结直肠癌肝转移治疗进展

结直肠癌肝转移的综合治疗研究的进展作者：权明哲等来源：《中外医疗》2014年第19期[摘要] 该研究对手术时机和术前辅助化疗等术前准备工作做出论述，并总结了目前在临床上应用较多的射频消融治疗、射频消融治疗、全身化疗及基因靶向治疗等综合治疗手段，并就其优缺点进行讨论。

[关键词] 结直肠癌；肝转移；治疗[中图分类号] R6 [文献标识码] A [文章编号] 1674-0742（2014）07（a）-0195-02结直肠癌的发生与人们的生活饮食习惯有着极大的关系，随着生活水平的提高，患病人数也有逐年提升的趋势。

由于转移至肝肺或复发，常导致治疗效果并不显著，20%左右的患者，肝转移发现于确诊时期，而35%左右的患者则会在术后3年内出现肝转移，多学科合作综合治疗模式的提出取得了不错的临床治疗效果。

下面对综合治疗结直肠癌肝转移的研究进展作出综述。

1 手术切除1.1 手术时机直肠癌肝转移在临床上可被分为同时性肝转移和异时性肝转移两大类，同时性肝转移出现在确诊结直肠癌后6个月内或切除结直肠癌原发灶后，异实性肝转移出现在结直肠癌进行根治切除术6个月后。

经长时间及对大量临床数据分析后得出，能否进行手术切除与多种因素有关：是否有盆腔转移结节出现、是否有形成、浸润部位及肿瘤浸润程度等[1]。

随着肝血流阻断技术、影像学分析及外科手术操作技术的不断进步，已经能够较为安全地进行肝切除手术，且能有效控制死亡率[2]。

目前对合适的手术时间仍有争议。

有关资料表明，手术切缘为阳性的患者在五年内的存活率并不高，有专家指出，只有同时保证残肝能代偿功能正常和切缘为阴性，才能成为最佳手术时机。

目前，手术时机的选择有分期手术和同期手术之分，各自有不同的优点与缺陷[3]。

对于分期手术而言，间隔切除能够更加全面仔细地将极小的肝转移瘤清除，同时保证存活率；而对于通气手术而言，也不用担心存活率会有所降低，因为目前的医疗技术水平及围手术期的干预工作已经有了较大的进展，通过B超可较为准确地帮助切除微小肝转移瘤。

结直肠癌肝转移诊治现状及最新进展结直肠癌(CRC)为世界第三大癌症类型，每年约有120万新发病例， 60万死亡病例，癌症预后与转移相关，转移性结直肠癌中，肝脏为最常见转移部位，，约有50%的转移性结直肠癌患者出现肝脏转移且肝脏为唯一转移部位。

未行治疗的转移性结直肠癌患者的中位生存时间是6～12个月，5年存活率低于10％。

因此，结直肠癌肝转移患者的治疗一直是研究的热点。

本文就目前结直肠癌肝转移的治疗和化疗方面的最新进展做一综述。

目前结直肠癌肝转移的治疗包括：手术、化疗、分子靶向治疗、肝动脉灌注治疗、门静脉栓塞治疗、射频消融、高强度聚焦超声、微波治疗等。

结直肠癌肝转移的患者分为可切除和不可切除两类，而可切除又包括了潜在可切除和初始可切除。

对于可切除患者手术仍然是唯一的治愈性治疗。

目前公认的可切除标准为：在维持足够残余肝脏体积的前提下，完全切除所有转移病灶(R0切除)。

对于不可切除的同时性肝转移癌患者，鉴于最新于ASCO报道的CAIRO-3卡培他滨+贝伐单抗维持治疗获益最大的群体是同时性mCRC并进行原发瘤切除的患者，该组患者维持治疗后OS从18个月延长到25月。

该结果是否会改变转移瘤不可切除的mCRC切除原发瘤的指征仍未知。

化疗包括了新辅助化疗和术后的辅助化疗及不可切除患者的化疗。

对于初诊可切除的肝转移患者，EPOC研究显示围手术期FOLFOX4治疗组与单纯手术组比较，3年PFS有获益趋势(36．2％vs．28．1％，HR=0.77，P=0.041)，总生存（OS）率无显著差异（61个月对54个月，P=0.34），术后并发症发生率有所上升(25％vs．16％，P=O.04)，该研究奠定了化疗在可切除或潜在可切除的结直肠癌肝转移患者治疗中的价值。

而对于不可切除的结直肠癌肝转移患者，Ⅲ期GONO试验已证实高强度的三药联合化疗方案显著优于FOLFIRI[5-氟尿嘧啶(5-Fu)+亚叶酸钙+伊立替康]方案。

结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展【关键词】结直肠癌;肝脏转移;治疗;进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,最有效的治疗方法是手术切除。

近年来发病率呈明显上升趋势,有40%～50%的患者死于肿瘤转移,肝脏是其最常见的转移器官。

25%的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移,另有25%患者在根治术后出现肝转移[1], 肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。

结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点,本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。

1 手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法,是目前唯一能达到治愈的治疗手段,多项研究表明其术后5年生存率可达34%～38%,中位生存期28~46个月,疗效明显优于其他非手术治疗[2-3]。

1.1 适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证:①患者心肺功能等一般情况允许,能够耐受手术;②原发病灶获得根治性切除;③肝转移病灶应完全切除(RO);④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能;⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。

通过合理掌握手术适应证,肝切除术的围手术期死亡率接近1%[4,5]。

既往认为,肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素,肝转移灶＞4个者预后较差。

最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。

可手术的肝外转移病灶(包括肺、腹腔等)也不再是手术绝对禁忌证。

周志伟等[6]发现术后1,3,5年的生存率,转移灶直径＜5 cm者分别为65.61%,21.66%,14.58%,而直径＞5 cm者分别为41.77%,5.57%,2.78%。

Malik HZ等[7]报道在484例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有136例患者的转移瘤数目超过4个,其中36例转移瘤数目超过8个,4～7个转移瘤的患者术后5年生存率为38.4%,超过8个转移瘤的患者术后5年生存率为24.2%。

因此目前认为,不论转移灶的直径或数量多少,只要转移灶能够切除且留有足够的肝脏储备即推荐手术切除。

生国塞旦医药垫！！生兰旦箜！鲞筮垒塑ｇ！ｉ塑堡些丛鲤：塑ｂ垫！Ｑ，Ｙ！！：！：№：垒结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展韦之见孟翔凌【关键词】结直肠癌；肝脏转移；治疗；进展结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，最有效的治疗方法是手术切除。

近年来发病率呈明显上升趋势，有４０％一５０％的患者死于肿瘤转移，肝脏是其最常见的转移器官。

２５％的结直肠癌患者确诊时即伴有肝转移，另有２５％患者在根治术后出现肝转移…，肝转移是影响结直肠癌患者生存率的主要原因。

结直肠癌肝转移的治疗是国内外学者研究的热点，本文对结直肠癌伴肝脏转移的治疗进展作一综述。

１手术治疗手术切除原发灶及肝转移灶是首选疗法，是目前唯一能达到治愈的治疗手段，多项研究表明其术后５年生存率可达３４％～３８％，中位生存期２８—４６个月，疗效明显优于其他非手术治疗‘２引。

１．１适应证目前结直肠癌肝转移患者手术适应证：①患者心肺功能等一般情况允许，能够耐受手术；②原发病灶获得根治性切除；③肝转移病灶应完全切除（ＲＯ）；④手术后保留足够的残肝量维持肝脏功能；⑤无其他部位转移或能够完全切除肝脏外病变。

通过合理掌握手术适应证，肝切除术的围手术期死亡率接近１％”ｊＪ。

既往认为，肝转移灶的数目、大小、分布部位是影响预后的重要因素，肝转移灶＞４个者预后较差。

最新的临床研究认为其已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的决定因素。

可手术的肝外转移病灶（包括肺、腹腔等）也不再是手术绝对禁忌证。

周志伟等旧１发现术后１，３，５年的生存率，转移灶直径＜５ｃｍ者分别为６５．６１％，２１．６６％，１４．５８％，而直径＞５ｃｍ者分别为４１．７７％，５．５７％，２．７８％。

ＭａｌｉｋＨＺ等…报道在４８４例接受肝切除术的结直肠癌肝转移患者中有１３６例患者的转移瘤数目超过４个，其中３６例转移瘤数目超过８个，４—７个转移瘤的患者术后５年生存率为３８．４％，超过８个转移瘤的患者术后５年生存率为２４．２％。

结直肠癌肝转移外科治疗的最新进展手术切除仍是结直肠癌肝转移的最有效治疗方法，近年来随着手术适应证、手术切缘等观念改变以及一些新技术如射频消融术、新辅助化疗、介入栓塞术等应用，使得原本不可切除的患者在经治疗后转变成可手术切除患者，有效提高了结直肠癌肝转移的手术切除率及改善了患者预后，延长生存时间。

标签：结直肠癌；肝转移；手术治疗结直肠癌是临床常见的恶性肿瘤之一，在美国其占恶性肿瘤死因的第2位，在我国则位居恶性肿瘤死亡率的第5位，近年来国内结直肠癌发病率呈逐年上升的趋势[1]。

资料统计显示40%～50%结直肠癌患者死于肿瘤转移，其中約2/3的死亡原因与肝转移有关，对于发生肝转移的患者如能接受根治性切除手术5年生存率可达30%～50%，中位生存时间为35个月，相比之下无法切除肝转移灶者5年生存率几乎为0，而中位生存时间仅为6.9个月[2]。

鉴于晚期肿瘤的复杂性，结直肠癌肝转移患者手术切除率较低，且切除后复发率较高，因此如何提高根治性手术切除率、减少术后复发成为目前外科医生面临的重要课题。

本文针对近年来有关结直肠癌肝转移外科治疗的最新进展作一综述如下。

1 手术适应证通过外科手术切除转移病灶是结直肠癌肝转移患者获得根治的唯一手段，随着近年来肝切除手术技术的改进和提高，肝切除手术相关病死率已大为降低、安全性显著提高。

按照传统的观点，外科切除结直肠癌肝转移的手术适应证仅限于病灶局限于半肝、转移灶不超过3个、肝转移灶发现于原发癌灶切除术后不少于12个月、无肝门淋巴结或肝外其他部位转移者、要求手术切缘超过病灶外1 cm 的正常肝组织，这样仅有10%～15%的患者获得肝切除的机会，已明显不符合现代医学的要求。

近年来美国肝胆胰协会认为只要转移灶能够完全切除、术后残余肝量能维持肝脏功能、相邻的肝段可以共用足够的血流和胆道者均应被视为可切除的手术指征[3]。

手术指征的扩大得益于肝脏外科技术和器械的改进、围术期管理的提高，大量的研究表明肝转移灶数目、大小、分布及手术切缘等不应成为影响患者是否能接受切除手术的主要因素[4]。

结直肠癌肝转移手术治疗新进展【摘要】近年来，随着对结直肠癌肝转移的发生机制不断深入的研究及新技术的不断出现，结直肠癌肝转移的治疗有了很大的进步。

现在以手术为中心的综合治疗及个体化治疗模式已广泛被临床医师接受，但按照传统的手术适应证，仅10%~25%的患者在确诊时适合手术治疗。

如何放宽手术指征，以期使不适合手术治疗的患者通过放化疗等辅助治疗使肿块缩小而获得手术治疗，改善结直肠癌肝转移患者的预后，使更多的患者受益，成为近年来研究的热点。

【Abstract】In recent years,the mechanism about colorectal liver metastases is studied deeply and new technology appears ceaselessly,and the treatment has made great progress.The comprehensive treatment in operation center and individual therapeutic model has been widely accepted by clinicians,but only 10%-25% patients at time of diagnosis were suitable for surgery with the traditional surgical indications.How to relax the surgical indications-make the suboptimal surgical patients get surgery by means of adjuvant radiation and chemotherapy making mass little,and improve the prognosis of patients with colorectal liver metastasis,and make more patients benefit-become a recent research hotspot.【Key words】Colorectal cancer; Liver metastases; Operation; Progress结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，最常见的转移部位为肝脏，有时是唯一受累的器官，而肝转移是影响结直肠癌预后的重要因素之一，也是结直肠癌致死的主要原因。

结直肠癌肝转移的综合治疗研究的进展该研究对手术时机和术前辅助化疗等术前准备工作做出论述，并总结了目前在临床上应用较多的射频消融治疗、射频消融治疗、全身化疗及基因靶向治疗等综合治疗手段，并就其优缺点进行讨论。

标签：结直肠癌；肝转移；治疗结直肠癌的发生与人们的生活饮食习惯有着极大的关系，随着生活水平的提高，患病人数也有逐年提升的趋势。

由于转移至肝肺或复发，常导致治疗效果并不显著，20%左右的患者，肝转移发现于确诊时期，而35%左右的患者则会在术后3年内出现肝转移，多学科合作综合治疗模式的提出取得了不错的临床治疗效果。

下面对综合治疗结直肠癌肝转移的研究进展作出综述。

1 手术切除1.1 手术时机直肠癌肝转移在临床上可被分为同时性肝转移和异时性肝转移两大类，同时性肝转移出现在确诊结直肠癌后6个月内或切除结直肠癌原发灶后，异实性肝转移出现在结直肠癌进行根治切除术6个月后。

经长时间及对大量临床数据分析后得出，能否进行手术切除与多种因素有关：是否有盆腔转移结节出现、是否有形成、浸润部位及肿瘤浸润程度等[1]。

随着肝血流阻断技术、影像学分析及外科手术操作技术的不断进步，已经能够较为安全地进行肝切除手术，且能有效控制死亡率[2]。

目前对合适的手术时间仍有争议。

有关资料表明，手术切缘为阳性的患者在五年内的存活率并不高，有专家指出，只有同时保证残肝能代偿功能正常和切缘为阴性，才能成为最佳手术时机。

目前，手术时机的选择有分期手术和同期手术之分，各自有不同的优点与缺陷[3]。

对于分期手术而言，间隔切除能够更加全面仔细地将极小的肝转移瘤清除，同时保证存活率；而对于通气手术而言，也不用担心存活率会有所降低，因为目前的医疗技术水平及围手术期的干预工作已经有了较大的进展，通过B超可较为准确地帮助切除微小肝转移瘤。

经过对临床病死率、治疗时间及手术时间统计，同期手术治疗效果更加显著。

1.2 术前辅助化疗研究表明，在进行结直肠癌肝转移切除术前，可通过新辅助化疗来提高病灶的切除率，同时可减少疾病的复发率。

结直肠癌肝转移转化治疗的研究进展系统治疗（一）系统化疗传统一线化疗方案在较大型研究中的低转化率推动了强力三药联合化疗方案FOLFOXIRI（氟尿嘧啶+奥沙利铂+伊立替康）的研究。

三期RCT研究GONO表明，相比FOLFIRI方案，FOLFOXIRI方案能显著提高单纯肝转移（liver-limited disease，LLD）患者的R0转化切除率（36%比12%，P=0.017），同时延长中位生存期（23.4个月比16.7个月，P=0.03）；不过，这种强化疗法带来了更多的2~3级周围神经病（19%比0）以及3~4级中性粒细胞减少（50%比28%）。

相比经典双药化疗或序贯多药应用方案，同时联用3种化疗药能够增加CRLM患者的转化切除率，改善患者预后，但由于其增加的毒副作用，三药化疗的适用人群需要经过严格选择。

（二）系统化疗联合靶向治疗西妥昔单抗与贝伐珠单抗：比较西妥昔单抗和贝伐珠单抗的头对头试验正在逐渐引起重视。

一项单中心三臂RCT研究结果显示，在KRAS野生型的初始不可切除CRLM患者中，相比双药化疗或贝伐珠+化疗方案，西妥昔+化疗方案能够获得数字上更高的转化切除率（三组切除率分别为43.3%、30.7%和51.4%；西妥昔单抗比贝伐珠单抗：HR= 0.42，P=0.07）；三期RCT CALGB/SWOG 80405结果也表明，接受西妥昔单抗+化疗（FOLFOX 或FOLFIRI）治疗比接受贝伐珠单抗+化疗方案的患者更易实现成功的转化切除（18.2%比13.4%）。

然而，三期RCT研究FIRE-3未显示西妥昔单抗+FOLFIRI组相比贝伐珠单抗+FOLFIRI组有转化切除率的优势（11.6%比11.0%）。

除了切除率的差异以外，一项针对RAS野生型初始不可切除CRLM 患者的三期头对头RCT研究提示，相比贝伐珠单抗治疗，接受西妥昔单抗治疗的患者能够获得更高的ORR，这与既往研究中发现的"更高的ORR意味着更高的转化切除率"互相印证。

结直肠癌肝转移新辅助治疗研究进展及挑战1．新辅助化疗的临床意义：EORTC 40983（EPOC）等多项研究证实，围手术期化疗在可切除CRLM患者中应用获得更佳的无进展生存率（progression-free survival，PFS）。

此后，包括美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）以及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）在内的多项结直癌诊治指南均将新辅助化疗加入至可切除CRLM患者的推荐治疗中，相较于直接手术，通过术前治疗可以达到更好的手术切除率，从而使患者更大程度地获益。

各指南对于新辅助化疗在可切除CRLM患者中的作用观点基本一致，新辅助化疗优点主要包括：（1）可早期消灭微转移病灶，增加完全手术切除（R0）的机会，增加术后剩余肝脏体积；（2）保证足够肿瘤安全切缘；（3）提供生物学窗口期，即根据肿瘤对化疗的敏感性，预测预后及指导术后化疗方案的选择，筛选出快速进展者以避免不必要的局部治疗。

潜在的问题则包括：（1）错过"手术机会的窗口期"，部分患者由于肿瘤对化疗不敏感出现早期进展，或者化疗使肿瘤获得临床完全缓解（clinical complete response，cCR）而导致手术范围的确定变得异常困难；（2）化疗诱导的肝损伤有可能增加手术难度及术后并发症。

总的来看，新辅助化疗对可切除CRLM患者而言有利有弊，如何选择新辅助化疗获益人群，给予适宜的化疗方案，从而提高CRLM的生存状况，是目前研究的重点，也是完善CRLM治疗需解决的问题。

2．初始可切除CRLM新辅助化疗获益人群探索：CRLM患者新辅助化疗最经典的EPOC研究入组标准为可切除肝转移（同时性或异时性）、1~4个病灶、无肝外转移，结果显示，围手术期给予以奥沙利铂为基础的FOLFOX方案（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）组对比单纯手术组患者3年PFS提高了9.2%（42.4%比33.2%，P=0.025）。