吸入制剂药学研究

◇慢性气道疾病药物治疗新进展◇摘要全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加，作为最常见的慢性疾病之一，哮喘激发机制复杂，异质性强，是一类免疫介导的炎症疾病。

随着基于生理、病理等机制深入研究，陆续推出的治疗性小分子和激素药物已实现对大多数患者的控制和治疗，但仍有5%～10%的患者为难控制、难治疗性哮喘，即重度哮喘。

近十年来，得益于生物医药的迅猛发展，蛋白、抗体类药物凭借高有效性、高特异性、高安全性成为关键的重度哮喘治疗药物，然而由于生物制剂通常经注射给药，不可无创、快速地递送药物直接入肺迅速吸收起效，故而临床中亟需起效快、便捷、经济、安全的吸入式生物制剂。

本综述通过对哮喘发病机制的阐释，概括现行的小分子、激素类和生物类治疗药物，并总结吸入式哮喘生物制剂的研发历程，对其未来前景进行分析，旨在加深对大分子吸入药物研究方向的认知，更新该领域前沿动态，以期为更多吸入式生物制剂的开发提供参考。

关键词哮喘；给药途径；吸入给药；生物制剂中图分类号：R256.12文献标志码：A文章编号：1009-2501(2024)04-0406-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.007支气管哮喘简称哮喘，以呼吸急促、咳嗽和胸闷等多种症状为特征，与慢性气道炎症，广泛、可逆性呼气性气流阻塞和气道高反应性等症状有关［1］。

全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加。

根据全球哮喘指南全球哮喘防治创议（global initiative for asthma ，GINA ）建议，需对患者采用阶梯式治疗方案，尤其推荐个性化治疗方案。

随着生物制剂的发展，抗体类生物制剂已成功应用至哮喘治疗，为中重度哮喘患者带来了更有效、更安全的药物选择，但其注射的给药方式，缓慢的起效速度，频繁的入院用药、高昂的用药成本在很大程度上限制了药物的推广，故而吸入式抗体药物的临床呼声日益高涨。

本综述对哮喘机制、现有治疗药物及吸入抗体药物的开发历程进行了调查研究，以期加深对哮喘发病机制及治疗药物的全面认识，同时对吸入式抗体药物的开发必要性、开发难度、研发现状进行汇总更新。

孙向阳：吹灌封技术助力制药技术创新，引领吸入制剂百亿市场格局加速改变吸入制剂是药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术的结合，研发难度大、竞争壁垒高，对入局企业的研发能力和商业能力要求都极高，是一条市场庞大而又难走的赛道。

本次采访的主人公，就是立足吸入制剂研发生产的优秀制药企业家，孙向阳。

重点布局吸入治疗领域的技术体系1992年毕业于郑州大学高分子化学专业的孙向阳，一直在医药行业发展深耕，先后创办了北京市海斯莱福医药科技有限公司、南京华盖制药有限公司等医药企业，并专注于无菌吸入制剂、单剂量滴眼液产品的研发制造，为全国近万家医院及500余家商业公司提供优质的产品。

南京华盖制药有限公司成立于2017年10月12日，公司员工具有大学以上学历的员工占86%以上，科研人员占30%以上，建有2个符合中国GMP标准及欧盟标准的生产车间，配套了世界一流的吹灌封一体化无菌生产线，MC质量控制、LIMS实验室管理等软件，以及吸入产品体外测试装置和模拟呼吸器实验装置，具备年生产8000万支的生产能力，为患病率攀升和需长期用药造提供领先的药物研发生产和质量控制。

吹灌封技术助力制药生产技术创新孙向阳在制药行业深耕近30年，结合制药行业的发展趋势，已经发现传统的开放式无菌生产环境及过多的人员参与，不能满足日益增长的无菌制剂生产需求。

因此，他通过引进国际先进的“吹灌封”技术(BFS)工艺，在国内率先建设完成BFS工厂、自动化和隔离化的无菌制剂生产线、全自动包装线，以及吸入雾化剂、滴眼液、无菌注射制剂等多个剂型的生产车间。

与传统的无菌灌装（污染率0.1%）相比，吹灌封免去了传统的洗瓶、灭菌工艺，取代玻璃安瓿，大大节约了能源和资源，全过程为连续性且全自动化操作，可以达到很高的无菌度，污染率控制能够达到0.001%，成为无菌药品生产的主流。

可广泛应用于大小容量注射剂、滴眼剂、滴鼻剂等相关无菌药品的生产，以及其他塑料包装的无菌产品生产领域。

肺部吸入制剂的研究进展
陈婷婷;王东凯
【期刊名称】《中国药剂学杂志（网络版）》
【年(卷),期】2024(22)2
【摘要】目的肺部吸入给药是将原料药物以蒸汽、干粉或者气溶胶形式递送至肺部起到局部或全身治疗作用。

肺部吸入给药具有毒副作用小、生物利用度高、无肝脏首过效应、疗效好、起效快、使用方便等优点。

目前,已成为倍受关注的药物新型给药方式。

笔者通过综述肺部吸入制剂的特点、影响因素、吸入装置、临床应用等几方面来介绍肺部吸入制剂近几年的研究进展。

方法以国内外文献为依据,综述肺部吸入制剂的研究进展。

结果与结论肺部吸入制剂可以分为吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂及吸入液体制剂四大类。

笔者综述了近年来各类肺部吸入制剂的研究进展,为今后肺部吸入制剂的进一步的创新和研发提供了新思路。

【总页数】10页(P62-71)
【作者】陈婷婷;王东凯
【作者单位】沈阳药科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.胰岛素肺部吸入制剂的研究进展
2.肺部吸入纳米制剂治疗肺癌的研究进展
3.2016～2018年我院肺部吸入制剂的使用情况分析
4.吸入制剂在肺部感染性疾病治疗中的应用
5.2011—2015年南京市第一医院肺部吸入制剂的使用情况分析
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山㊀东㊀化㊀工㊀㊀收稿日期：２０２１－０１－３０㊀㊀基金项目：国家自然科学基金项目资助（８１４７３２７２，８１５０３１４８，８２００３８７７）；中央高校基本科研业务费专项资金项目资助（２６３２０１８ＰＴ０２，２６３２０２０ＺＤ０１）；中国药科大学 双一流 创新团队项目资助（ＣＰＵ２０１８ＧＹ２９，ＣＰＵ２０１８ＧＦ１１）；江苏省自然科学基金项目资助（ＢＫ２０１９０５５７）㊀㊀作者简介：宁晨（１９９６ ），河南开封人，中国药科大学硕士，研究方向：药物代谢动力学；通信作者：陈西敬（１９６３ ），河南平顶山人，博士，教授，博士生导师，研究方向：药物代谢动力学㊂吸入药物经肺吸收过程研究进展宁晨，苏圣迪，李宁，张永杰，陈西敬（中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药物代谢动力学研究室，江苏南京㊀２１１１９８）摘要：随着吸入给药药物不断发展，药物经肺吸收过程的研究在肺部给药药物开发过程中愈发显示出其重要性㊂本文综述目前关于药物经肺吸收的研究方法及影响因素，可以为肺部给药药物开发的过程提供参考㊂关键词：吸入药物；吸收；药代动力学中图分类号：Ｒ９６５．２㊀㊀㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２１）０９－００５４－０３ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎＰｒｏｃｅｓｓｏｆＩｎｈａｌｅｄＤｒｕｇｓＴｈｒｏｕｇｈＬｕｎｇＮｉｎｇＣｈｅｎ，ＳｕＳｈｅｎｇｄｉ，ＬｉＮｉｎｇ，ＺｈａｎｇＹｏｎｇｊｉｅ，ＣｈｅｎＸｉｊｉｎｇ（ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ㊀２１１１９８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｄｅｌｉｖｅｒｅｄｂｙｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇｈａｓｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓａｉｍｅｄｔｏｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｏｎｔｈｅｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ．Ｗｅｈｏｐｅｉｔｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅａｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｄｒｕｇ；ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ㊀㊀吸入药物是指通过特定的给药装置，将药物以雾化形式通过呼吸道递送到肺部后发挥局部或全身作用的一类药物㊂近年来，肺部吸入给药作为一种较传统给药方式具有多方面优越性的给药方式，正在受到越来越多的关注㊂肺部给药常用于呼吸系统疾病的治疗，如哮喘㊁慢性阻塞性肺病㊁肺纤维化㊁肺部感染等［１］㊂而通过肺部作为吸收部位使药物避免肝肠首过，发挥全身作用的药物如吸入式人胰岛素，近年来也有了巨大的突破［２－３］㊂随着需要通过吸入方式给药的的药物种类不断扩展，更好地了解肺部吸收过程及其影响因素将有助于避免药物吸入后无法成功与药物靶标接触，以及确定药物在肺部蓄积或全身暴露不足或过度暴露的可能性㊂肺部吸入药物的吸收过程研究正成为吸入药物临床前研究的重要一环㊂由于肺具有表面积巨大，肺泡壁薄，血流量高等独特的生理性质，进入肺部的药物易快速吸收继而从肺部消除，随动脉血流分布到全身，对于在肺局部发挥药效和全身作用的药物提出了不同的挑战［３］㊂对于局部作用的吸入制剂来说，药物快速的起效时间，稳定的药物释放速率，较高的气道选择性，较快的全身清除速率是十分重要的［４］㊂而对于吸入给药起全身作用的药物来说，需要在避免肺部过度暴露的同时克服肺部防御，保证足够的全身暴露水平，才能保证靶部位有效的药物浓度［５］㊂本文综述近年来肺吸入药物在肺内吸收过程的评价手段，包括通过动物在体方法，离体器官－组织法和体外细胞模型法，并对目前对于肺吸入药物分子性质，药物剂型，肺部转运体等影响肺部药物吸收过程的因素的认识进行了讨论㊂１㊀肺内吸收研究方法１．１㊀动物体内方法对肺部吸入药物的吸收的全面表征是一项复杂的任务，涉及药物沉积与溶解，纤毛清除，巨噬细胞吞噬与跨膜转运等［６］㊂由于肺部的复杂组织结构与生理状态难以在体外模拟，因此体内全动物模型仍然是吸入药物开发的关键㊂常用的吸入实验动物包括大鼠㊁小鼠㊁豚鼠㊁犬㊁猪㊁兔等［７］㊂对于口服给药的药物，通过采集给药后不同时间点外周循环血即可对胃肠道吸收进行评价㊂而就目前而言，大多数吸入剂仍是沉积在肺部发挥局部药效的药物，血浆药物浓度难以准确表征肺部药物量，因此在动物水平研究中，常添加使用支气管肺泡灌洗法与组织分布实验分别对上皮衬里液及肺组织中浓度进行测定［８］㊂由于支气管肺泡灌洗法会加入难以确定的容量误差，上皮衬里液中药物浓度可通过采用尿素，肌酐或白蛋白等内源物质进行校正［９］㊂为了考察肺内药物进入血液循环的速度，可同时采集动脉与静脉侧血液，直接通过测定血液通过肺组织前后的药物净增加量来研究肺吸收过程［１０］㊂Ｊａｎｅｔ等人采用大鼠左肺灌洗后，将灌洗液药物浓度以肺叶重量进行归一化，对多种蛋白药物入肺后未吸收部分药物进行测定，并比较了衬里液中与肺组织中药物相较于循环血清中药物含量比例，对药物入肺及入血过程进行了完整表征［１１］㊂１．２㊀离体器官－组织法离体通气灌注肺模型（ＩＰＬ）提供了一种离体情况下模拟肺呼吸与血液循环过程的方法㊂通过多次取样灌注缓冲液，可对吸入药物的吸收动力学进行描述㊂离体组织－器官法独特的优势在于可控且易于取样的药物池，可以较好的评估药物在肺内的溶解和释放过程，同时保留了药物在组织中的的扩散行为及转运体活性［１２］㊂但较短的活性持续时间与不可避免的生理状况改变，仍限制此模型使用㊂此外，由于实验室间所采用模型构建方式及雾化方式不同，离体器官模型所得到的吸收速率会在相当程度上受实验操作的影响［１３］㊂Ｃｙｎｔｈｉａ等人采用了一种更简单的大鼠ＩＰＬ来测量肺部的药物渗透性，即用药物溶液直接给药来替代雾化过程，用以专门以获取吸收性药物转运数据［１４］㊂㊃４５㊃ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０２１年第５０卷㊀第９期１．３㊀细胞模型细胞模型对于研究药物渗透过程及其机制具有许多优势，如高通量㊁操作性好㊁无伦理问题等㊂商品化的Ｃａｌｕ－３，１６ＨＢＥ１４ｏ－，ＮＨＢＥ，ＢＥＡＳ－２Ｂ细胞等永生化的呼吸道及肺泡上皮细胞模型为评价肺吸收渗透性提供了便利［１５］㊂但常用的永生肺细胞系与正常生理状态差异较大，其中对于转运体的表达和功能一直存在争议［１５］㊂原代肺泡上皮细胞模型可一定程度弥补这一缺点，但也存在着获取困难，操作复杂，实验室间差异等问题［１６］㊂采用气液界面培养的极化的单层细胞模型可用于模拟体内气血屏障，所形成的紧密单层细胞存在与体内近似的细胞形态［１７］㊂但与评价胃肠道渗透性中以Ｃａｃｏ－２细胞单层模型为标准不同，肺部药物渗透性研究的细胞模型的选择尚无共识㊂而这些细胞系间的差异，如来源部位，是否为癌细胞系等，均会对吸收过程产生影响㊂Ｃｙｎｔｈｉａ及其同事采用Ｃａｌｕ－３，１６ＨＢＥ１４ｏ－和ＮＨＥＢ三种单层细胞模型对７中化合物的渗透性进行评价，发现与Ｃａｌｕ－３细胞相比，在１６ＨＢＥ１４ｏ－和ＮＨＢＥ中获得了更高的表观通透性系数［１４］㊂２㊀影响药物经肺吸收的因素２．１㊀药物分子性质药物跨膜转运的速率与药物分子自身的性质息息相关，对于口服药物，目前公认的根据药物溶解性与肠道渗透性进行分类的ＢＳＣ（ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ）分类模型是预测药物吸收最常见，最简单的指导原则［１８］㊂对于固定的给药剂量，药物的溶解度㊁渗透性和制剂这三个因素决定着药物在体内吸收的速度与程度㊂虽然目前尚未对肺吸入药物建立起公认的生物药剂学分类系统，但对于将ＢＳＣ分类扩展到肺部给药药物的研究正在不断进行［１９－２０］㊂药物通过气道上皮的吸收途径包括被动和主动转运机制，包括细胞旁和跨细胞转运，孔道形成，囊泡转运以及淋巴排泄［２１］㊂因此药物从肺部的吸收与它们的分子量，解离度，油水分配系数，极性表面积等理化性质有关，并且与血浆蛋白结合率与组织结合率等都存在联系［２２－２４］㊂亲脂性小分子化合物一般被认为是通过跨膜扩散吸收的，而亲水性小分子通过细胞旁途径㊂由于与孔内衬的蛋白质和脂质的相互作用较少，离子化程度较低的水溶性小分子一般吸收得更快［２５］㊂大分子药物的跨肺上皮吸收被认为由细胞旁途径或者胞吞两种方式介导［２６］㊂据报道，在１ ５００ｋＤａ的范围内，吸收率和分子量大致为负相关关系［２６］㊂然而，在一项对多种蛋白药物吸入速率的研究中并未发现分子量与吸收率之间存在联系［１１］㊂２．２㊀药物制剂吸入药物沉积后，溶解㊁纤毛清除和巨噬细胞摄取三种主要的清除机制相互竞争，通过影响药物吸收过程从而影响药物的生物利用度和药效的程度与持续时间［２７］㊂药物分子被吸收入血之前，大多首先要通过从制剂中释放溶解的过程㊂药物分子溶解度与渗透性通常难以改变，为了提高肺吸收速率的可控性，保证吸入治疗的安全有效，提高有效作用时间，通常会对药物进行制剂开发［２８］㊂因此制剂驱动的药代动力学和分子固有的药代动力学一样值得关注㊂赋形剂，吸收促进剂，表面活性剂，药物晶体水平各种新型载体系统等都会影响药物分子进入肺后的吸收过程［２９－３２］㊂无定形或多晶型制剂通常会有更高的溶解度和更快的溶解速率［３３］㊂表面活性剂可增加亲脂性小的药物分子的溶解度，从而提高吸收速率和吸收程度［３４］㊂Ｍａｓａｔｅｒｕ等以花生四烯酸与牛磺酸作为吸收促进剂，显著提高了干扰素－α和异硫氰酸荧光素４０００的系统暴露［３５］㊂２．３㊀转运体由于肺部的吸收面积大，血流量高和气血屏障薄，转运体对肺部药物分布的影响并不像胃肠道转运体一样受到重视［３６］㊂但随着吸入药物的不断发展，学界和工业界对肺部药物转运蛋白的兴趣不断增加㊂药物进入肺组织的方式分为被动扩散和主动转运，被动扩散能力较低的亲水性或大分子药物的吸收过程更依赖于转运体的介导㊂肺部转运体可能影响药物从黏液层到肺组织的吸收，由肺组织向循环系统的分布以及药物在肺内停留的时间㊂ＡＴＳＵＳＨＩ等人对原代培养的气管，支气管和肺泡上皮细胞进行了直接定量分析，全面确定了人肺组织中药物转运蛋白的蛋白表达水平［３７］㊂人肺组织中有机阳离子／肉碱转运蛋白１（ＯＣＴＮ１）蛋白表达最高，其次是多药耐药相关蛋白１（ＭＲＰ１）和乳腺癌耐药蛋白（ＢＣＲＰ）㊂由于目前大多数对肺转运体研究是在离体器官－组织或细胞模型中进行的，药物转运蛋白的表达水平与功能可能与人体内不同，可能会为临床应用带来阻碍［３６－３７］㊂３㊀结论与展望随着吸入药物种类和数量的不断扩展，越来多新型的药物经肺吸收的评价手段也正在不断进步，以帮助高质量开发肺部吸入药物㊂目前而言，吸入产品的测试重点仍在在于肺内剂量和区域沉积这些被认为是吸入产品功效，安全性和质量的最相关预测因子［２７］㊂尽管吸入药物颗粒的上皮前过程在确定吸入疗法的治疗效果中至关重要，但对肺部吸收过程，包括溶解和释放，克服组织和细胞屏障的研究也同样重要［３８］㊂目前，部分肺吸入制剂开发的研究中往往未涉及肺部吸收过程评价或评价方式单一，而肺部给药的独特性使得其药动学评价往往无法使用传统的药动学研究方式，应根据制剂的药效及特点运用体外，离体和体内肺吸收等多种吸收动力学评价手段从而为吸入药物开发提供足够的理论，为药物开发的安全性和有效性提供更多保证㊂参考文献［１］ＧＲＯＮＥＢＥＲＧＤＡ，ＷＩＴＴＣ，ＷＡＧＮＥＲＵ，ｅｔａｌ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，９７（４）：３８２－３８７．［２］ＫＬＯＮＯＦＦＤＣ．Ａｆｒｅｚｚａｉｎｈａｌｅｄｉｎｓｕｌｉｎ：Ｔｈｅｆａｓｔｅｓｔ－ａｃｔｉｎｇＦＤＡ－ａｐｐｒｏｖｅｄｉｎｓｕｌｉｎｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔｈａｓｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｉａｂｅｔｅｓＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４，８（６）：１０７１－１０７３．［３］ＰＡＴＴＯＮＪＳ，ＢＹＲＯＮＰＲ．Ｉｎｈａｌｉｎｇｍｅｄｉｃｉｎｅｓ：ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｄｒｕｇｓｔｏｔｈｅｂｏｄｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｌｕｎｇｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００７，６（１）：６７－７４．［４］ＭＡＲＫＵＳＢＪ，ＣＨＡＲＬＯＴＴＥＫ，ＡＳＨＩＳＨＳ．Ｉｎｈａｌｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｉｎｔｅｒｐｌａｙｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｋｉｎｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｎａｄｉａｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＪｏｕｒｎａｌ，２０１８，２０１８：２７３２０１７．［５］ＫＵＺＭＯＶＡ，ＭＩＮＫＯＴ．Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｉｎｈａｌａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，２０１５，２１９：５００－５１８．［６］ＬＡＢＩＲＩＳＮＲ，ＤＯＬＯＶＩＣＨＭＢ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＰａｒｔＩ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，５６（６）：５８８－５９９．［７］ＴＡＮＮＥＲＬ，ＳＩＮＧＬＥＡＢ．Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｒｅｆｌｅｃｔｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｉｎｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｉｔｙ，２０２０，１２（３）：２０３－２２５．［８］ＫＯＮＤＵＲＵＮ，ＫＥＬＬＥＲＪ，ＭＡ－ＨＯＣＫＬ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂａｒｉｕｍｓｕｌｆａｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＰａｒｔｉｃｌｅａｎｄＦｉｂｒｅＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１４，１１（５５）：５５－５７．［９］ＲＥＮＮＡＲＤＳＩ，ＢＡＳＳＥＴＧ，ＬＥＣＯＳＳＩＥＲＤ，ｅｔａｌ．Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｖｏｌｕｍｅｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｌｉｎｉｎｇｆｌｕｉｄｒｅｃｏｖｅｒｅｄｂｙｌａｖａｇｅｕｓｉｎｇｕｒｅａａｓｍａｒｋｅｒｏｆｄｉｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９８６，６０（２）：５３２－５３８．［１０］ＲＡＢＩＮＯＷＩＴＺＪＤ，ＬＬＯＹＤＰＭ，ＭＵＮＺＡＲＰ，ｅｔａｌ．Ｕｌｔｒａ－ｆａｓｔ㊃５５㊃宁晨，等：吸入药物经肺吸收过程研究进展山㊀东㊀化㊀工ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆａｍｏｒｐｈｏｕｓｐｕｒｅｄｒｕｇａｅｒｏｓｏｌｓｖｉａｄｅｅｐｌｕｎｇｉｎｈａｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，９５（１１）：２４３８－２４５１．［１１］ＪＡＮＥＴＣ，ＣＡＲＶＡＪＡＬＩ，ＤＡＶＩＤＳＯＮＴ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎｒａｔｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｈａｌａｔｉｏｎｅｘｐｏｓｕｒｅ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅｔｏｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｌｉｍｉｔｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１００：３５－４４．［１２］ＴＲＯＮＤＥＡ，ＢＯＳＱＵＩＬＬＯＮＣ，ＦＯＲＢＥＳＢ．Ｔｈｅｉｓｏｌａｔｅｄｐｅｒｆｕｓｅｄｌｕｎｇｆｏｒｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ［Ｍ］／／ＥｈｒｈａｒｄｔＣ，ＫｉｍＫＪ．Ｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ：Ｉｎｓｉｔｕ，ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｓｉｌｉｃｏｍｏｄｅｌｓ．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１８：１３５－１６３．［１３］ＳＡＫＡＧＡＭＩＭ．Ｉｎｖｉｔｒｏ，ｅｘｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｍｅｔｈｏｄｓｏｆｌｕｎｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｆｏｒｉｎｈａｌｅｄｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２０２０，１６１／１６２：６３－７４．［１４］ＢＯＳＱＵＩＬＬＯＮＣ，ＭＡＤＬＯＶＡＭ，ＰＡＴＥＬＮ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｄｒｕｇｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｍｏｄｅｌｓ：ｉｓｏｌａｔｅｄｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｌｕｎｇｓ，ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅｓａｎｄｐｒｉｍａｒｙｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１７，３４（１）：２５３２－２５４０．［１５］ＨＵＴＴＥＲＶ，ＨＩＬＧＥＮＤＯＲＦＣ，ＣＯＯＰＥＲＡ，ｅｔａｌ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌａｙｅｒｓｏｆｔｈｅｒａｔａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅＲＬ－６５ｆｏｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｉｎｈａｌｅｄｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，４７（２）：４８１－４８９．［１６］ＨＩＥＭＳＴＲＡＰＳ，ＧＲＯＯＴＡＥＲＳＧ，ＶＡＮＤＥＲＤＯＥＳＡＭ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｓｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｎｈａｌｅｄｔｏｘｉｃａｎｔｓ：Ｌｅｓｓｏｎｓｌｅａｒｎｅｄａｎｄｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙｉｎＶｉｔｒｏ，２０１８，４７：１３７－１４６．［１７］ＫＵＥＨＮＡ，ＫＬＥＴＴＩＮＧＳ，ＣＡＲＶＡＬＨＯ－ＷＯＤＡＲＺＣＤＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎｓｔｏｍｏｄｅｌｔｈｅａｉｒ－ｂｌｏｏｄｂａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．ＡＬＴＥＸ，２０１６，３３（３）：２５１－２６０．［１８］ＡＭＩＤＯＮＧＬ，ＬＥＮＮＥＲＮÄＳＨＬ，ＳＨＡＨＶＰ，ｅｔａｌ．Ａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒａｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｄｒｕｇｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｔｒｏｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｉｖｏｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，１２（３）：４１３－４２０．［１９］ＥＩＸＡＲＣＨＨ，ＨＡＬＴＮＥＲ－ＵＫＯＭＡＤＵＥ，ＢＥＩＳＳＷＥＮＧＥＲＣ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏｔｈｅｌｕｎｇ：Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｄｒｕｇｓａｓｔｈｅｂａｓｉｓｆｏｒａｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ（ｐＢＣＳ）［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，３：１－１４．［２０］ＨＡＳＴＥＤＴＪＥ，ＢÄＣＫＭＡＮＰ，ＣＬＡＲＫＡＲ，ｅｔａｌ．Ｅｒｒａｔｕｍｔｏ：ＳｃｏｐｅａｎｄｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆａｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍＡＡＰＳ／ＦＤＡ／ＵＳＰＷｏｒｋｓｈｏｐＭａｒｃｈ１６－１７ｔｈ，２０１５ｉｎＢａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ［Ｊ］．ＡＡＰＳＯｐｅｎ，２０１６，２：４．［２１］ＣＲＹＡＮＳＡ，ＳＩＶＡＤＡＳＮ，ＧＡＲＣＩＡ－ＣＯＮＴＲＥＲＡＳＬ．Ｉｎｖｉｖｏａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙａｃｒｏｓｓｔｈｅｌｕｎｇｍｕｃｏｓａｌｂａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２００７，５９（１１）：１１３３－１１５１．［２２］ＴＡＹＬＯＲＧ．Ｔｈｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，１９９０，５（１／２）：３７－６１．［２３］ＴＲＯＮＤＥＡ，ＮＯＲＤÉＮＢ，ＪＥＰＰＳＳＯＮＡＢ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｉｓｏｌａｔｅｄｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｌｕｎｇ－ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｄｒｕｇｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｉｎｇ，２００３，１１（１）：６１－７４．［２４］ＴＲＯＮＤＥＡ．ＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｒｕｇＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｏｆｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｃｒｏｓｓｔｈｅｌｕｎｇｂａｒｒｉｅｒａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｄｒｕｇｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｍ］．ＡｃｔａＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓＵｐｓａｌｉｅｎｓｉｓ，２００２．［２５］ＰＡＴＴＯＮＪＳ，ＦＩＳＨＢＵＲＮＣＳ，ＷＥＥＲＳＪＧ．Ｔｈｅｌｕｎｇｓａｓａｐｏｒｔａｌｏｆｅｎｔｒｙｆｏｒｓｙｓｔｅｍｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｏｒａｃｉｃＳｏｃｉｅｔｙ，２００４，１（４）：３３８－３４４．［２６］ＰＡＴＴＯＮＪＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｂｙｔｈｅｌｕｎｇｓ［Ｊ］．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖ，１９９６，１９（１）：３－３６．［２７］ＦＯＲＢＥＳＢ，ＲＩＣＨＥＲＮＨ，ＢＵＴＴＩＮＩＦ．Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ：Ａｃｒｉｔｉｃａｌｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆｉｎｈａｌｅｄｐｒｏｄｕｃｔｓ？［Ｍ］／／ＮｏｋｈｏｄｃｈｉＡ，ＭａｒｔｉｎＧＰ．ＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ：ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄＣｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，２０１５：２２３－２４０．［２８］ＧＥＳＳＬＥＲＴ，ＳＥＥＧＥＲＷ，ＳＣＨＭＥＨＬＴ．Ｉｎｈａｌｅｄｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓｉｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｅｒｏｓｏｌＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ，２００８，２１（１）：１－１２．［２９］ＰＩＬＣＥＲＧ，ＡＭＩＧＨＩＫ．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙａｎｄｕｓｅｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０，３９２（１／２）：１－１９．［３０］ＸＩＡＮＭＺ，ＭＡＲＴＩＮＧＰ，ＭＡＲＲＩＯＴＴＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇｓｔｏｔｈｅｌｕｎｇ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９５，１２４（２）：１４９－１６４．［３１］ＺＨＡＮＧＪ，ＬＶＨ，ＪＩＡＮＧＫ，ｅｔａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｆｔｅｒｏｒａｌａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｂａｉｃａｌｅｉｎｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１１，４２０（１）：１８０－１８８．［３２］ＡＢＤＥＬＡＺＩＺＨＭ，ＧＡＢＥＲＭ，ＡＢＤ－ＥＬＷＡＫＩＬＭＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈａｌａｂｌｅｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ：Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓａｎｄｎａｎｏａｇｇｒｅｇａｔｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，２０１８，２６９：３７４－３９２．［３３］ＤＵＲＥＴＣ，ＷＡＵＴＨＯＺＮ，ＳＥＢＴＩＴ，ｅｔａｌ．Ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓｏｆｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅｆｏｒｉｎｈａｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｄｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１２，４２８（１／２）：１０３－１１３．［３４］ＷＩＥＤＭＡＮＮＴＳ，ＢＨＡＴＩＡＲ，ＷＡＴＴＥＮＢＥＲＧＬＷ．Ｄｒｕｇｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｓｕｒｆａｃｔａｎｔ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，２０００，６５（１）：４３－４７．［３５］ＭＩＹＡＫＥＭ，ＭＩＮＡＭＩＴ，ＹＡＭＡＺＡＫＩＨ，ｅｔａｌ．Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄｗｉｔｈｔａｕｒｉｎｅｅｎｈａｎｃｅｓｐｕｌｍｏｎａｒｙａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｗｉｔｈｏｕｔａｎｙｓｅｒｉｏｕｓｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｄａｍａｇｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１７，１１４：２２－２８．［３６］ＢＯＳＱＵＩＬＬＯＮＣ．Ｄｒｕｇｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇ－ｄｏｔｈｅｙｐｌａｙａｒｏｌｅｉｎｔｈｅｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｏｆｉｎｈａｌｅｄｄｒｕｇｓ？［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１０，９９（５）：２２４０－２２５５．［３７］ＳＡＫＡＭＯＴＯＡ，ＭＡＴＳＵＭＡＲＵＴ，ＹＡＭＡＭＵＲＡＮ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｄｒｕｇｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｇｉｏｎａｌ，ｇｅｎｄｅｒ，ａｎｄｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｙｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ–ｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１３，１０２（９）：３３９５－３４０６．［３８］ＵＮＧＡＲＯＦ，ＡＮＧＥＬＯＩＤ，ＭＩＲＯＡ，ｅｔａｌ．ＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄＰＬＧＡｎａｎｏ－ａｎｄｍｉｃｒｏ－ｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｐｒｏｍｉｓｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，６４（９）：１２１７－１２３５．（本文文献格式：宁晨，苏圣迪，李宁，等．吸入药物经肺吸收过程研究进展［Ｊ］．山东化工，２０２１，５０（９）：５４－５６．）㊃６５㊃ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０２１年第５０卷。

药物制剂研究
药物制剂研究是现代药学的一个重要领域，旨在通过研究和开发适合人体使用的药物剂型，提高药物的疗效和安全性。

药物制剂研究涉及多个方面，包括药物的物理化学性质、药物在体内的代谢、药物与生物体的相互作用等。

药物制剂研究的核心目标是研发出高效、稳定、易于使用的药物剂型，以便患者能够方便地使用和接受治疗。

在制剂研究中，研究人员需要考虑药物的溶解性、稳定性、渗透性等因素，选择合适的给药途径（口服、注射、吸入等），并设计出合适的制剂形式（片剂、胶囊、注射剂等）。

在药物制剂研究中，药物的物理化学性质是重要的研究内容之一。

物理化学性质可以影响药物的溶解度、稳定性、吸收等方面，从而影响治疗效果。

研究人员可以通过测定药物的溶解度、药物与溶剂之间的相互作用等方法来了解药物的物理化学性质，并根据这些性质来选择适合的药物剂型。

另外，药物的代谢和药物与生物体的相互作用也是药物制剂研究的重要内容。

药物在体内的代谢可以影响药物的药效和毒性，研究人员可以通过研究药物的代谢途径、代谢产物等来了解药物的代谢。

药物与生物体的相互作用可以影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，研究人员可以通过研究药物在生物体内的行为来了解这些相互作用，从而为药物制剂的研发提供理论依据。

总之，药物制剂研究是药学领域中的一个重要研究方向，通过研究制剂技术和药物的物理化学性质、药物的代谢和药物与生
物体的相互作用等内容，可以开发出高效、稳定、易于使用的药物剂型，提高药物的疗效和安全性，为临床治疗提供更多的选择。

指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。

本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。

43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。

但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。

51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。

54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。

吸入制剂评价参数吸入制剂是指通过呼吸道给药的药物制剂，适用于治疗各种呼吸系统疾病。

其评价参数相当重要，可以分为物理性质、生物利用度、性能及稳定性、药动学、安全性和有效性等方面。

下面是一些相关参考内容：一、物理性质评价参数：1. 粒径分布：吸入制剂的粒径分布对其沉积在目标部位的药物吸收和疗效具有直接影响。

可以通过激光粒度仪等检测仪器来测定粒径分布。

2. 重量：测量制剂的重量可以用来确定给药剂量的准确性。

3. 颗粒密度：粒子的颗粒密度能指示制剂的均匀性和稳定性。

二、生物利用度评价参数：1. 药物释放速率：药物释放速率是吸入制剂的重要参数之一，能反映吸入制剂的释药性能。

2. 肺部沉积率：通过评测肺部沉积率来评估药物在吸入后在呼吸道中的分布情况，了解药物与呼吸道的相互作用。

三、性能及稳定性评价参数：1. 温度和湿度敏感性：以及稳定性是评估吸入制剂稳定性的重要参数，可以通过暴露于不同温度和湿度条件下进行观察。

吸入制剂的稳定性能直接影响其药效。

2. 吸湿性：吸入制剂的吸湿性评价是一个重要的参数，吸湿性能能够影响药物的储存和附加物的准确性。

四、药动学评价参数：1. 血药浓度：通过检测给药后在血液中的药物浓度变化可以评估药物的吸收情况和血液清除速率。

2. 药物代谢：评估药物的代谢途径和代谢产物对其药理活性的影响。

五、安全性评价参数：1. 毒性：通过动物实验等方法评估药物对机体的毒性和副作用。

2. 致敏性：评估药物对宿主免疫系统的影响，是否会引起过敏反应。

六、有效性评价参数：1. 治疗效果：评估吸入制剂在临床应用中的治疗效果和疗效。

2. 目标部位浓度：评估吸入制剂在呼吸道中的沉积情况，以及药物在目标部位的浓度。

总之，吸入制剂的评价参数是多方面的，包括物理性质、生物利用度、性能及稳定性、药动学、安全性和有效性等方面。

通过综合评估这些参数，可以判断吸入制剂的质量、稳定性和疗效，为其发展提供指导和依据。