降糖药（一）
按给药方式分类：
1.胰岛素
2.口服降糖药主要有5类：
磺脲类
第一代磺脲类：甲磺丁脲（tolbutamide）氯磺丙脲（chlorpropamide）
第二代磺脲类：格列苯脲（glibenclamide）格列齐特（gliclazide）
格列吡嗪（glipizide）格列喹酮（gliquidone）
第三代磺脲类：格列美脲（glimepiride）
双胍类
a葡萄糖苷酶抑制剂
胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类
餐时血糖调节剂
一、胰岛素
1胰岛素分类
1.1．超短效胰岛素：有优泌乐（赖脯胰岛素）和诺和锐（门冬胰岛素）等。本品注射后10～20分钟起效，40分钟为作用高峰，作用持续时间3～5小时，可餐前注射。
1.2．短效胰岛素：有猪和人胰岛素两种。诺和灵R、优泌林R和甘舒霖R为人胰岛素。本品注射后30分钟开始作用，持续5～7小时，可用于皮下、肌肉注射及静脉点滴，一般在餐前30分钟皮下注射。
1.3．中效胰岛素：有诺和灵N，优泌林N和甘舒霖N。本品注射后3小时起效，6～8小时为作用高峰，持续时间为14～16小时。作用持续时间的长短与注射的剂量有关。中效胰岛素可以和短效胰岛素混合注射，亦可以单独使用。中效胰岛素每日注射一次或两次，应根据病情决定。皮下或肌肉注射，但不可静脉点滴。中效胰岛素是混悬液，抽取前应摇匀。
1.4．长效胰岛素（包括鱼精蛋白锌胰岛素）：如来得时（甘精胰岛素）、诺和平（地特胰岛素），本品一般为每日傍晚注射，起效时间为1.5小时，作用可平稳保持22
小时左右，且不易发生夜间低血糖，体重增加的不良反应亦较少；国产长效胰岛素是鱼精蛋白锌猪胰岛素，早已在临床使用。本品注射后4小时开始起效，8～12小时为作用高峰，持续时间约24小时，其缺点是药物吸收差，药效不稳定。长效胰岛素一般不单用，常与短效胰岛素合用，不可作静脉点滴。
1.5．预混胰岛素：是将短效与中效胰岛素按不同比例（30/70/、50/50、70/30）预先混合的胰岛素制剂，如诺和灵30R为30%诺和灵R与70%诺和灵N预先混合的胰岛素。选择30/70或50/50、70/30是根据病人早餐后及午餐后血糖水平来决定早餐前一次剂量皮下注射；根据病人晚餐后及次日凌晨血糖水平来决定晚餐前皮下注射剂量。
2胰岛素药理作用
（1）对代谢的影响
①糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。
②脂肪代谢：促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。
③蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；
（2）促细胞生长作用：与胰岛素样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用
3作用机制
胰岛素＋胰岛素受体α亚单位→酪氨酸蛋白激酶→→→第二信使（磷脂肌醇系统）→细胞效应
4 胰岛素治疗的适应症
?1型糖尿病、妊娠糖尿病、特殊类型糖尿病。
?对合理的饮食治疗和口服降糖药治疗后血糖仍然未达标的Ⅱ型糖尿病患者。
?严重并发症、围手术期及感染应激等。
?对难以分型的消瘦患者，均可使用胰岛素治疗。
5胰岛素的副作用
?低血糖反应：多见于胰岛素剂量过大；未按时进餐；肝、肾功能不全的病人。
?皮下脂肪营养不良
?胰岛素过敏
?高胰岛素血症
?胰岛素抗药性
?胰岛素水肿
?屈光不正
?体重增加
按作用机制分类：
常用口服抗糖尿病药物的分类
1. 促进胰岛β细胞分泌胰岛素的制剂：磺脲类降糖药（SUs）
餐时血糖调节剂（瑞格列奈、那格列奈）
2. 促进外周组织增加葡萄糖利用的药物：双胍类（二甲双胍）
3. 抑制肠道葡萄糖吸收的药物：α-糖苷酶抑制剂
4. 胰岛素增敏剂（TZDs）：噻唑烷二酮类，双胍类
1. 1 胰岛素促泌剂
?通过作用于胰岛β细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果，
? SUs：治疗T2DM的主要药物之一。
?餐时血糖调节剂：新型降糖药----那格列奈、瑞格列奈
1.1.1磺脲类药物的降糖机制
?胰腺内作用机制：促使β细胞ATP敏感的钾离子通道关闭，刺激胰腺β细胞释放
胰岛素；
?胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用
的改善。第三代亚莫利可增加胰岛素
1.1.2磺脲类药物适应症
?可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药（首选）；
?老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；
?轻－中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；
?病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中－长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。
?FPG＜13.9mmol/L、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好。
1.1.3禁忌症
?1型糖尿病患者；
?妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；
?2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；
?对磺脲类降糖药物过敏者；
?在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；?在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。
1.1.4副作用
?低血糖：主要因素有高龄，饮酒，肝／肾疾病，多种药物相互作用。
?体重增加
?其他不良反应：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹
?对心血管系统的影响：影响缺血预适应。
1. 2餐时血糖调节剂
Repaglinide (瑞格列奈) Nateglinide (那格列奈)
1.2.1适应症
?正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；
?不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者；
?不能固定进食时间的患者；
?“进餐服药，不进餐不服药”。
1.2.2副作用
?耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；
?仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；
?低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。
2. 抑制肝葡萄糖生成的药物：双胍类药物
2. 1 作用机制
?抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝
脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。
?改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素的敏感性，增加对葡萄糖的摄
取和利用；
?减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄
取的结果；
?其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血
脂异常。
2. 2适应症
?2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选；
?对糖耐量异常病人非常有效，有预防作用；
?在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应；
?1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；
?在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制。
2. 3二甲双胍禁忌症
?糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗；
?严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。
?妊娠期妇女；年龄>80岁；进食过少的患者。
?有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。
?由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。
2. 4 二甲双胍在T2DM治疗中的作用
?控制血糖：不增加体重，不产生低血糖，无高胰岛素血症
?增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性
肝脏：降低空腹血糖
肌肉：帮助保持一整天的血糖水平
?降低多种心血管危险因素：脂质异常，血凝异常，直接血管作用3. 减少碳水化合物吸收的药物：糖苷酶抑制剂
?阿卡波糖：主要抑制α-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；?伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶）
?米格列醇：同上
3. 1 作用机制
?可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的α-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、
双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。
?作用部位在小肠上段，持续约4～6小时。
?对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖。
3. 2适应症
?空腹血糖在6.1～7.8 mmol?L-1、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用AGI最佳适应症
?空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用
?治疗糖耐量异常，可延缓或减少T2DM的发生
3. 3副作用
?常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常。
?单独使用AGI不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的淀粉酶、胰酶合用。
4. 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类（TZDs)
?TZDs是80年代初研制，统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)
?环格列酮(Ciglitazone)
?曲格列酮(Troglitazone，TRG)
?罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)
?吡格列酮(Pioglitazone，PIO)
4. 1作用机制
?降糖作用：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体γ
（PPARγ）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。
?非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子有改善作用，降低血压、增强心肌功
能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C 和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。
4. 2适应症
?适用于肥胖/超重的T2DM患者。
?TZD单独使用的疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用TZD可显著改善SU继发失效患者的血糖。
?与胰岛素联用治疗肥胖的T2DM患者时，TZD在降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。
?虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。
4. 3副作用
?水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。
?体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。TZD导致体内脂肪含
量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下。
?TZD的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在TZD使用前后应定期检查肝功能。
?罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。
4. 4禁忌症
?慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。
?对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循
环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。
?肝功能或肾功能障碍，严重贫血。
降糖药（二）
降糖药合理的联合用药方案
2型糖尿病治疗指南中对非肥胖和合并肥胖的患者建议分别采用磺脲类或双胍类药物作为起始治疗,当单用某一类口服降糖药不能达到理想的血糖控制时,往往需要联合应用2种或以上口服降糖药。合理的联合用药方案不仅能使血糖达标,还可相互抵消药物的不良反应,避免单用药物至最大剂量带来的副作用。以下是临床最常用的几种联合用药方案。
1. 磺脲类+双胍类
为临床常见的联合用药组合。2型糖尿病患者均存在不同程度的胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗,非肥胖的患者联合应用双胍类药物,可增加胰岛素作用靶组织对葡萄糖的摄取和利用,抑制肝糖原的分解及糖异生,提高胰岛素的敏感性,抵消磺脲类
药物增重的作用。而肥胖者单用双胍类药物血糖控制不佳也可联用磺脲类药物。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.7%,空腹血糖降低约3.5mmol/L。
2. 磺脲类+α-葡萄糖苷酶抑制剂
目前许多大型临床研究已经证实,餐后高血糖与大血管并发症相关,因此血糖监测不能单纯着眼于空腹血糖。当单用磺脲类药物不能有效控制餐后血糖时,应考虑加用
α-葡萄糖苷酶抑制剂,使餐后血糖高峰降低及延迟。由于该药能持续抑制餐后高血糖而降低胰岛素的需要量,故可减少联用的磺脲类药物剂量,且该药不增加体重。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.3%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。
3. 磺脲类+噻唑烷二酮类
磺脲类药物的长期应用往往会导致药物的继发失效,一般报道每年发生率约5%～10%,这可能是由于该药持续地刺激胰岛素分泌而加重高胰岛素血症及胰岛素抵抗,也可能是B细胞功能进一步恶化及磺脲类受体下调所致,在长期单用药及剂量较大时容易发生。解决的办法是加用作用机制不同的另一类药以减少磺脲类药物用量,如加用噻唑烷二酮类是较好的选择,后者可增加胰岛素的敏感性,减少内源性胰岛素的需要量。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%～1.8%,空腹血糖降低约2.8～3.3mmol/L。
4. 双胍类+噻唑烷二酮类
两者均被称作胰岛素增敏剂,以不同作用靶点及作用机制促进胰岛素敏感组织对葡萄糖的摄取及利用,单独应用时降血糖作用较弱,联合应用于重度肥胖伴明显胰岛素抵抗而血糖轻中度升高的患者较为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低0.7%～0.8%,空腹血糖降低约2.2～3.8mmol/L。
5. 非磺脲类的钾通道关闭剂+双胍类
非磺脲类钾通道关闭剂即苯甲酸、苯丙氨酸衍生物类因与受体结合及解离迅速,服药后可快速刺激胰岛素分泌,模拟生理性胰岛素急性时相分泌,更有利于餐后血糖控制而低血糖发生率较低,与双胍类药物联用的益处同磺脲类,而餐后血糖控制更为理想。两者联用比单一用药可使糖化血红蛋白平均降低1.4%,空腹血糖降低约2.2mmol/L。
以上联合用药对血糖降低的数值来源于国外大型临床试验结果,对于具体个人而言并非绝对适用。另外,对于血糖明显升高而不愿应用胰岛素治疗的患者,或2种药物联用仍不能使血糖控制理想的患者,当然可考虑3种或4种口服药物联合应用,如磺脲类+双胍类+噻唑烷二酮类等。但既要考虑到联用不同作用机理的药物,又要考虑到每类药物的用药特性、药物经济学和患者的依从性。如磺脲类应在餐前半小时左右服用,而阿卡波糖和双胍类分别要求需在进餐时和进餐后服用,这样三者联用患者的依从性明显下降。另外,临床上常见一些不合理的配伍,如“达美康+消渴丸”,表面上看似乎中西医结合,而实际上“消渴丸”的成分是“优降糖”,两者合用实际上是增加了磺脲类药物的剂量;“磺脲类+苯甲酸或苯丙氨酸衍生物类”也不是合理的搭配,两者虽然作用位点不一样,但结果都是促进内源性胰岛素的分泌。一般认为联合用药情况下,排除饮食、运动、应激、感染等因素,血糖仍控制欠佳的,如空腹血糖>7.8mmol/L，糖化血红蛋白>8%，则需要考虑胰岛素补充治疗。最后,需要强调的是2型糖尿病降糖治疗并非最终目的,须同时重视其他相关的心血管病危险因素,如鼓励戒烟、降压和调脂治疗等,以达到减少糖尿病各种并发症和合并症的目的,提高患者的生活质量和延长寿命。
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