体伴侣蛋白ꎮ研究发现ꎬＳＴＩＰ１基因变异可能参与了伴有肺功能障碍的严重哮喘患者的皮质醇调节ꎬＳＴＩＰ１基因的ｒｓ４９８０５２４㊁ｒｓ２２３６６４７位点可能是调节ＳＴＩＰ１表达的关键因素ꎬ两个位点都影响哮喘患者的基础肺功能和ＩＣＳ治疗后对ＦＥＶ１占预计值百分比的改善作用ꎬ其中变异纯合子的基础肺功能最差ꎬＦＥＶ１占预计值百分比的改善最明显[２７]ꎮ２.５㊀Ｔ框蛋白２１基因的多态性㊀Ｔ框蛋白２１(Ｔｂｏｘｐｒｏｔｅｉｎ２１ꎬＴＢＸ２１)基因位于１７ｑ２１.３２ꎬ是Ｔ￣ｂｏｘ转录因子中的一员ꎬ其作用是调节原始Ｔ细胞分化ꎬ以及Ｔｈ１相关的细胞因子(主要是干扰素￣γ)分泌[２８]ꎬ导致Ｔｈ１和Ｔｈ２失衡ꎬ从而抑制Ｔｈ２相关细胞因子白细胞介素(ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎꎬＩＬ)￣４㊁ＩＬ￣５和ＩＬ￣１３释放[２９]ꎮ研究表明ꎬ剔除ＴＢＸ２１后ꎬ小鼠同时表现出哮喘的气道炎症和高反应性ꎬ而４.５％的哮喘儿童携带ＴＢＸ２１变异体的杂合子[３０]ꎮＴＢＸ２１基因的ｒｓ１６９４７０７８(Ａ>Ｇ)位点与哮喘的易感性相关ꎬ携带该位点变异型等位基因的人群患哮喘的风险显著增加[３１]ꎮ携带ＴＢＸ２１基因ｒｓ９９１０４０８位点(Ａ>Ｇ)ＡＡ基因型哮喘患者接受ＩＣＳ治疗后ＦＥＶ１占预计值百分比和气道高反应性明显改善[２９]ꎬ但彭真等[２８]研究发现该位点对ＩＣＳ治疗哮喘的疗效无明显影响ꎮ３㊀其㊀他㊀㊀ＯＲＭＤＬ３是位于内质网膜的跨膜蛋白质ꎮ近年来ꎬ有研究证实ＯＲＭＤＬ３是哮喘的易感基因之一[３２]ꎮＢｅｒｃｅ等[３３]研究发现ꎬＯＲＭＤＬ３基因的ｒｓ２８７２５０７位点与ＩＣＳ治疗哮喘的效果有关ꎬ其中携带ＡＡ㊁ＡＧ㊁ＧＧ基因型患者的ＦＥＶ１占预计值百分比改善效果依次降低ꎻ且使用ＩＣＳ治疗后ꎬ各表型哮喘患者的ＯＲＭＤＬ３表达均有增加ꎬ而其中又以携带变异纯合子ＡＡ基因型的哮喘患者最为显著ꎮ邹丽萍等[３４]研究发现ꎬ应用过敏原和细胞因子刺激上皮细胞后ＯＲＭＤＬ３ｍＲＮＡ表达增加ꎬ哮喘组的小鼠ＯＲＭＤＬ３ｍＲＮＡ水平高于对照组ꎬ接受布地奈德雾化液治疗后哮喘小鼠ＯＲＭＤＬ３ｍＲＮＡ水平降低ꎬ提示布地奈德可能通过下调ＯＲＭＤＬ３的表达起到改善哮喘症状的作用ꎮ４㊀小㊀结㊀㊀近年来ꎬ学者们对哮喘的药物基因学进行了大量的研究ꎬ但只有ＧＬＣＣＩ１(ｒｓ３７９７３)㊁ＣＲＨＲ１(ｒｓ２４２９４１㊁ｒｓ１８７６８２８)㊁ＦＣＥＲ２(ｒｓ２８３６４０７２)基因相关的实验研究结果得到重复验证[４]ꎮ目前关于哮喘药物基因组学的研究主要存在以下４个问题:(１)疗效评价指标不一致ꎮ目前ꎬ各种药物基因组学研究中主要采用肺功能㊁哮喘症状㊁哮喘急性发作㊁支气管高反应性等作为疗效的参考指标ꎬ但以上指标不能客观反映哮喘的控制效果ꎬ这使哮喘的药物基因组学评估难度进一步增加ꎻ(２)成年和儿童哮喘患者遗传表型不同ꎬ成年患者的研究结果不能直接用于儿童哮喘人群[３５]ꎻ(３)目前的ＧＷＡＳ研究多以白种人为参考样本ꎬ针对黄种人和黑种人的临床研究样本数量较少ꎬ因此需要在哮喘药物基因组领域展开国际合作ꎬ根据群体分层研究ꎬ以评估哮喘管理遗传标记的临床价值ꎻ(４)既往研究多以小样本为主ꎬ忽略了基因－基因之间的相互作用ꎮ探讨特定基因型在每个剂量或不同等级的剂量下如何影响药物作用ꎬ通过建立药效学模型将药物反应的生化过程与ＧＷＡＳ研究整合在一起是今后研究的方向[３６]ꎮ随着哮喘药物基因组学研究的日益完善ꎬ基因检测将逐渐在哮喘的个体化治疗及早期防控中发挥作用ꎬ从而提高患者用药的有效性和安全性ꎬ减少不必要的副作用及医疗费用ꎮ但哮喘药物基因组学的进一步发展仍需要各个领域专家的共同努力ꎬ运用更先进㊁更全面的实验方法ꎬ寻求哮喘患者更完善的个体化治疗方案ꎮ参㊀考㊀文㊀献[１]㊀ＧＢＤ２０１５ＣｈｒｏｎｉｃＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＤｉｓｅａｓｅＣｏｌｌａｂｏｒａｔｏｒｓ.Ｇｌｏｂａｌꎬｒｅｇｉｏｎａｌꎬａｎｄｎａｔｉｏｎａｌｄｅａｔｈｓꎬｐｒｅｖａｌｅｎｃｅꎬｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ￣ａｄｊｕｓｔｅｄｌｉｆｅｙｅａｒｓꎬａｎｄｙｅａｒｓｌｉｖｅｄｗｉｔｈｄｉｓａｂｉｌｉｔｙｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄａｓｔｈｍａꎬ１９９０－２０１５:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓｆｏｒｔｈｅＧｌｏｂａｌＢｕｒｄｅｎｏｆＤｉｓｅａｓｅＳｔｕｄｙ２０１５[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＲｅｓｐｉｒＭｅｄꎬ２０１７ꎬ５(９):６９１－７０６. [２]㊀ＭａｌｍｓｔｒｏｍＫꎬＲｏｄｒｉｇｕｅｚ￣ＧｏｍｅｚＧꎬＧｕｅｒｒａＪꎬｅｔａｌ.Ｏｒａｌｍｏｎｔｅ￣ｌｕｋａｓｔꎬｉｎｈａｌｅｄｂｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅꎬａｎｄｐｌａｃｅｂｏｆｏｒｃｈｒｏｎｉｃａｓｔｈｍａ.Ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ.Ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ/ＢｅｃｌｏｍｅｔｈａｓｏｎｅＳｔｕｄｙＧｒｏｕｐ[Ｊ].ＡｎｎＩｎｔｅｒｎＭｅｄꎬ１９９９ꎬ１３０(６):４８７－４９５.[３]㊀ＳｚｅｆｌｅｒＳＪꎬＰｈｉｌｌｉｐｓＢＲꎬＭａｒｔｉｎｅｚＦＤꎬｅｔａｌ.Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｗｉｔｈｉｎ￣ｓｕｂｊｅｃｔｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅａｎｄｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔｉｎｃｈｉｌｄｈｏｏｄａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００５ꎬ１１５(２):２３３－２４２.[４]㊀ＫｅｓｋｉｎＯꎬＦａｒｚａｎＮꎬＢｉｒｂｅｎＥꎬｅｔａｌ.Ｇｅｎｅｔｉｃａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｓｏｆｔｈｅｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｉｎａｓｔｈｍａ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＣｌｉｎＴｒａｎｓｌＡｌｌｅｒｇｙꎬ２０１９ꎬ９:２. [５]㊀ＭａｔｅｒａＭＧꎬＲｉｎａｌｄｉＢꎬＣａｌｚｅｔｔａＬＡ.Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃａｎｄｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｃｏｎｓｉｄｅｒａｔｉｏｎｓｏｆａｓｔｈｍａｔｒｅａｔｍｅｎｔ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＭｅｔａｂＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１７ꎬ１３(１１):１１５９－１１６７. [６]㊀Ｄｕｏｎｇ￣Ｔｈｉ￣ＬｙＨꎬＮｇｕｙｅｎ￣Ｔｈｉ￣ＴｈｕＨꎬＮｇｕｙｅｎ￣ＨｏａｎｇＬꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｓｏｆｇｅｎｅｔｉｃｆａｃｔｏｒｓｔｏｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎｗｉｔｈａｓｔｈｍａ:ａｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＩｎｔＭｅｄＲｅｓꎬ２０１７ꎬ４５(６):１８１８－１８３０.[７]㊀ＴａｎｔｉｓｉｒａＫＧꎬＬａｓｋｙ￣ＳｕＪꎬＨａｒａｄａＭꎬｅｔａｌ.ＧｅｎｏｍｅｗｉｄｅａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＧＬＣＣＩ１ａｎｄｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｔｈｅｒａｐｙｉｎａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＮＥｎｇｌＪＭｅｄꎬ２０１１ꎬ３６５(１３):１１７３－１１８３.[８]㊀任丹阳ꎬ李云巍ꎬ涂彩霞ꎬ等.ＡＤＲＢ２㊁ＧＬＣＣＩ１㊁ＦＣＥＲ２基因检测在２例难治性哮喘患儿个体化用药中的实践[Ｊ].中国药房ꎬ２０１８ꎬ２９(５):６５９－６６２. [９]㊀ＨｕＣＰꎬＸｕｎＱＦꎬＬｉＸＺꎬｅｔａｌ.ＧＬＣＣＩ１ｖａｒｉａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈａｓｔｈｍａｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎａＣｈｉｎｅｓｅＨａｎｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＡｒｃｈＭｅｄＲｅｓꎬ２０１６ꎬ４７(２):１１８－１２５.[１０]ＸｕＹꎬＷｕＨꎬＷｕＸꎬｅｔａｌ.ＧＬＣＣＩ１ｒｓ３７９７３:ａｐｏｔｅｎｔｉａｌｇｅｎｅｔｉｃｐｒｅｄｉｃｔｏｒｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｉｎＣｈｉｎｅｓｅａｓｔｈｍａｐａｔｉｅｎｔｓ[Ｊ].Ｍｅｄｉｃｉｎｅ(Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ)ꎬ２０１７ꎬ９６(５２):ｅ９４４２.[１１]ＨｏｓｋｉｎｇＬꎬＢｌｅｅｃｋｅｒＥꎬＧｈｏｓｈＳꎬｅｔａｌ.ＧＬＣＣＩ１ｒｓ３７９７３ｄｏｅｓｎｏｔｉｎｆｌｕｅｎｃｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅｔｏｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓｉｎｗｈｉｔｅｓｕｂｊｅｃｔｓｗｉｔｈａｓｔｈｍａ[Ｊ].ＪＡｌｌｅｒｇｙＣｌｉｎＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１４ꎬ１３３(２):５８７－５８９.[１２]ＴｓａｒｔｓａｌｉＬꎬＰａｐａｄｏｐｏｕｌｏｓＭꎬＬａｇｏｎａＥＡꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃ￣ｐｉｔｕｉｔａｒｙ￣ａｄｒｅｎａｌａｘｉｓ￣ｒｅｌａｔｅｄｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓｗｉｔｈｓｔｒｅｓｓｉｎａｓｔｈｍａｔｉｃｃｈｉｌｄｒｅｎｏｎｉｎｈａｌｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ[Ｊ].Ｎｅｕｒｏｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１２ꎬ１９(２):８８－９５. 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支气管哮喘是反复发作的慢性呼吸系统疾病，长期规范的治疗是减少复发、保持最佳肺功能状态的重要保证，其中吸入糖皮质激素是长期治疗的首选药物[1]。

本文旨在了解支气管哮喘患者糖皮质激素吸入剂的正确应用与哮喘控制和肺功能状态的关系。

1资料与方法1.1一般资料本院门诊2005年4月至2011年5月收治哮喘患者126例，其中男72例，女54例，年龄19～71岁，平均（33±10.9）岁。

126例支气管哮喘患者按是否遵医嘱按疗程、剂量、次数，是否正确使用定量吸入器（metered dose inhaler，MDI）吸入糖皮质激素分为严格依从组（A组）29例、部分依从组（B组）79例和不依从组（C组）18例。

1.2诊断标准全部患者符合《支气管哮喘防治指南》[2]诊断标准。

入选标准：（1）病程2年以上；（2）非急性发作期；（3）使用吸入性糖皮质激素（布地奈德气雾剂，阿斯利康制药公司）6个月以上。

剔除标准：（1）季节性、运动性、月经性等特殊类型哮喘；（2）合并肺心病等严重疾病；（3）无法接受调查及肺功能检测。

1.3方法1.3.1自制调查表内容包括：（1）一般情况，如年龄、性别、文化程度、职业等；（2）病程及发作诱因、发作特点等；（3）使用糖皮质激素吸入剂类型、时间、次数、剂量等；（4）使用如支气管扩张剂等其他药物的名称、种类、剂量等。

由专人发放，解释内容，协助填写，收回并统计哮喘控制测试（asthma control test ACT）评分[3]。

ACT分为5级：1分为每天发作不止1次，症状严重，影响正常生活；2分为每天发作1次，症状较重，对学习和生活有影响；3分为每周发作3～6次，症状轻微，对生活和学习影响不大；4分为每周发作1～2次且时间很短；5分为4周发作小于4次。

1.3.2MDI使用观察由专人观察患者使用MDI情况，记录7个步骤：摇动、开盖、深呼气、深而慢吸入药物、屏气、缓慢呼气及漱口情况等。

1.3.3肺功能检测采用德国耶格公司的Master ScoPe型肺功能仪，由专人培训患者并操作，每例患者至少连续做3次测试，期间休息3～5min，选择最大的1次为测定值。

近年来，支气管哮喘的发病率居高不下并有逐年上升趋势[1]。

我国哮喘的病死率高达36.7/10万，位居全球第一，其中患者对长期规律使用激素类抗炎药物的依从性不高，是治疗效果不理想的重要原因之一[2]。

2010年2—12月收治的76例哮喘患者，通过对吸入性糖皮质激素（inhaled corticosteroid，ICS）的护理干预，取得良好效果，现报道如下。

1资料与方法1.1一般资料76例患者均为本院收治的未坚持按医嘱用药的哮喘患者，其中男36例，女40例，年龄18~70岁，平均46.7岁。

该组患者均进行常规解痉治疗和抗感染药物治疗，同时给予ICS布地奈德（普米克令舒）雾化吸入治疗2次/天。

指导正确使用氧驱雾化器（本科使用太平洋医材股份有限公司生产的微量加药喷雾瓶）。

1.2护理干预1.2.1病情观察主要观察患者意识改变、血压变化、呼吸、心率、体温、面色、有无脱水等。

急性发作期，应绝对卧床休息，保持呼吸道通畅。

哮喘患者呼吸困难多发生在凌晨或夜间加重，应加强夜间护理，提高警惕，发现流涕、鼻塞、喉痒等前驱症状及早处理，避免意外。

1.2.2药物使用的护理干预对全科护士进行药物知识培训，提高每位护士作为“用药教师”角色的扮演水平。

布地奈德雾化吸入剂是混悬液使用前应摇匀，使用过程中每隔2min平行摇晃3~5次，确保药杯里的药液全部用尽，使用时避免喷入眼内，通过口件吸入，因其为脂溶性，雾化后协助患者用水洗脸并漱口，每次喷雾结束后雾化器的消毒为：热水浸泡雾化罐3~5min，温水淋洗口件或面罩并晾干，每周更换1次。

指导患者在喷药时，每次吸入后要屏气3s，便于药物充分吸收。

采用高敏等[3]采取一对一及集体讲座的形式进行宣教。

依据患者的文化程度、年龄、社会背景、心理状态等采取个性化用药干预，讲解时语言通俗易懂。

1.2.3针对患者依从性低的原因的护理干预调查分析显示患者未坚持使用ICS的原因不尽相同：（1）患者担心激素的不良反应；（2）患者认为ICS起效不快，效果不明显或无效；（3）患者认为费用较高，经济负担重，难以承受；（4）自认为使用有效、哮喘已痊愈而停药；（5）认为使用支气管扩张药即可缓解，不必使用激素[4]。