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《抗菌药物和抗病毒药物》学习指南一、本章学习要求1、掌握代表药物诺氟沙星、环丙沙星、异烟肼、磺胺嘧啶、甲氧苄啶、硝酸益康唑、氟康唑、盐酸金刚烷胺等的化学名、化学结构、理化性质及临床用途；2、熟悉喹诺酮类抗菌药、抗病毒药物、磺胺类药物及抗菌增效剂的结构类型、构效关系；3、熟悉磺胺嘧啶、甲氧苄啶的作用特点；4、了解喹诺酮类抗菌药、抗结核药物、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗真菌药物和抗病毒药物的结构特点与化学稳定性和毒副作用之间的关系；二、本章重点难点分析重点：1、能够应用典型药物的理化性质、构效关系解决该类药物的制剂调配、鉴别、贮存保管及临床应用问题。
2、能根据合成抗菌药物的结构特点，判断其化学稳定性，解决基本的临床应用问题。
难点：药物理化性质对生物活性的影响，结构与活性之间的构效关系。
三、本章作业(一) 选择题1．最早发现的磺胺类抗菌药为________。
A．百浪多息 B.可溶性百浪多息 C.对乙酰氨基苯磺酰胺D. 对氨基苯磺酰胺 E 苯磺酰胺2．复方新诺明是由________组成。
A 磺胺醋酰与甲氧苄啶B 磺胺嘧啶与甲氧苄啶C 磺胺甲恶唑与甲氧苄啶D 磺胺噻唑与甲氧苄啶E 对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶3．能进入脑脊液的磺胺类药物是________。
A. 磺胺醋酰B. 磺胺嘧啶C. 磺胺甲恶唑D. 磺胺噻唑嘧啶E. 对氨基苯磺酰胺4．异烟肼的水解产物中，毒性较大的是________A 异烟酸B 肼C 二氧化碳D 吡啶5. 下面哪个药物不可发生有机氟的反应？A、氟哌啶醇B、氟烷C、环丙沙星D、SMZ6．磺胺甲恶唑的化学结构为________。
7. 磺胺甲噁唑的作用机制是_________。
A.抑制二氢叶酸还原酶B. 抑制二氢叶酸合成酶C. 抑制四氢叶酸合成酶D. 抑制四氢叶酸还原酶8．环丙沙星的化学结构为________。
9．下列有关磺胺类抗菌药的结构与活性的关系的描述哪个是不正确的________。
A. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用；B. 苯环被其他环替代时或在苯环上引入其他基团时使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性；C. 以其他与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下抗菌作用加强；D. 磺酰氨基N1－单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增加，但N1,N4－双取代物一般均丧失活性；E. N4－氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保留抗菌活性。
第1节磺胺类药物及抗菌增效剂
1、磺胺类药物的作用机理：
磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
2、构效关系
PKa在6.5-7.5时，抑菌作用最强。
3、药物：
磺胺嘧啶
1）性质：
其钠盐水溶液易吸收空气中的CO2，析出磺胺嘧啶↓
可与硝酸银作用生成磺胺嘧啶银
2）应用：抗菌、收敛作用，对绿脓杆菌有抑制作用
易透过血脑屏障，防止流行性脑膜炎
磺胺甲噁唑
1）化学性质
乙酰化物，溶解度小→肾小管析出结晶→尿路损伤
应同时服用NaHCO3→碱化尿液→↑乙酰物在尿中的溶解度
2）代谢
N4-乙酰化物、N4-葡萄糖酸结合物
抗菌增效剂
甲氧苄啶
作用机理：可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
问：试述磺胺类药与甲氧苄啶配伍的理论依据？（复方新诺明，磺胺类：甲氧苄啶=5：1）1、磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的
类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
而甲氧苄啶可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
2、两者联用后，双重阻断细菌代谢，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。
问：磺胺类抗菌药的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？
贡献在于发现了抗代谢学说，即设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入到生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的合成。
抗代谢的设计多采用生物电子等排原理。
第二节喹诺酮类抗菌药
1、发展概述
第一代：1962-1969，对G+几乎无作用，易被代谢，作用时间短
药物：萘啶酸、吡咯酸
第二代：1969-1978，对G+、G-有效、对绿脓杆菌有效（7位引入哌嗪基[碱性]→分子碱性↑，水溶性↑→抗菌活性↑）
药物：西诺沙星、吡哌酸
第三代：1978-1996，抗G+、G-、支原体、衣原体、军团菌、分枝菌（6位引入F，使得具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布、代谢状况均佳）
药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星
第四代：1997年至今比较均衡地作用与拓扑异构酶Ⅱ（回旋酶、旋转酶）与拓扑异构酶Ⅳ药物：加替沙星（中药房实习：加替沙星滴眼液，糖尿病患者禁用）、莫西沙星、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星
2、作用机理：
喹诺酮类药物与细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ形成稳定化合物，选择性抑制
这两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，从而影响细菌细胞的生长与分裂（DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用；拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键性作用）
3、构效关系：
1位若为苯基取代，抗菌活性与乙基相似，对G+作用更强
2位引入取代基活性下降的原因：空间位阻干扰与受体结合
2、喹诺酮类结构与抗菌活性、毒性、代谢关系：见师姐笔记《药化二P4-5》
3、药物：
（1）环丙沙星
化学结构：1位乙基被环丙基取代
（2）左氧氟沙星
右下角：甲基为α位，H为β位优点：活性是环丙沙星的2倍
水溶性好→制成注射剂
毒副作用小
耐药机制：细菌降低细胞壁的通透性，或激活细胞膜上的药物外排泵。
DNA拓扑异构酶发生突变
DNA复合物的稳定性降低，导致细菌能够耐受高浓度的药物。
问答：
（1）依据喹诺酮类药物的结构与活性关系设计2个新的喹诺酮类药物
1位引入较大取代基，如环丙基
保持2位无取代、3位羧基、4位酮基
5位引入氨基，6位F取代
7位有极性大的含氮杂环取代
8位有甲基取代或与1位成环
（2）喹诺酮类药物是否可以干扰骨骼的生长？（儿童禁用）
会干扰的，因为喹诺酮类药物结构中的3、4位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离
子如Ca、Mg、Fe、Zn形成螯合物，不仅降低了药物的抗菌活性，同时也使体内的
金属离子流失，尤其对妇女、老人和儿童引起缺钙、贫血、缺锌等副作用。
（3）如何进行结构修饰可减少喹诺酮类药物对中枢的毒副作用？
应在7位引入极性大的含氮杂环取代，这样由于难以通过血脑屏障而降低毒副作用。
（4）喹诺酮类药物按化学结构分类（09填空）
萘啶酸类、噌啉羧酸类、吡啶并嘧啶羧酸、喹啉羧酸类
第三节抗结核药
1、抗结核药物：能够抑制结核分枝杆菌的一类药物
2、分类：
合成抗结核药：异烟肼、对氨基水杨酸钠、盐酸乙胺丁醇
抗结核抗生素：链霉素、卡那酶素；利福平；环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素3、合成抗结核药物：
（1）吡嗪酰胺
其代谢产物5-羧基吡嗪羧酸可降低周边环境的PH，使结核杆菌不能生长（2）喹诺酮类抗结核药
莫西沙星、司帕沙星、环丙沙星、氧氟沙星
（3）异烟肼
作用机理：
异烟肼与H2O2酶-过氧化物酶反应，经活性中间体异烟酰自由基或过氧烟酸，生成异烟醛、烟酸、异烟酰胺，这些中间体对结核分枝杆菌的酶系统具有强的酰化能力
通过H2O2酶-过氧化物酶活化INH→抑制酶菌的生物合成→抗菌
代谢：生成N-乙酰烟肼（主要）乙酰肼→肝毒性
化学性质：
可与Cu2+、Fe3+、Zn2+配位结合→溶液变色→避免与金属器皿接触
变质后→游离肼→毒性↑→不可药用
含有肼结构→还原性→
空腹服用（食物、耐酸药物会干扰或延误吸收）
、金属离子存在时产物为二异烟酰肼、异烟酸盐、异烟酰胺碱性溶液中，有O
2
（4）盐酸乙胺丁醇
作用机理：影响分枝杆菌细胞壁的合成
代谢：体内2个羟基被氧化代谢为醛，进一步氧化为酸→排出
一半以上以原形由尿排出
4、抗结核抗生素
（1）氨基糖苷类抗生素：链霉素
结构：链霉胍、链霉糖、N-甲基葡萄糖
作用机理：通过与结核杆菌核蛋白30S亚基结合，使结核杆菌蛋白质合成受到
抑制
（2）大环内酰胺类抗生素：利福霉素
结构：27个C的大环内酰环、环内含一萘核构成平面芳香核部分与一立体脂肪
链相连成桥环
改造：利福霉素B→（C9取代基氧化、水解、还原）利福霉素SV→（1-甲基-4-
氨基哌嗪）利福平
作用机理：利福霉素与分枝杆菌敏感菌的DNA依赖性RNA聚合酶（DDRP）的β
-亚单位结合形成稳定的复合物，抑制该酶的活性，导致RNA合成受抑制利福平
结构：1，4-萘二酚结构→酸性
哌嗪基部分→碱性
碱性条件→（氧化成）对醌型化合物
强酸→醛缩氨基哌嗪成为缩合前的醛基合氨基哌嗪两个化合物因此：酸度应在pH4-6.5
代谢：C-25酯键水解→去乙酰基利福平、3-甲酰基利福霉素SV
代谢物有色素基团→尿液、粪便、唾液、泪液、汗、痰呈橘红色利福平一般与其他抗结核药物联合使用，单独使用易产生耐药性
5、其他抗结核抗生素
药物：环丝氨酸、紫霉素、卷曲霉素
作用机理：竞争性抑制D-丙氨酸与D-丙胺酸消旋酶及D-丙氨酸连接酶结合，干扰肽聚糖的合成
耐药性：D-丙氨酸消旋酶的超量表达
第四节抗真菌药物
1、分类
作用于真菌膜上麦角甾醇的药物
P450脱甲基酶抑制剂
麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药
麦角甾醇生物合成抑制剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂
不影响膜上麦角甾醇的药物
2、作用于真菌膜上麦角甾醇的药物（多为多烯类抗生素）
结构：亲脂大环内酯环，环中含有4，5，6，7个共轭双键的发色团，且连有一个氨基糖
代表药：两性霉素B、制霉菌素A、那他霉素、哈霉素、曲古霉素
应用：深部真菌感染
作用机制：与真菌细胞膜上的麦角甾醇结合，损伤膜的通透性，导致细胞内k+、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用
不良反应：低血钾、末梢管状酸中毒
两性霉素B
有氨基、羧基→酸碱两性
3、麦角甾醇生物合成抑制剂-唑类抗真菌药
分类
咪唑类：噻康唑、益康唑、酮康唑、奥昔康唑、硫康唑
三氮唑类：氟康唑、特康唑、伊康唑
作用机制：抑制真菌细胞色素P450→导致14-甲基化甾醇的积累→细胞通透性改变→膜透细胞的结构被破坏→细胞死亡
构效关系
氟康唑
合成：2，4-二氟苯乙酮+三氮唑甲基氯化镁→氟康唑（TMD）
4、麦角甾醇生物合成剂-烯丙基胺和鲨烯环氧化酶抑制剂
烯丙胺类抗真菌药
机制：高度选择抑制真菌的角鲨烯氧化酶→破坏细胞膜生成→抑菌、杀菌
5、不影响膜上麦角甾醇的药物
非多烯类抗生素
应用：浅表真菌感染
代表药：灰黄霉素、西卡宁（癣可宁）。
