第1节磺胺类药物及抗菌增效剂1、磺胺类药物的作用机理：磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
2、构效关系PKa在6.5-7.5时，抑菌作用最强。
3、药物：磺胺嘧啶1）性质：其钠盐水溶液易吸收空气中的CO2，析出磺胺嘧啶↓可与硝酸银作用生成磺胺嘧啶银2）应用：抗菌、收敛作用，对绿脓杆菌有抑制作用易透过血脑屏障，防止流行性脑膜炎磺胺甲噁唑1）化学性质乙酰化物，溶解度小→肾小管析出结晶→尿路损伤应同时服用NaHCO3→碱化尿液→↑乙酰物在尿中的溶解度2）代谢N4-乙酰化物、N4-葡萄糖酸结合物抗菌增效剂甲氧苄啶作用机理：可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
问：试述磺胺类药与甲氧苄啶配伍的理论依据？（复方新诺明，磺胺类：甲氧苄啶=5：1）1、磺胺类药物与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，生成无功能的类二氢叶酸化合物，使生成四氢叶酸受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA、蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。
而甲氧苄啶可逆性抑制二氢叶酸还原酶，阻碍二氢叶酸还原成四氢叶酸，影响辅酶F的形成。
2、两者联用后，双重阻断细菌代谢，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍。
问：磺胺类抗菌药的作用机理的研究为药物化学的发展起到何种贡献？贡献在于发现了抗代谢学说，即设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使其与基本代谢物竞争或干扰基本代谢物的被利用，或掺入到生物大分子的合成中形成伪生物大分子，导致致死合成，从而影响细胞的合成。
抗代谢的设计多采用生物电子等排原理。
第二节喹诺酮类抗菌药1、发展概述第一代：1962-1969，对G+几乎无作用，易被代谢，作用时间短药物：萘啶酸、吡咯酸第二代：1969-1978，对G+、G-有效、对绿脓杆菌有效（7位引入哌嗪基[碱性]→分子碱性↑，水溶性↑→抗菌活性↑）药物：西诺沙星、吡哌酸第三代：1978-1996，抗G+、G-、支原体、衣原体、军团菌、分枝菌（6位引入F，使得具有良好的组织渗透性，药代动力学参数及吸收、分布、代谢状况均佳）药物：诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星第四代：1997年至今比较均衡地作用与拓扑异构酶Ⅱ（回旋酶、旋转酶）与拓扑异构酶Ⅳ药物：加替沙星（中药房实习：加替沙星滴眼液，糖尿病患者禁用）、莫西沙星、吉米沙星、巴洛沙星、帕珠沙星2、作用机理：喹诺酮类药物与细菌DNA的旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ形成稳定化合物，选择性抑制这两种酶，使细菌处于一种超螺旋状态，从而影响细菌细胞的生长与分裂（DNA旋转酶对于细菌的复制、转录和修复起决定性作用；拓扑异构酶Ⅳ在细胞壁的分裂中，对细菌染色体的分裂起关键性作用）3、构效关系：1位若为苯基取代，抗菌活性与乙基相似，对G+作用更强2位引入取代基活性下降的原因：空间位阻干扰与受体结合2、喹诺酮类结构与抗菌活性、毒性、代谢关系：见师姐笔记《药化二P4-5》3、药物：（1）环丙沙星化学结构：1位乙基被环丙基取代（2）左氧氟沙星右下角：甲基为α位，H为β位优点：活性是环丙沙星的2倍水溶性好→制成注射剂毒副作用小耐药机制：细菌降低细胞壁的通透性，或激活细胞膜上的药物外排泵。
