吸入性糖皮质激素的副作用及防治
青岛第五人民医院过敏免疫科李明华
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••• 吸入性糖皮质激素（包括环索奈德、布地奈德、氟替卡松等)已成为过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的首选治疗，也可以用于过敏性鼻炎、腺样体肥大的治疗，糖皮质激素的给药途径包括口服、肌注、静脉给予、吸入给药、灌肠该药、外用等），但是无论何种途径给予糖皮质激素，其副作用是不可避免的，为了降低糖皮质激素治疗过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的副作用，医学家和药物学家通过数十年的不懈努力，对糖皮质激素的结构和剂型进行改革，通过提高糖皮质激素的脂溶性、改良雾化技术（如spacer）和改进糖皮质
激素的吸入方法等，已经使得吸入性糖皮质激素在防治哮喘、过敏性鼻炎哮喘、过敏性鼻炎和腺样体肥大中的副作用大为降低。与全身应用糖皮质激素相比，在取得相同疗效的情况下，吸入性糖皮质激素的副作用已显著减少，但在较高浓度吸入糖皮质激素或吸入方法不当时（如不利用spacer进行吸入、吸入后不及时漱口或将漱口水吞咽等）仍然可发生某些轻微的全身副作用。此外吸入性糖皮质激素还可造成某些轻微的局部副作用。如何避免或减轻这些全身或局部的副作用对保证病人和患儿能长期维持吸入性糖皮质激素治疗是非常重要的。由于各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学的差异较大，因此我们在临床上一旦确定病人和患儿需要吸入性糖皮质激素时，应当根据各种糖皮质激素制剂的药代动力学和药效学特点尽量选择局部抗炎活性强，全身生物利用度低和副作用小的剂型，从目前对各种可供吸入的糖皮质激素种类的疗效/副作用比和治疗来看，环索奈德、糠酸莫米松、布地奈德、丙酸氟替卡松，优于二丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼缩松。对于儿童而言，环索奈德和布地奈德对生长发育的副作用更少，应该作为儿童治疗的首选。由于糖皮质激素吸入疗法是以呼吸道局部粘膜治疗为主，故局部副作用为主，而全身副作用较少。
吸入技术和装置可以明显影响吸入性糖皮质激素的药代动力学，特别是全身生物利用度。在Spacer发明之前，通过定量揿压吸入器吸入的糖皮质激素中有80-90%的沉积在口咽部，这些沉积在口咽部的糖皮质激素是引起局部副作用和吸收后引起全身副作用的主要原因。近年来通过广泛使用各种不同类型的储雾装置配合定量揿压吸入器吸入，已经显着地减少了经口吸入糖皮质激素的口腔内沉积量和吞咽剂量，•使得吸入性糖皮质激素的全身副作用进一步减少，大大地增加了吸入性糖皮质激素的安全性。
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•• 一、全身副作用
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吸入性糖皮质激素对全身的副作用和影响主要与是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质
轴的功能有关，有无此抑制作用是糖皮质激素吸入疗法是否可以造成过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人和患儿对糖皮质激素产生依赖的关键。假如长期吸入糖皮质激素可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能，将来即使控制了气道炎症和哮喘症状，也将出现和全身应用糖皮质激素一样难以停药的情况；如果无下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制作用或抑制
作用轻微，吸入糖皮质激素防治过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症的前景将是乐观的。因此目前有关吸入性糖皮质激素的全身副作用的研究主要观察其是否能抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的功能。
•••(一)成人的全身副作用
•• 过去有关成人吸入性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的研究以二丙酸倍氯米松较多，现在对环索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松和糠酸莫米松的副作用也有较多的研究。从目前的细胞水平和分子水平的基础实验和临床研究来看，当成年过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人每日吸入二丙酸倍氯米松在1mg以下时，即使长期吸入通常也不会产生对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的抑制；当成年病人每日的吸入剂量>1.2mg时，长期吸入可对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生轻度抑制；当每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上，且长期吸入时才可能对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生具有临床意义的抑制作用，但对于大多数中重度过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人来讲，每日吸入1mg左右的二丙酸倍氯米松即足以控制气道炎症和哮喘症状，远远低于可以抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的剂量(>1.6mg/日)。根据我们多年采用吸入性糖皮质激素防治成年过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人的临床经验和体会，•对糖皮质激素产生依赖性的重度过敏性哮喘和过敏性鼻炎哮喘综合症病人，即使采用每日吸入二丙酸倍氯米松的剂量在1.6mg以上来取代全身使用糖皮质激素时，其全身的副作用也可以显著降低。根据一项吸入布地奈德组和口服强的松组治疗中度哮喘的临床疗效和副作用的对照观察证实，在抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴方面，每日吸入布地奈德1.6mg与每日口服10mg强的松的抑制作用相似，由此认为在达到临床同等抗喘效应时，口服强的松的全身副作用是吸入布地奈德的4倍以上。近年来随着脂溶性更高的丙酸氟替卡松气雾剂的问世，使吸入性糖皮质激素的局部抗炎作用明显增强，并减少了糖皮质激素局部的吸收速率，使得全身副作用大大地降低。近年来的研究证实，成人长期吸入性糖皮质激素有引起白内障的可能，•但其发生率仍然明显低于口服糖皮质激素。
过去认为仅仅全身使用糖皮质激素可以引起成人的骨质疏松和骨密度下降，而吸入性糖皮质激素对成人骨质的影响一直没有引起注意，近年来通过对19例更年期妇女的研究发现，吸入性糖皮质激素也可引起与剂量相关的骨密度下降和骨质丢失。Bess Dawso Hughes认为，降低和预防吸入糖皮质激素引发的骨质疏松最好的方法是让病人和患儿摄入足够量的钙和维生素D以及进行负重锻炼，同时这些病人应慎用口服避孕药。
(二)儿童的全身副作用
对于哮喘儿童来讲，吸入性糖皮质激素有着其特殊的药动学和药效学。由于儿童正处于发育和生长阶段，吸入性糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴的影响就显得更为重要，由抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴所带来的发育迟缓、抑制免疫系统的发育和影响身高等副作用显得更为迫切。1998年美国食品和药品管理局（FDA）对所有吸入性糖皮质激素标注等级标签，并注明常规推荐剂量可能引起生长发育的标识。因此建议对所有吸入性糖皮质激素的哮喘儿童进行生长发育的监测，包括身高和骨密度测定。但Godfrey通过对26例每日吸入糖皮质激素100-800微克，连续治疗13-20个月的哮喘儿童测定了血浆皮质醇浓度并进行了促皮质激素(ACTH)刺激试验，结果发现患儿的肾上腺皮质功能并未受到抑制；Barne等研究证实给哮喘患儿每日吸入糖皮质激素400•微克以下时并不能明显影响尿中游离皮质醇的浓度；Agertoft等观察了216例吸入糖皮质激素对哮喘患儿身高、体重年增长率的影响，•结果表明与对照组无显着差异。2004年，Bwchame 总结了63例儿童轻-中度哮喘吸入布地
