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治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则一、介绍本指导原则为糖尿病的治疗药物和治疗用生物制品的临床试验提供建议。
在以下的讨论中，简要描述了1型和2型糖尿病及其治疗目标，为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点事件和适宜的人群等问题提供指导原则。
这些问题适用于1型和2型糖尿病。
本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。
本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。
同测量糖化血红蛋白（HbA1c ，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。
HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。
因此，对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症的控制，HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标。
本指导原则仅视为推荐性的建议。
二、背景和治疗目标糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。
脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现。
大多数糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导或特发性）和2型糖尿病（进展性胰岛素抵抗和β-细胞功能衰竭并存的复杂病理生理，并有遗传背景）。
糖尿病也与妊娠期间激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以及某些药物有关。
上述研究均采用HbA1c 的改变来评价血糖控制水平。
HbA1c 这个替代终点反映了有益于治疗糖尿病的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低HbA1c 可以合理地预期减少微血管并发症的长期风险。
此外，已逐渐认识到诸如高血压、吸烟和血脂异常等心血管疾病的危险因素在糖尿病患者中尤为重要，因为目前糖尿病已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的等危症。
三、糖尿病的诊断糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。
若没有特殊提示，文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖值。
血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。
目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织（WHO）1999标准和美国糖尿病学会（ADA）2003年标准。
国际糖尿病联盟2012年全球2型糖尿病指南解读莫一菲周健贾伟平上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科2012年，国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation, IDF) 发表了该组织推荐的2012年全球2型糖尿病指南（以下简称指南）。
作为全球糖尿病领域最有影响力的学术组织之一，IDF为在全球范围内推进糖尿病管理，加强糖尿病防治工作做出了大量努力。
此次指南是在2005年2型糖尿病指南的基础上修订而成，针对不同国家和地区存在医疗资源不均衡这一问题，将指南分为三种推荐级别：推荐级别：适合大部分的国家和地区，遵循当前循证医学的证据，鼓励在所有2型糖尿病患者中普及。
基本级别：适合医疗资源匮乏的国家和地区，满足最基本的诊治需要。
最优级别：在推荐级别的基础上增加了最新、最全面的诊疗手段，适合医疗资源丰富的国家和地区。
分级推荐是本指南适合全球范围内推广的最大特点，共讨论了17部分的内容，以下就每个方面的要点进行解读。
1 2型糖尿病的筛查和诊断尽管目前缺乏直接的循证医学证据证明在普通人群中筛查糖尿病是否有利，但2型糖尿病患者往往在出现临床症状以前有较长的临床前期阶段，而一旦诊断为糖尿病时一部分患者已合并了糖尿病慢性并发症[1,2]。
因此，指南推荐，是否需要建立筛查项目要结合本地区的流行病学、医疗卫生资源、人口规模及经济学的角度综合考虑。
1.1 推荐级别：1）每个医疗机构应对是否建立糖尿病筛查项目作出决策。
此决策需综合考虑该地区糖尿病的患病率及筛查、诊治糖尿病患者的医疗资源。
2）筛查项目通常包括：用高危量表来筛查出高风险人群，如FINDRISK评分[3]和在高风险人群进行血糖监测。
3）糖尿病诊断标准与WHO推荐标准相同，推荐将HbA1c≥6.5作为诊断标准之一[4]。
4）当患者的随机血糖≥5.6mmol/L且< 11.1mmol/L时，需复查空腹血糖或行OGTT检查或监测HbA1c。
二〇二一年二月一、概述 (1)二、临床变更分类 (1)（一）重大变更 (1)（二）中等变更 (4)（三）微小变更 (5)三、临床变更程序 (6)（一）补充申请 (6)（二）备案管理 (7)（三）年度报告 (7)（四）其它 (7)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (8)（二）变更申报资料要求 (9)参考文献 (11)著者 (12)一、概述已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。
药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的重要组成部分。
本指导原则明确了药品在中国获准上市后的临床变更事项，并基于变更大小及其对药品临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行了分类，细化了不同分类对应的申报程序及技术要求等，旨在为药品上市许可持有人开展药品上市后临床变更研究，药品监督管理部门进行变更分类管理等提供有益的技术指导和参考。
本指导原则适用于化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品。
对于已上市药品增加境内未批准的新适应症、改变给药途径等，需按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报和审评审批。
二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更，以及药品说明书安全性相关信息的变更均属于临床重大变更。
根据重大变更的复杂程度及其需要开展的研究情况，将重大变更分为A类和B 类。
1. 重大变更A类药品安全性和有效性信息的变更，属于重大变更A类，是指与用药人群、有效性、安全性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，药物相互作用信息的变更等。
此类变更主要涉及药品使用人群或剂量范围的扩大或缩小等有效性信息的变更，将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。
2020年5月目录一、概述 (1)二、利拉鲁肽生物类似药临床研发要求 (2)三、利拉鲁肽生物类似药临床试验设计要点 (2)（一）健康受试者药代动力学比对试验 (2)（二）临床有效性比对试验 (3)（三）其他需要重点关注的问题 (4)1、安全性和免疫原性研究 (4)2、患者药代动力学研究 (5)四、小结 (5)五、参考文献 (5)一、概述利拉鲁肽注射液为丹麦诺和诺德公司开发的一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物产品，采用酿酒酵母表达系统制备前体即第34位精氨酸替代赖氨酸的GLP-1（7-37）多肽链，再通过谷氨酸在第26位赖氨酸ε氨基经酰化连接含16个碳的脂肪酸侧链。
2009年开始先后获得欧、美批准上市[1-2]，用于治疗2型糖尿病，2011年获准进口注册，目前上市许可持有人为丹麦诺和诺德公司（Novo Nordisk A/S），商品名：Victoza/诺和力[3]。
随着利拉鲁肽原研产品各项专利陆续到期，国内有多家制药企业启动了利拉鲁肽生物类似药的研发。
截至目前全球尚无利拉鲁肽生物类似药获批上市。
原国家食品药品监督管理总局于2015年2月发布了《生物类似药研发与评价技术指导原则（试行）》[4]（以下简称“生物类似药指导原则”）。
本指导原则为在生物类似药指导原则基础上，结合药物研究进展、相关的技术指导原则及目前沟通交流经验，形成的对利拉鲁肽生物类似药临床研究策略和临床试验设计的建议，供药物研发的申办者和研究者参考。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。
随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。
二、利拉鲁肽生物类似药临床研发要求原则上，利拉鲁肽生物类似药应以在我国上市的上市许可持有人为丹麦诺和诺德公司的原研药（诺和力）为参照药，开展药代动力学比对试验和临床安全有效性比对试验。
一、概述 (1)二、临床研究要求 (2)三、临床试验设计要点 (3)四、参考文献 (5)一、概述近年我国人群中超重肥胖问题不断凸显，导致其相关的慢性病患病/发病呈快速上升趋势，但目前批准用于超重或肥胖人群的药物非常有限，临床迫切需要更多治疗药物用以辅助生活方式干预进行体重管理。
利拉鲁肽注射液为丹麦诺和诺德公司开发的一种人胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物产品，在国外首先获批用于治疗2型糖尿病，商品名：Victoza[1]，最大使用剂量为1.8 mg 每日一次。
基于GLP-1可通过大脑中广泛分布的受体调节食欲和热量摄入，诺和诺德又开发了商品名为Saxenda[2]的产品，在国外获批用于BMI在30 kg/m2及以上（肥胖）或者BMI 在27 kg/m2及以上（超重）并伴有至少一种肥胖合并症的成人患者、12岁及以上体重大于60 kg且根据国际BMI界值相当于成人30 kg/m2（肥胖）的儿童患者，采用3 mg每日一次的剂量辅助低热量饮食和增加锻炼进行体重管理。
原研利拉鲁肽注射液于2011年在中国获批，目前适应症为成人2型糖尿病患者控制血糖和降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件风险[3]。
国内有多个利拉鲁肽生物类似药研发，同时也申报了体重管理适应症的临床试验。
由于原研利拉鲁肽注射液在我国未获批该适应症，且与改善血糖控制的作用机制不同，因此生物类似药无法直接外推体重管理适应症，需要开展临床研究。
2020年5月发布了《利拉鲁肽注射液生物类似药临床试验设计指导原则》[4]，明确了利拉鲁肽生物类似药的临床研究要求。
本指导原则在该项指导原则基础上，结合利拉鲁肽特点及国内外相关指导原则，进一步阐述利拉鲁肽注射液在我国进行体重管理临床研究的建议，为研发机构和研究者提供参考。
本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。
随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。
附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可—1——2—能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
卫生部药政管理局关于下发《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》的通知文章属性•【制定机关】卫生部(已撤销)•【公布日期】1993.05.05•【文号】卫药政发[1993]第205号•【施行日期】1993.05.05•【效力等级】部门规范性文件•【时效性】现行有效•【主题分类】卫生医药、计划生育综合规定正文卫生部药政管理局关于下发《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》的通知（卫药政发[1993]第205号）各省、自治区、直辖市卫生厅(局)，中国人民解放军总后勤部卫生部、卫生部所属各医学院校、中国医学科学院、中国预防医学科学院、卫生部新药审评办公室：为将人的体细胞治疗及基因治疗的临床研究纳入《药品管理法》的法制化管理，使之走向科学化、规范化，现将参考美国FDA生物制品评估与研究中心制订的“人的体细胞治疗及基因治疗条件”等国外有关文件，结合我问的实际情况，制订我国的《人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点》下发，供研制单位参考，并作为审评批准的基本要求。
希向可能开展这项研究和临床试验的科研和医疗单位广泛宣传。
今后，凡以人的体细胞治疗和基因治疗的单位，首先需按此质控要点要求向卫生部新药审评办公室申请，经专家委员会审查，卫生部批准后方可实施临床试验或临床验证。
附件：人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点卫生部药政管理局一九九三年五月五日附件：人的体细胞治疗及基因治疗临床研究质控要点本文件主要参考了美国食品与药物管理局生物制品评估与研究中心(FDA，CBER)1991年制订的“人的体细胞治疗及基因治疗条件”、美国国立卫生研究院重组DNA顾问委员会(NIHRAC)关于“人体细胞基因治疗方案考虑要点及管理条例”1990年的修订件以及美国已批准的几个临床试用方案的文件和最近发展的新的基因导入系统的资料，结合我国的实际情况，制订了在我国进行人的体细胞治疗与基因治疗临床研究的质控要点，内容包括：Ⅰ、引言A．定义B．治疗的类型C．总体考虑Ⅱ、立题的依据和基础A．目的与必要性B．国内外情况C．可能出现的副作用或危害D．利弊的权衡E．研究单位与人员的资格审查Ⅲ、细胞群体的鉴定A．细胞收集B．细胞培养的步骤C．细胞库D．细胞体外生长和操作中所用材料E．基因治疗用构建物的分子遗传学特征Ⅳ、临床前试验A．安全评价B．有效性评价C．免疫学考虑要点V、不同批号制品的质控及临床前试验Ⅳ、关于重组病毒的操作及设施Ⅶ、临床试验的考虑要点Ⅷ、结语Ⅸ、参考资料Ⅰ、引言A．定义：体细胞治疗：指应用人的自体、异体或异种(非人体)的体细胞，经体外操作后回输(或植入)人体的治疗方法。
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则一、介绍本指导原则为糖尿病的治疗药物和治疗用生物制品的临床试验提供建议。
在以下的讨论中，简要描述了1型和2型糖尿病及其治疗目标，为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点事件和适宜的人群等问题提供指导原则。
这些问题适用于1型和2型糖尿病。
本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。
本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。
同测量糖化血红蛋白（HbA1c ，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。
HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。
因此，对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症的控制，HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标。
本指导原则仅视为推荐性的建议。
二、背景和治疗目标糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。
脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现。
大多数糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导或特发性）和2型糖尿病（进展性胰岛素抵抗和β-细胞功能衰竭并存的复杂病理生理，并有遗传背景）。
糖尿病也与妊娠期间激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以及某些药物有关。
上述研究均采用HbA1c 的改变来评价血糖控制水平。
HbA1c 这个替代终点反映了有益于治疗糖尿病的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低HbA1c 可以合理地预期减少微血管并发症的长期风险。
此外，已逐渐认识到诸如高血压、吸烟和血脂异常等心血管疾病的危险因素在糖尿病患者中尤为重要，因为目前糖尿病已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的等危症。
三、糖尿病的诊断糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。
若没有特殊提示，文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖值。
血糖的正常值和糖代谢异常的诊断切点主要依据血糖值与糖尿病并发症的关系来确定。
目前常用的诊断标准和分类有世界卫生组织（WHO）1999标准和美国糖尿病学会（ADA）2003年标准。
我国目前采用WHO（1999年）糖尿病诊断标准。
表1 糖代谢分类WHO 1999（mmol/L）糖代谢分类FBG 2hPBG正常血糖（NGR）<6.1 <7.8空腹血糖受损（IFG）≥6.1～7.0 <7.8糖耐量减低（IGT）<7.0 ≥7.8-<11.1糖尿病（DM）≥7.0 ≥11.1注：IFG或IGT统称为糖调节受损（IGR，即糖尿病前期）表2 糖尿病的诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(mg/dl) * 糖尿病1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加①随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）或②空腹血糖（空腹状态指至少8小时没有进食热量）或③葡萄糖负荷后2小时血糖2.无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断≥11.1(200) ≥7.0(126) ≥11.1(200)注:机血糖不能用来诊断IFG或IGT。
* 只有相对应的2小时毛细血管血糖值有所不同：糖尿病：2小时血糖≥12.2 mmol/L(>220mg/dl)； IGT：2小时≥8.9 mmol/L(≥160mg/dl)且<12.2 mmol/L(<220 mg/dl)。
ADA的IFG切点为≥5.6 mmol/L，IFG下限切点下调，扩大了糖尿病的高危人群，对糖尿病及心血管并发症的防治可能具有意义。
但目前对空腹血糖在≥5.6~6.0mmol/L人群发生大血管病变的危险性是否明显增加尚缺乏充分的证据。
我国空腹血糖异常切点仍用WHO的标准。
空腹血浆葡萄糖或75g葡萄糖口服负荷试验（OGTT）后2小时血糖值可以单独用于流行病学调查或人群筛查。
但我国资料显示仅查空腹血糖，糖尿病的漏诊率较高，理想的调查是同时检查空腹及OGTT后2小时血糖值。
但人体的血糖浓度容易波动，且只代表某一个时间“点”上的血糖水平，而且不同的医院检测有时也会出现差别，特别对于处于血糖临界点的人，很难明确治疗方案。
而糖化血红蛋白（HbA1c）却不同，这项指标检测方法简便易行，结果稳定，不受进食时间及短期生活方式改变的影响；变异性小；检查不受时间限制，患者依从性好。
近年来人们越来越倾向将糖化血红蛋白作为筛查糖尿病高危人群和诊断糖尿病的一种方法。
2010年ADA指南已将HbA1c ≥6.5%作为糖尿病诊断标准之一。
但HbA1c<6.5% 也不能除外糖尿病，需进一步行糖耐量检查。
我国HbA1c检测方法的标准化程度不够，HbA1c测定的仪器和质量控制尚不能符合目前糖尿病诊断标准的要求。
期待在我国逐步完善糖化血红蛋白测定的规范化工作。
就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除后复查。
四、治疗糖尿病药物的临床研发(一)试验设计和实施1.血糖控制和糖尿病相关合并症治疗的优化个体化治疗是糖尿病患者合理化控制血糖的根本。
因此，一些研究允许患者在随机入组之前使用其他降糖治疗，以确保入选患者的糖尿病控制水平可以达到临床研究目的。
这样的研究常常允许入选患者使用一种特定种类的降糖药物（例如，2型糖尿病患者以二甲双胍作为基础治疗），随机化期间加用试验药物（或生物制品）或加用安慰剂。
随机分组后加用新的非试验药物或在基线药物许可范围内改变药物实际剂量可能会混淆有效性和安全性的结果和判断。
为解释结果应该仔细记录这些其他治疗引起的任何变化。
当开始计划探索性的Ⅱ期临床研究时，建议申请人设计随机分组之前的导入期，允许进行糖尿病患者教育，优化饮食和运动的依从性。
这6～8周导入期的目的也是考虑到代谢控制参数的稳定性（例如，HbA1c、果糖胺），以便能够最准确的评价药物不同剂量的有效性。
假设临床试验期间强化其治疗干预和患者的依从性，那么没有这个导入期可能会导致过度夸大真正的治疗效果，而通常一般的医疗过程中无法达到这样强化的治疗干预和良好的依从性。
除此之外Ⅲ期临床试验中安慰剂导入期能够帮助筛除依从性差的受试者。
建议可以通过严格设计的研究为新药提供有效性数据。
应该按照现行医疗标准充分控制糖尿病合并症，纳入到与临床试验方案相吻合的入选标准中。
随机分组后应该详细记录针对控制糖尿病合并症的治疗情况（即基础治疗上加用这些治疗方法），因为这些治疗可能混淆试验用药或生物制品的有效性和安全性的判断。
HbA1c 的改善已经成为许多联合用药治疗试验设计的标准替代终点指标。
糖尿病患者以下情况被认为是有效的治疗方案，即HbA1c 水平稳定或有一定程度改善：1）胰岛素需要量的显著下降（无论是1型还是2型糖尿病）；2）口服降糖药数目和剂量的减少（2型糖尿病患者中）。
尽管在许多研究设计中HbA1c 适合做替代终点，但对于存在明确安全性问题的药物来说，应有证据表明，与糖尿病有关的严重致残率和致死率得到改善（例如以临床结局为终点研究）是药物治疗获益的更有说服力的证据。
2.1型糖尿病在早期，胰岛素是治疗1型糖尿病患者最基本的降糖疗法。
因此，除非是胰岛素类似物或其他胰岛素受体配体外，1型糖尿病患者所有的试验性治疗（及相应的安慰剂，若适用的话），应该在联合胰岛素治疗的基础上开展研究。
临床前试验数据或之前对特殊的作用机制的了解，或许可以显示一种试验药物通过与胰岛素受体结合或通过影响血糖吸收和代谢，可以潜在地导致或加重低血糖事件的发生。
如果预计试验药物可能会直接或间接影响胰岛素作用而导致低血糖，那么研究设计应该考虑到胰岛素剂量调整方法，从而使试验中的受试者避免低血糖事件的发生。
然而，需要调整胰岛素剂量避免低血糖事件发生的同时，与胰岛素相互作用的药效学，可能成为研究设计、解释说明和判断新药有效性的重要挑战。
例如，假设必须调整胰岛素剂量来控制血糖同时避免低血糖的发生，盲法试验的受试者和研究者的治疗方案可能是不实际，也是不安全的。
非盲法对照试验可能适合用于某些情况，特别是在有明确客观终点的试验中是合适的。
另外，非盲法对于解释主观终点事件非常有限（例如患者报告的结果），故主观终点事件仅可纳入次要安全性评价。
3.2型糖尿病采用安慰剂对照的单药治疗试验、安慰剂对照的联合药物治疗试验和阳性药对照试验能够评估治疗2型糖尿病新药的有效性和安全性。
因为2型糖尿病具有进展性的特点且需要多种药物联合治疗，所以临床研发项目应该涉及评估新药作为单药治疗和与多种其他上市的降糖药物联合治疗用药的情况。
以往，治疗2型糖尿病的口服制剂（如磺脲类降糖药）的批准主要是基于没有基础药理学治疗的安慰剂对照试验，试验中除了试验用药，所有随机受试者只能接受合理的饮食和运动计划。
随着糖尿病的医疗进展，现在为单纯的安慰剂对照试验找到合适的候选者可能比较困难，因为大部分已被诊断为糖尿病的患者正在接受早期药物治疗。
对于劝说患者停止现有治疗并加入新药作为单药治疗的安慰剂对照试验中应注意的事项包括：知情同意、疾病的严重性和病程、糖尿病合并症存在的情况、以及现有药物治疗的剂量。
此外，血糖控制差的患者应该严格遵守中途退出或撤药的标准并在临床试验方案中注明。
中断有效治疗让患者入选长时间的安慰剂对照的试验(例如超过6个月)可能会引发伦理问题，而倘若试验方案中包括有关患者高血糖和血糖控制差时必须严格退出或采取挽救措施的标准，安慰剂对照试验为6个月或少于6个月可能是合适的。
在这些试验中，满足退出试验标准的患者数目可以用来评价药物的有效性。
无论如何，我们认为安慰剂对照（有或没有背景治疗）和阳性药物对照研究均能够提供基本的安全有效的数据以获批准。
3.1 新药作为单药治疗的研究大多数能入选作为新的治疗用药物研究的2型糖尿病患者，可以单用或与其他降糖药物联合使用。
研发单独给药治疗2型糖尿病的新药，可以在未使用过任何药物治疗，且通过饮食和运动来控制血糖的受试者中进行。
倘若这些受试者在研究期间能连续保持良好的代谢控制，那么他们能够参加长达24周的安慰剂对照和剂量对照研究。
同样，使用低剂量单药治疗并且血糖控制良好的患者可以中止其药物治疗，并在严格的血糖监控的条件下，入组某试验单药治疗的安慰剂对照研究。
对安慰剂组患者因血糖控制不佳而导致脱落的数量应有合理的估计，以保证对有效性和安全性进行可控的评估。
对Ⅱ期或Ⅲ期临床研究，不管受试者入组时HbA1c水平是多少，在整个研究过程中应适当监测血糖水平，当血糖持续升高或加重并超出事先设定的阈值时，应该给予补救治疗。
即使由血糖控制差导致较多的受试者退出而早期中断治疗，但至少从有效性角度仍能解释该试验结果。
符合脱落标准的比率可用来进行有效性评估，有以下两种方法：如果进行了事件采集，可采用事件发生时间分析法；基于治疗成功或失败的“二元结局的应答分析”方法。
