缓控释制剂-中国药科大学 PPT课件

药物释放速率与药物浓度密切相关， 释放速率决定了体内药物浓度的变化 趋势。
药物浓度是指药物在体内某一时刻的 含量。
药物浓度的变化趋势又会影响药物的 疗效和安全性，因此，合理控制药物 的释放速率是缓控释制剂设计的重要 环节。
药物在体内的分布与代谢
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药物在体内的分布是指药物进入体内后在不同组织器官中的分布情况 。
通过缓控释制剂，实现药物的稳定释 放，提高精神疾病的治疗效果。
05 缓控释制剂的研 发与展望
缓控释制剂的研发进展
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缓控释制剂的研发历程
从早期的药物缓释技术到现代的智能药物传递系 统，缓控释制剂的研发经历了漫长的发展过程。
关键技术突破
在制备工艺、材料科学、药物释放机制等方面取 得了一系列突破，为缓控释制剂的进一步发展奠 定了基础。
包衣技术简单易行，适用于不同形状的药物颗粒，但包衣层厚度和均匀性对药物释 放性能影响较大。
骨架技术
骨架技术是通过将药物与高分 子材料混合，制成骨架片剂， 以达到控制药物释放的目的。
骨架片剂中药物均匀分散在骨 架材料中，药物释放速度受骨 架材料的性质和片剂的物理性 能影响。
常用的骨架材料包括蜡类、脂 肪类、纤维素衍生物等，可根 据药物性质和释药要求选择合 适的骨架材料。
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高血压治疗
缓控释制剂能够平稳控制 血压，减少血压波动对心 血管的损害。
心绞痛治疗
通过持续释放药物，改善 心肌缺血，缓解心绞痛症 状。
心力衰竭治疗
优化药物释放，改善心功 能，延缓心力衰竭进展。
肿瘤治疗
化疗药物缓释
缓控释制剂能够降低化疗药物的毒副作用，提高肿瘤局部药 物浓度。
生物反应调节剂的缓释

• （2）方便给药，提高患者的顺应性
• 缓控释制剂具有普通制剂不能提供的可以 提高病人用药的顺应性的特点，如减少用 药次数。随着缓释制剂给药频率的降低， 患者漏药的现象很少发生，同时也方便了 患者的白天和夜间用药。
• （3）吸收完全，提高药物疗效
• 普通药物制剂血药浓度处于“波谷”时很 可能低于治疗浓度而不能发挥疗效。缓释 制剂在一定程度上避免了“峰谷现象”， 且与普通制剂相比，药物缓释制剂在吸收 部位滞留的时间较长，吸收较为完全，因 此具有较高的生物利用度，从而起到增加 药物疗效的作用。
• （5）缓控释制剂的释药速率相对较慢，因此药物起效 也相对较慢。
缓释、控释制剂应用中的误区
• （1）服用次数过多 • 临床用药调查表明，用药次数过多的差错率最
高，占据品种的60%以上。虽然药品说明书已 标明药品的半衰期，但患者使用时仍按普通药 物的用法，如非洛地平缓释片半衰期为25h， 每日早晨服用1次即可，而有些人每天用2次或 3次。使用次数过多，血药浓度过高，会使不 良反应增加，而缓、控释制剂的价格都比普通 片贵，无形中使患者的治疗费用增加。
溶出速度减慢
（二）扩散原理：药物 →溶解成溶液→从制 剂中扩散出来进入体液 释药受扩散速率控制
1、包衣 2、制成微囊 3、制成不溶性骨架片剂 4、增加粘度以减少扩散速度 5、制成植入剂 6、制成乳剂
• 三、溶蚀与扩散、溶出结合：某些骨架型 制剂，如生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶 骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来， 而且骨架本身也处于溶蚀的过程。当聚合 物溶解时，药物扩散的路径长度改变，这 一复杂性则形成移动界面扩散系统。
压活性物质和推动剂等组成的，以渗透压 作为释药能源的控释片。
释药原理
• 一、溶出原理：药物的释放受溶出速度的限制， 溶出速度慢的药物显示缓释性质。通过减小药 物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的 溶出速度，达到长效作用。

取制得的控释微丸灌装胶囊，每粒胶囊 含微丸量相当于IM75mg.
Diagram
含量测定
体内外试验相关性
ห้องสมุดไป่ตู้
体外溶出度测定
人体生物利用度
血药浓度测定
含量测定：
❖取胶囊内容物研细，精密称取适量置50ml 量瓶中，加甲醇35ml,微温使IM溶解，冷却， 加甲醇至刻度，滤过，精密量取续滤液5ml 置100ml量瓶中，加甲醇-pH7.2磷酸盐缓 冲液（1：1）稀释定容，在320±2nm波 长处测定吸光度，按IM的吸光系数为193计 算，即得。
缓、控释胶囊
剂型发展的四个阶段：
第一代：普通制剂 第二代：缓释制剂 第三代：控释制剂 第四代：基于体内反馈情报靶向与细
胞水平的给药系统
缓释制剂（sustainedrelease preparation):系指 用药后能在机体内缓慢释 放药物，使药物在较长时 间内维持有效血药浓度的 制剂。
控释制剂（controlledrelease preparation):系指 药物按预先设定好的程序缓
血清中提取的IM及内标物的色谱图如下
❖2、标准曲线：取空白人血清1ml，共6份， 分别加入相当于IM0.1,0.5,1,2,3,5μg的 标准液，各加入内标液1μg，加pH柠檬酸缓 冲液1ml，混匀后，加乙醚8ml，漩涡混匀 提取5min。离心，分取乙醚层，置45℃水 浴将乙醚挥干，残渣用无水乙醇200μl测定。
慢地恒速活接近恒速释放的 制剂。
优点：
1：对于半衰期短或需频繁给药的药物，可减少服药 次数，大大提高病人的顺应性；
2：是血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药 物的毒副作用；
3：可发挥药物的最佳治疗效果，减少用药的总剂量 ，故可用最小剂量达到最大药效

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17.3.2 缓释、控释制剂的设计
1,药物的选择:
最适半衰期:2-8小时. 半衰期小于1h或大于12h的药物,剧毒药,
抗生素类不宜制成缓控释制剂.
2,设计要求:
生物利用度 80-120%(相对生物利用度) 峰浓度与谷浓度之比 小于普通制剂
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3．缓控释制剂的辅料
缓控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂控制药物的释放速度。
c,第三法:小杯法:
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17.5.2 体内评价
生物利用度和生物等效性试验
1,生物利用度是指剂型中的药物吸收进入 人体血液循环的速度和程度.
2,生物等效性是指一种药物的不同制剂在 相同实验条件下,给以相同的剂量,其吸收 速度和程度没有明显差异.
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17.5.3 体内外相关性
系指体内吸收相的吸收曲线与体外 释放曲线之间对应的各个时间点回 归，得到直线回归的相关系数符合 要求，即可认为具有相关性。
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17.2.2 扩散原理
1．通过包衣膜扩散
（1）水不溶性膜
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（2）含水性孔道的膜（致孔剂） 这类药物制剂的释放接近零级速度过程
与恒定速度释放药物有关的因素： ①包衣膜中聚合物与致孔剂的比例 ②包衣膜的厚度 ③硬度
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2．通过聚合物骨架扩散
在骨架型缓、控释制剂中，药物分散在 不溶性骨架材料中，药物释放速度取决 于药物在骨架材料中的扩散速度 Q=kt ½
胃定位,小肠定位,结肠定位释药系统.
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1．胃定位释药系统
主要是口服胃滞留给药系统.

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二、缓控释药物制剂的设计
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1、设计目的
• （1）适应症和治疗需要：慢性及长期治疗性 疾病
高血压 高血脂 糖尿病 关节炎 精神及神经疾病 代谢性疾病
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（2）延长产品生命周期
缓释制剂
普通制剂
$0
上市
专利到期
市场寿命
新缓释制剂
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缓控释产品的经济价值
1000 800 600 400 200 0 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 21
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3、国内缓释和控释制剂概况
• 国内缓释、控释制剂不断增加。 • 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 • 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛
芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 • 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐
酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 • 2005年版中国药典：14个缓释片、4个缓释胶囊
➢该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？ 是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相 关，特别是在疾病状态下的相关？
➢该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否 包括了对经济学、方便用药和制定剂量方案等方面的综 合考虑。
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（1）根据疾病治疗时辰次的美托洛尔迟 释 脉 冲 制 剂 （ delayed pulse formulation）在晚间10时服药， 6小时后开始缓释药物，在上 午8时至12时有最大血药浓度， 然后维持有效血药浓度至第二 次服药。这对于清晨发作频率 最高的偏头痛的治疗无疑优于 一般的缓释制剂。
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缓释制剂血药浓度-时间曲线
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2、国外缓释和控释制剂概况

四、聚丙烯酸树脂(Polyacrylic resin)
• 聚丙烯酸树脂易溶于甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮与氯仿、 二氯甲烷中。缓释控释制剂中常用Eudragit RL与RS， 其化学名为丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸酯共聚物。
• Eudragit L-100与S-100，化学名甲基丙烯酸-甲基丙烯 甲酯共聚物，此类材料常用增塑剂有枸椽酸三乙酯、 PEG 6000、邻苯二甲酸二乙酯（丁酯）、包衣液常用 丙酮/异丙醇（4:6）混合溶剂。
• 在缓释控释制剂中，可以作不溶性骨架材料，也可以作 包衣材料（小丸包衣），由于乙基纤维素单独作包衣时， 形成衣膜渗透性较差，常常与一些水溶性成膜材料，如 甲基纤维素、羟丙基纤维、羟丙甲纤维素或聚丙烯酸树 脂等混合使用，以获得满意的包衣效果。
• 由于有机溶媒对人体危害，现年来发展了乙基纤维水分 散体，主要商品有Surelease与Aquacoat两种，分别介 绍如下：
四. 利用渗透作用(Osmosis)
• 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物。如口服 渗透泵片的片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外 面用水不溶性的聚合物包衣，成为半透膜，水可渗过此膜，但药物 不能。在片面上用激光开一细孔。当与水接触后，水即通过半透膜 进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，由于膜内外渗透压的差别， 药物饱和溶液由细孔持续以恒速流出，直到片芯内的药物溶解殆尽。
• 控释制剂（controlled-release preparations）：指 口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放 药物的制剂，与相应普通制剂比较，给药频率至少 减少，且能显著增加患者的顺应性或降低药物的副 作用。一般缓释制剂中药物释放属0级速度过程。
• 延释制剂（delayed-release preparations）：即给 药后不立即释放药物而按预定时间释药的制剂，包

骨架型缓/控释制剂:亲水凝胶骨架片、腊质骨架片、不溶性骨 架片、丸等。
膜控型缓/控释制剂:微孔膜包衣片、丸,肠溶膜控片、丸等。 渗透泵型控释片 植入式缓/控释制剂 透皮给药系统 脉冲给药系统
第二节 缓/控释制剂释药得原理
第二节 缓/控释制剂释药得原理
一、溶出原理 二、扩散原理 三、溶蚀与扩散、溶出结合 四、渗透压原理 五、离子交换原理
四、渗透压原理
原理:
水通过半透膜进入片心,使药物溶解至饱与,渗透压约 4000-5000kPa,
体液渗透压为760kPa, 由于渗透压差导致药物溶液从激光小孔中逐渐流出,达
到控释目得。
模型图有两类 释药小孔
半透膜
含药片心
可推动隔膜
药物
膨胀室
第三节 缓/控释制剂得设计
一、影响口服缓/控释制剂设计得因素
在包衣材料中加有少量致孔剂物质如PEG、PVP、PVA、月 桂醇硫酸钠、糖、盐等。
二、膜控型缓/控释制剂
1、微孔膜包衣片
当微孔膜包衣片与胃肠液接触时,膜上存在得致孔剂遇水溶 解或脱落,在包衣膜上形成无数微孔或弯曲小道,使衣膜具有 通透性。
包衣膜在胃肠道内不被破坏,最后由肠道排出体外。
二、膜控型缓/控释制剂
二、缓/控释制剂得特点
对于半衰期短或需频繁给药得药物,可减少给药次数,提高患 者得顺应性,使用方便。如普通制剂服药次数为一天3次,缓释 /控释制剂得服药次数为一天2次或1次。
使血药浓度平稳,避免峰谷现象,降低药物得毒副作用。 可减少用药得总剂量,可用最小剂量达到最大药效。
三、缓释、控释制剂得类型
1、剂量 一般认为上限为0、5-1、0g。 2、pKa、解离度与水溶性 药物溶解度要求得下限为:0、1mg/ml。 3、分配系数 分配系数很低得药物,膜透性较差,应对吸收得影响。

控释制剂是指在规定 释放介质中，按要求缓 慢地恒速或接近恒速释 放药物的制剂。血药浓 度比缓释制剂更加平稳， 且能显著增加患者的顺 应性。 控释制剂用药后能在 预定的时间内自动以预 定速度释放，使血药浓 度长时间恒定维持在有 效浓度范围。
英文名称：
• Sustained-release preparations • Controlled-release preparations • Extended –release preparations • Modified–release preparations
制备胃内滞留片应选择直接粉末压片或干法制粒压 片法者为宜。因此，压片用辅料应具有良好的流动 性和可压性，使片剂有合适的硬度，并使压得的片 剂内部保持有适当的空隙利于水化，如微晶纤维素 或微粉硅胶等。
一般缓、控释的剂量是普通剂型的2-4倍，故普通 制剂剂量大于1g时不适合制成缓控释制剂。
2.制剂的设计： （1）设计要求 缓控释制剂的相对生物利用度一 般应在普通制剂80%～120%的范围；稳态时峰浓度 与谷浓度之比应小于普通制剂。 （2）缓控释制剂的剂量 缓、控释制剂的剂量一 般可根据经验，参考该药物普通制剂的用法和剂 量换算。例如某药的普通制剂，每日3次，每次 20mg，若改为缓、控释制剂，可以每日1次，每次 60mg。也可采用药物动力学的方法进行计算。 （3）缓控释制剂的辅料 辅料是调节缓控释制剂 中药物释放速度的重要物质。辅料选择适当能保 证缓控释制剂中药物的释放速度和释放量达到设 计要求，达到预期的缓控释目的。
2.制备方法 将缓释材料粉末与药物混合，直接压片。 如用乙基纤维素则可用乙醇溶解，然后按 湿法制粒。此类片子有时释药不完全，大 量药物包含在骨架中，大剂量的药物也不 宜制成此类骨架片。

缓控释制剂
❖ 缓、控释制剂的原理和方法 ❖ 缓、控释制剂的制备 ❖ 常见缓、控释制剂类型 ❖ 缓、控释制剂的设计 ❖ 靶向制剂
第一节 概 述
一、定 义
❖ 1.缓释制剂：系指用药后在较长时间内持续释放 药物以达到长效作用的制剂。其药物一般以一级 速度释放。
❖ 2.控释制剂：系指药物在预定的时间内自动以预 定速度释放，使血药浓度长时间维持在有效浓度 范围的制剂。其药物一般以零级或接近零级速度 释放。
❖ 缓释、控释制剂达稳态时峰浓度（Cmax） 与谷浓度（Cmin）之比应等于或小于普通制剂， 缓释、控释制剂的Cmax应小于普通制剂；
❖ 缓释、控释制剂的平均滞留时间（MRT） 延长，且Tmax应大于普通制剂。一般半衰期短、
治疗指数窄的药物，可设计12小时服一次，而 半衰期适中、治疗指数宽的药物可设计24小时 服一次。
二、特 点
优点
缺点
❖ 1.减少服药次数。
❖ 1.不能灵活调节剂 量。
❖ 2.血药浓度平稳。 ❖ 3.减少用药总剂量。
❖ 2.设备和工艺费用 较常规制剂昂贵。
图1 缓控释制剂与普通制剂比较
图2 缓释制剂与控释制剂的区别
大家有疑问的，可以询问和交流
可以互相讨论下，但要小声点
缓控释制剂中的速释？ ❖ 事实上，缓控释制剂不是完全由缓释部分
六、物理化学靶向制剂
(一)、磁性靶向制剂 磁性靶向制剂，是一类利用体外磁响应导向药物至
靶部位的制剂。包括磁性微球、磁性毫微球(粒、囊) 、 磁性乳剂、磁性红细胞和磁性脂质体等。 (二) 栓塞靶向制剂
栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一 含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等剂型，通过 动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成拴塞的一 类靶向制剂。 (三)热敏靶向制剂

5、将药物包藏在亲水性胶体物中，用亲水胶体 为骨架制成的片剂。
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Matrix Controlled-Release
主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类
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（二）扩散原理
1、透膜扩散——膜材料控制型（水不溶性 包衣膜）
2、膜孔扩散——多孔膜控制型（含水性通 道）
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控释制剂(controlled release preparation)：指在 规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速 释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比 普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减 少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能增加患 者的顺应性的制剂。又称口服定速给药系统。
TI 小 、 药 效 时 间 长
临床使用 药量大，多次频繁给药、药量小、给药次数少、使用
使用不便、安全性低 方便、安全性高
适用范围
多用于短暂治疗 普通应用于长期预防及治疗
研究制造简单、粗糙Fra bibliotek复杂、精密
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四、缓释控释制剂的分类
1、骨架型缓、控释制剂：包括亲水凝胶骨架片、蜡质骨 架片、不溶性骨架片和骨架型小丸等。
3、骨架材料扩散——孔道控制
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药物的释放以扩散为主的结构有以下几种： 1、水不溶性膜材包衣 如EC包制的微囊和小丸，其释放速度符合Fick第
一定律： dM/dt=ADKΔC/L
释放过程可接近零级过程(若A、D、K、ΔC、L恒定)或是 非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个或多个变化) 。
缓控释制剂
中国药科大学 吴琼珠
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概述
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