吸入制剂药学研究

药、呼气、咬紧、吸气、屏气、重复、清洁和漱口 １０个步 ２．１ ２组患者干预前后 ＣＯＰＤ疾病及吸入剂理论知
骤，对患者的操作进行评分，并告知患者操作错误或不 识掌握情况比较 观察组在疾病知识等各方面及总分
当之处，并进行正确的示范，让患者反复练习，将使用 均显著高于对照组（Ｐ＜０．０５）。见表 １。
表 １ ２组 ＣＯＰＤ疾病及吸入剂理论知识掌握情况比较
河北医药 ２０２１年 ７月 第 ４３卷 第 １４期 ＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＪｏｕｒｎａｌ，２０２１，Ｖｏｌ４３ＪｕｌＮｏ１４
２２２１
１ 资料与方法
方法和操作注意事项制作成简单易懂的宣传彩页发放
１．１ 一般资料 选取北京市大兴区人民医院 ２０１７年 给患者，作为日常的吸入剂用药指导。②向患者普及
１月至 ２０１９年 １月收治的 ＣＯＰＤ患者 １００例。入选患 ＣＯＰＤ疾病、用药知识、药物疗效、药物使用 方 法、频
作者单位：１０２６００ 北京市大兴区人民医院药剂科
力式 定 量 气 雾 装 置 （ｍｅｔｅｒｅｄｄｏｓｅｉｎｈａｌｅｒ，ＭＤＩ）的 方 法，不适当应用 ＭＤＩ现象较为普遍，导致治疗效果不 佳。此外，由于该疾病迁延不愈，用药连年不断，ＷＨＯ 的调查显示，高达 ５０％的患者对于药物治疗方案的依 从性欠佳，不仅严重影响临床疗效，导致临床病情控制 不稳定，而 且 存 在 不 少 用 药 安 全 隐 患［４］。 因 此，为 提 高 ＣＯＰＤ患者吸入剂使用的正确率和依从性，本研究 选取我院 ＣＯＰＤ患者，从临床药师的角度开展药学服 务，在患者住院期间及出院后由临床药师进行吸入制 剂使用的药学干预，从吸入剂装置的正确使用及患者 教育作为切入点，为 ＣＯＰＤ患者提供个性化的药学监 护和服务，使患者获益，报道如下。

◇慢性气道疾病药物治疗新进展◇摘要全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加，作为最常见的慢性疾病之一，哮喘激发机制复杂，异质性强，是一类免疫介导的炎症疾病。

随着基于生理、病理等机制深入研究，陆续推出的治疗性小分子和激素药物已实现对大多数患者的控制和治疗，但仍有5%～10%的患者为难控制、难治疗性哮喘，即重度哮喘。

近十年来，得益于生物医药的迅猛发展，蛋白、抗体类药物凭借高有效性、高特异性、高安全性成为关键的重度哮喘治疗药物，然而由于生物制剂通常经注射给药，不可无创、快速地递送药物直接入肺迅速吸收起效，故而临床中亟需起效快、便捷、经济、安全的吸入式生物制剂。

本综述通过对哮喘发病机制的阐释，概括现行的小分子、激素类和生物类治疗药物，并总结吸入式哮喘生物制剂的研发历程，对其未来前景进行分析，旨在加深对大分子吸入药物研究方向的认知，更新该领域前沿动态，以期为更多吸入式生物制剂的开发提供参考。

关键词哮喘；给药途径；吸入给药；生物制剂中图分类号：R256.12文献标志码：A文章编号：1009-2501(2024)04-0406-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2024.04.007支气管哮喘简称哮喘，以呼吸急促、咳嗽和胸闷等多种症状为特征，与慢性气道炎症，广泛、可逆性呼气性气流阻塞和气道高反应性等症状有关［1］。

全球超过3亿人饱受哮喘困扰，且发病率逐年增加。

根据全球哮喘指南全球哮喘防治创议（global initiative for asthma ，GINA ）建议，需对患者采用阶梯式治疗方案，尤其推荐个性化治疗方案。

随着生物制剂的发展，抗体类生物制剂已成功应用至哮喘治疗，为中重度哮喘患者带来了更有效、更安全的药物选择，但其注射的给药方式，缓慢的起效速度，频繁的入院用药、高昂的用药成本在很大程度上限制了药物的推广，故而吸入式抗体药物的临床呼声日益高涨。

本综述对哮喘机制、现有治疗药物及吸入抗体药物的开发历程进行了调查研究，以期加深对哮喘发病机制及治疗药物的全面认识，同时对吸入式抗体药物的开发必要性、开发难度、研发现状进行汇总更新。

《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
ICS是目前最强的气道局部抗炎药物， 可通过经典途径和非经典途径发挥作用
细胞外
ICS与胞质受体结合，并转运进入细胞核后影响核 酸转录而发挥抗炎作用,需数小时起效
细胞质
延迟反应（基因/经典途径）
cGR
蛋白质合成
ICS E
C
A
B D
NF-
Hsp 90
κB AP-1
常用雾化吸入药物的药理介绍
主要内容
常用雾化吸入药物的 药理学特性和安全性
《雾化吸入疗法在呼吸疾病中的应用专家共识》
非雾化剂型的使用原则
常用雾化吸入药物种类
吸入性糖皮质激素ICS
最强的气道局部抗炎药 物，国内已上市雾化剂 型 ICS 包 括 布 地 奈 德 （BUD）和二丙酸倍氯 米松（BDP）
抗菌药物
－
肺炎
－
布地奈德(BUP)
2%～4% 1%～6% 5%～10%
<3%
低于丙酸氟替卡松4.3倍 低于丙酸氟替卡松3.4倍
布地奈德较丙酸倍氯米松在气道组织滞留时间更长
BUD vs.BDP, P=0.002 10
I
布地奈德 二丙酸倍氯米松 25.1%
5.0%
组织内平均放射活性 (pmol/g/nmol)
10-1 20分钟
2小时
吸入后时间
6小时
• 一项动物实验，对大鼠模型进行气管内滴注或吸入布地奈德、倍氯米松。吸入剂量分别为布地 奈德：0.46±0.02nmol/kg或0.85±0.12nmol/kg；倍氯米松2.2±0.1nmol/kg。主要终点指 标：糖皮质激素在组织和血浆中的内放射活性。
mRN cGR：胞浆糖皮质激素受体 A mGR：膜糖皮质激素受体

孙向阳：吹灌封技术助力制药技术创新，引领吸入制剂百亿市场格局加速改变吸入制剂是药物学、吸入动力学、颗粒动力学、流体力学、表面科学和吸入器设计加工等多种技术的结合，研发难度大、竞争壁垒高，对入局企业的研发能力和商业能力要求都极高，是一条市场庞大而又难走的赛道。

本次采访的主人公，就是立足吸入制剂研发生产的优秀制药企业家，孙向阳。

重点布局吸入治疗领域的技术体系1992年毕业于郑州大学高分子化学专业的孙向阳，一直在医药行业发展深耕，先后创办了北京市海斯莱福医药科技有限公司、南京华盖制药有限公司等医药企业，并专注于无菌吸入制剂、单剂量滴眼液产品的研发制造，为全国近万家医院及500余家商业公司提供优质的产品。

南京华盖制药有限公司成立于2017年10月12日，公司员工具有大学以上学历的员工占86%以上，科研人员占30%以上，建有2个符合中国GMP标准及欧盟标准的生产车间，配套了世界一流的吹灌封一体化无菌生产线，MC质量控制、LIMS实验室管理等软件，以及吸入产品体外测试装置和模拟呼吸器实验装置，具备年生产8000万支的生产能力，为患病率攀升和需长期用药造提供领先的药物研发生产和质量控制。

吹灌封技术助力制药生产技术创新孙向阳在制药行业深耕近30年，结合制药行业的发展趋势，已经发现传统的开放式无菌生产环境及过多的人员参与，不能满足日益增长的无菌制剂生产需求。

因此，他通过引进国际先进的“吹灌封”技术(BFS)工艺，在国内率先建设完成BFS工厂、自动化和隔离化的无菌制剂生产线、全自动包装线，以及吸入雾化剂、滴眼液、无菌注射制剂等多个剂型的生产车间。

与传统的无菌灌装（污染率0.1%）相比，吹灌封免去了传统的洗瓶、灭菌工艺，取代玻璃安瓿，大大节约了能源和资源，全过程为连续性且全自动化操作，可以达到很高的无菌度，污染率控制能够达到0.001%，成为无菌药品生产的主流。

可广泛应用于大小容量注射剂、滴眼剂、滴鼻剂等相关无菌药品的生产，以及其他塑料包装的无菌产品生产领域。

肺部吸入制剂的研究进展
陈婷婷;王东凯
【期刊名称】《中国药剂学杂志（网络版）》
【年(卷),期】2024(22)2
【摘要】目的肺部吸入给药是将原料药物以蒸汽、干粉或者气溶胶形式递送至肺部起到局部或全身治疗作用。

肺部吸入给药具有毒副作用小、生物利用度高、无肝脏首过效应、疗效好、起效快、使用方便等优点。

目前,已成为倍受关注的药物新型给药方式。

笔者通过综述肺部吸入制剂的特点、影响因素、吸入装置、临床应用等几方面来介绍肺部吸入制剂近几年的研究进展。

方法以国内外文献为依据,综述肺部吸入制剂的研究进展。

结果与结论肺部吸入制剂可以分为吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂及吸入液体制剂四大类。

笔者综述了近年来各类肺部吸入制剂的研究进展,为今后肺部吸入制剂的进一步的创新和研发提供了新思路。

【总页数】10页(P62-71)
【作者】陈婷婷;王东凯
【作者单位】沈阳药科大学药学院
【正文语种】中文
【中图分类】R94
【相关文献】
1.胰岛素肺部吸入制剂的研究进展
2.肺部吸入纳米制剂治疗肺癌的研究进展
3.2016～2018年我院肺部吸入制剂的使用情况分析
4.吸入制剂在肺部感染性疾病治疗中的应用
5.2011—2015年南京市第一医院肺部吸入制剂的使用情况分析
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山㊀东㊀化㊀工㊀㊀收稿日期：２０２１－０１－３０㊀㊀基金项目：国家自然科学基金项目资助（８１４７３２７２，８１５０３１４８，８２００３８７７）；中央高校基本科研业务费专项资金项目资助（２６３２０１８ＰＴ０２，２６３２０２０ＺＤ０１）；中国药科大学 双一流 创新团队项目资助（ＣＰＵ２０１８ＧＹ２９，ＣＰＵ２０１８ＧＦ１１）；江苏省自然科学基金项目资助（ＢＫ２０１９０５５７）㊀㊀作者简介：宁晨（１９９６ ），河南开封人，中国药科大学硕士，研究方向：药物代谢动力学；通信作者：陈西敬（１９６３ ），河南平顶山人，博士，教授，博士生导师，研究方向：药物代谢动力学㊂吸入药物经肺吸收过程研究进展宁晨，苏圣迪，李宁，张永杰，陈西敬（中国药科大学基础医学与临床药学学院临床药物代谢动力学研究室，江苏南京㊀２１１１９８）摘要：随着吸入给药药物不断发展，药物经肺吸收过程的研究在肺部给药药物开发过程中愈发显示出其重要性㊂本文综述目前关于药物经肺吸收的研究方法及影响因素，可以为肺部给药药物开发的过程提供参考㊂关键词：吸入药物；吸收；药代动力学中图分类号：Ｒ９６５．２㊀㊀㊀㊀文献标识码：Ａ㊀㊀㊀㊀文章编号：１００８－０２１Ｘ（２０２１）０９－００５４－０３ＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎＰｒｏｃｅｓｓｏｆＩｎｈａｌｅｄＤｒｕｇｓＴｈｒｏｕｇｈＬｕｎｇＮｉｎｇＣｈｅｎ，ＳｕＳｈｅｎｇｄｉ，ＬｉＮｉｎｇ，ＺｈａｎｇＹｏｎｇｊｉｅ，ＣｈｅｎＸｉｊｉｎｇ（ＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓＬａｂｏｒａｔｏｒｙ，ＳｃｈｏｏｌｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｙ，ＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ㊀２１１１９８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｗｉｔｈｔｈｅｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｄｒｕｇｓｄｅｌｉｖｅｒｅｄｂｙｉｎｈａｌａｔｉｏｎ，ｔｈｅｓｔｕｄｙｏｆｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇｈａｓｂｅｃｏｍｅｍｏｒｅａｎｄｍｏｒｅｉｍｐｏｒｔａｎｔｉｎｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗｓａｉｍｅｄｔｏｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｍｅｔｈｏｄｓａｎｄｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇｆａｃｔｏｒｓｏｎｔｈｅｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｐｒｏｃｅｓｓ．Ｗｅｈｏｐｅｉｔｗｉｌｌｐｒｏｖｉｄｅａｇｕｉｄａｎｃｅｆｏｒｔｈｅｐｒｏｃｅｓｓｏｆｄｒｕｇｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｉｎｈａｌａｔｉｏｎｄｒｕｇ；ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ；ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ㊀㊀吸入药物是指通过特定的给药装置，将药物以雾化形式通过呼吸道递送到肺部后发挥局部或全身作用的一类药物㊂近年来，肺部吸入给药作为一种较传统给药方式具有多方面优越性的给药方式，正在受到越来越多的关注㊂肺部给药常用于呼吸系统疾病的治疗，如哮喘㊁慢性阻塞性肺病㊁肺纤维化㊁肺部感染等［１］㊂而通过肺部作为吸收部位使药物避免肝肠首过，发挥全身作用的药物如吸入式人胰岛素，近年来也有了巨大的突破［２－３］㊂随着需要通过吸入方式给药的的药物种类不断扩展，更好地了解肺部吸收过程及其影响因素将有助于避免药物吸入后无法成功与药物靶标接触，以及确定药物在肺部蓄积或全身暴露不足或过度暴露的可能性㊂肺部吸入药物的吸收过程研究正成为吸入药物临床前研究的重要一环㊂由于肺具有表面积巨大，肺泡壁薄，血流量高等独特的生理性质，进入肺部的药物易快速吸收继而从肺部消除，随动脉血流分布到全身，对于在肺局部发挥药效和全身作用的药物提出了不同的挑战［３］㊂对于局部作用的吸入制剂来说，药物快速的起效时间，稳定的药物释放速率，较高的气道选择性，较快的全身清除速率是十分重要的［４］㊂而对于吸入给药起全身作用的药物来说，需要在避免肺部过度暴露的同时克服肺部防御，保证足够的全身暴露水平，才能保证靶部位有效的药物浓度［５］㊂本文综述近年来肺吸入药物在肺内吸收过程的评价手段，包括通过动物在体方法，离体器官－组织法和体外细胞模型法，并对目前对于肺吸入药物分子性质，药物剂型，肺部转运体等影响肺部药物吸收过程的因素的认识进行了讨论㊂１㊀肺内吸收研究方法１．１㊀动物体内方法对肺部吸入药物的吸收的全面表征是一项复杂的任务，涉及药物沉积与溶解，纤毛清除，巨噬细胞吞噬与跨膜转运等［６］㊂由于肺部的复杂组织结构与生理状态难以在体外模拟，因此体内全动物模型仍然是吸入药物开发的关键㊂常用的吸入实验动物包括大鼠㊁小鼠㊁豚鼠㊁犬㊁猪㊁兔等［７］㊂对于口服给药的药物，通过采集给药后不同时间点外周循环血即可对胃肠道吸收进行评价㊂而就目前而言，大多数吸入剂仍是沉积在肺部发挥局部药效的药物，血浆药物浓度难以准确表征肺部药物量，因此在动物水平研究中，常添加使用支气管肺泡灌洗法与组织分布实验分别对上皮衬里液及肺组织中浓度进行测定［８］㊂由于支气管肺泡灌洗法会加入难以确定的容量误差，上皮衬里液中药物浓度可通过采用尿素，肌酐或白蛋白等内源物质进行校正［９］㊂为了考察肺内药物进入血液循环的速度，可同时采集动脉与静脉侧血液，直接通过测定血液通过肺组织前后的药物净增加量来研究肺吸收过程［１０］㊂Ｊａｎｅｔ等人采用大鼠左肺灌洗后，将灌洗液药物浓度以肺叶重量进行归一化，对多种蛋白药物入肺后未吸收部分药物进行测定，并比较了衬里液中与肺组织中药物相较于循环血清中药物含量比例，对药物入肺及入血过程进行了完整表征［１１］㊂１．２㊀离体器官－组织法离体通气灌注肺模型（ＩＰＬ）提供了一种离体情况下模拟肺呼吸与血液循环过程的方法㊂通过多次取样灌注缓冲液，可对吸入药物的吸收动力学进行描述㊂离体组织－器官法独特的优势在于可控且易于取样的药物池，可以较好的评估药物在肺内的溶解和释放过程，同时保留了药物在组织中的的扩散行为及转运体活性［１２］㊂但较短的活性持续时间与不可避免的生理状况改变，仍限制此模型使用㊂此外，由于实验室间所采用模型构建方式及雾化方式不同，离体器官模型所得到的吸收速率会在相当程度上受实验操作的影响［１３］㊂Ｃｙｎｔｈｉａ等人采用了一种更简单的大鼠ＩＰＬ来测量肺部的药物渗透性，即用药物溶液直接给药来替代雾化过程，用以专门以获取吸收性药物转运数据［１４］㊂㊃４５㊃ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０２１年第５０卷㊀第９期１．３㊀细胞模型细胞模型对于研究药物渗透过程及其机制具有许多优势，如高通量㊁操作性好㊁无伦理问题等㊂商品化的Ｃａｌｕ－３，１６ＨＢＥ１４ｏ－，ＮＨＢＥ，ＢＥＡＳ－２Ｂ细胞等永生化的呼吸道及肺泡上皮细胞模型为评价肺吸收渗透性提供了便利［１５］㊂但常用的永生肺细胞系与正常生理状态差异较大，其中对于转运体的表达和功能一直存在争议［１５］㊂原代肺泡上皮细胞模型可一定程度弥补这一缺点，但也存在着获取困难，操作复杂，实验室间差异等问题［１６］㊂采用气液界面培养的极化的单层细胞模型可用于模拟体内气血屏障，所形成的紧密单层细胞存在与体内近似的细胞形态［１７］㊂但与评价胃肠道渗透性中以Ｃａｃｏ－２细胞单层模型为标准不同，肺部药物渗透性研究的细胞模型的选择尚无共识㊂而这些细胞系间的差异，如来源部位，是否为癌细胞系等，均会对吸收过程产生影响㊂Ｃｙｎｔｈｉａ及其同事采用Ｃａｌｕ－３，１６ＨＢＥ１４ｏ－和ＮＨＥＢ三种单层细胞模型对７中化合物的渗透性进行评价，发现与Ｃａｌｕ－３细胞相比，在１６ＨＢＥ１４ｏ－和ＮＨＢＥ中获得了更高的表观通透性系数［１４］㊂２㊀影响药物经肺吸收的因素２．１㊀药物分子性质药物跨膜转运的速率与药物分子自身的性质息息相关，对于口服药物，目前公认的根据药物溶解性与肠道渗透性进行分类的ＢＳＣ（ＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓＣｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎＳｙｓｔｅｍ）分类模型是预测药物吸收最常见，最简单的指导原则［１８］㊂对于固定的给药剂量，药物的溶解度㊁渗透性和制剂这三个因素决定着药物在体内吸收的速度与程度㊂虽然目前尚未对肺吸入药物建立起公认的生物药剂学分类系统，但对于将ＢＳＣ分类扩展到肺部给药药物的研究正在不断进行［１９－２０］㊂药物通过气道上皮的吸收途径包括被动和主动转运机制，包括细胞旁和跨细胞转运，孔道形成，囊泡转运以及淋巴排泄［２１］㊂因此药物从肺部的吸收与它们的分子量，解离度，油水分配系数，极性表面积等理化性质有关，并且与血浆蛋白结合率与组织结合率等都存在联系［２２－２４］㊂亲脂性小分子化合物一般被认为是通过跨膜扩散吸收的，而亲水性小分子通过细胞旁途径㊂由于与孔内衬的蛋白质和脂质的相互作用较少，离子化程度较低的水溶性小分子一般吸收得更快［２５］㊂大分子药物的跨肺上皮吸收被认为由细胞旁途径或者胞吞两种方式介导［２６］㊂据报道，在１ ５００ｋＤａ的范围内，吸收率和分子量大致为负相关关系［２６］㊂然而，在一项对多种蛋白药物吸入速率的研究中并未发现分子量与吸收率之间存在联系［１１］㊂２．２㊀药物制剂吸入药物沉积后，溶解㊁纤毛清除和巨噬细胞摄取三种主要的清除机制相互竞争，通过影响药物吸收过程从而影响药物的生物利用度和药效的程度与持续时间［２７］㊂药物分子被吸收入血之前，大多首先要通过从制剂中释放溶解的过程㊂药物分子溶解度与渗透性通常难以改变，为了提高肺吸收速率的可控性，保证吸入治疗的安全有效，提高有效作用时间，通常会对药物进行制剂开发［２８］㊂因此制剂驱动的药代动力学和分子固有的药代动力学一样值得关注㊂赋形剂，吸收促进剂，表面活性剂，药物晶体水平各种新型载体系统等都会影响药物分子进入肺后的吸收过程［２９－３２］㊂无定形或多晶型制剂通常会有更高的溶解度和更快的溶解速率［３３］㊂表面活性剂可增加亲脂性小的药物分子的溶解度，从而提高吸收速率和吸收程度［３４］㊂Ｍａｓａｔｅｒｕ等以花生四烯酸与牛磺酸作为吸收促进剂，显著提高了干扰素－α和异硫氰酸荧光素４０００的系统暴露［３５］㊂２．３㊀转运体由于肺部的吸收面积大，血流量高和气血屏障薄，转运体对肺部药物分布的影响并不像胃肠道转运体一样受到重视［３６］㊂但随着吸入药物的不断发展，学界和工业界对肺部药物转运蛋白的兴趣不断增加㊂药物进入肺组织的方式分为被动扩散和主动转运，被动扩散能力较低的亲水性或大分子药物的吸收过程更依赖于转运体的介导㊂肺部转运体可能影响药物从黏液层到肺组织的吸收，由肺组织向循环系统的分布以及药物在肺内停留的时间㊂ＡＴＳＵＳＨＩ等人对原代培养的气管，支气管和肺泡上皮细胞进行了直接定量分析，全面确定了人肺组织中药物转运蛋白的蛋白表达水平［３７］㊂人肺组织中有机阳离子／肉碱转运蛋白１（ＯＣＴＮ１）蛋白表达最高，其次是多药耐药相关蛋白１（ＭＲＰ１）和乳腺癌耐药蛋白（ＢＣＲＰ）㊂由于目前大多数对肺转运体研究是在离体器官－组织或细胞模型中进行的，药物转运蛋白的表达水平与功能可能与人体内不同，可能会为临床应用带来阻碍［３６－３７］㊂３㊀结论与展望随着吸入药物种类和数量的不断扩展，越来多新型的药物经肺吸收的评价手段也正在不断进步，以帮助高质量开发肺部吸入药物㊂目前而言，吸入产品的测试重点仍在在于肺内剂量和区域沉积这些被认为是吸入产品功效，安全性和质量的最相关预测因子［２７］㊂尽管吸入药物颗粒的上皮前过程在确定吸入疗法的治疗效果中至关重要，但对肺部吸收过程，包括溶解和释放，克服组织和细胞屏障的研究也同样重要［３８］㊂目前，部分肺吸入制剂开发的研究中往往未涉及肺部吸收过程评价或评价方式单一，而肺部给药的独特性使得其药动学评价往往无法使用传统的药动学研究方式，应根据制剂的药效及特点运用体外，离体和体内肺吸收等多种吸收动力学评价手段从而为吸入药物开发提供足够的理论，为药物开发的安全性和有效性提供更多保证㊂参考文献［１］ＧＲＯＮＥＢＥＲＧＤＡ，ＷＩＴＴＣ，ＷＡＧＮＥＲＵ，ｅｔａｌ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＭｅｄｉｃｉｎｅ，２００３，９７（４）：３８２－３８７．［２］ＫＬＯＮＯＦＦＤＣ．Ａｆｒｅｚｚａｉｎｈａｌｅｄｉｎｓｕｌｉｎ：Ｔｈｅｆａｓｔｅｓｔ－ａｃｔｉｎｇＦＤＡ－ａｐｐｒｏｖｅｄｉｎｓｕｌｉｎｏｎｔｈｅｍａｒｋｅｔｈａｓｆａｖｏｒａｂｌｅｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｉａｂｅｔｅｓＳｃｉｅｎｃｅ＆Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２０１４，８（６）：１０７１－１０７３．［３］ＰＡＴＴＯＮＪＳ，ＢＹＲＯＮＰＲ．Ｉｎｈａｌｉｎｇｍｅｄｉｃｉｎｅｓ：ｄｅｌｉｖｅｒｉｎｇｄｒｕｇｓｔｏｔｈｅｂｏｄｙｔｈｒｏｕｇｈｔｈｅｌｕｎｇｓ［Ｊ］．ＮａｔｕｒｅＲｅｖｉｅｗｓＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ，２００７，６（１）：６７－７４．［４］ＭＡＲＫＵＳＢＪ，ＣＨＡＲＬＯＴＴＥＫ，ＡＳＨＩＳＨＳ．Ｉｎｈａｌｅｄｔｈｅｒａｐｙｉｎｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｅａｓｅ：Ｔｈｅｃｏｍｐｌｅｘｉｎｔｅｒｐｌａｙｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｋｉｎｅｔｉｃｐｒｏｃｅｓｓｅｓ［Ｊ］．ＣａｎａｄｉａｎＲｅｓｐｉｒａｔｏｒｙＪｏｕｒｎａｌ，２０１８，２０１８：２７３２０１７．［５］ＫＵＺＭＯＶＡ，ＭＩＮＫＯＴ．Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙａｐｐｒｏａｃｈｅｓｆｏｒｉｎｈａｌａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｌｕｎｇｄｉｓｅａｓｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，２０１５，２１９：５００－５１８．［６］ＬＡＢＩＲＩＳＮＲ，ＤＯＬＯＶＩＣＨＭＢ．Ｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ．ＰａｒｔＩ：Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｆａｃｔｏｒｓａｆｆｅｃｔｉｎｇｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｅｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆａｅｒｏｓｏｌｉｚｅｄｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＢｒｉｔｉｓｈＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００３，５６（６）：５８８－５９９．［７］ＴＡＮＮＥＲＬ，ＳＩＮＧＬＥＡＢ．Ａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｒｅｆｌｅｃｔｉｎｇｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｉｓｅａｓｅａｎｄｒｅｌａｔｅｄｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ：ｔｒａｎｓｌａｔｉｎｇｐｒｅ－ｃｌｉｎｉｃａｌｄａｔａｉｎｔｏｃｌｉｎｉｃａｌｒｅｌｅｖａｎｃｅ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎｉｔｙ，２０２０，１２（３）：２０３－２２５．［８］ＫＯＮＤＵＲＵＮ，ＫＥＬＬＥＲＪ，ＭＡ－ＨＯＣＫＬ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏｋｉｎｅｔｉｃｓａｎｄｅｆｆｅｃｔｓｏｆｂａｒｉｕｍｓｕｌｆａｔｅｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ［Ｊ］．ＰａｒｔｉｃｌｅａｎｄＦｉｂｒｅＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２０１４，１１（５５）：５５－５７．［９］ＲＥＮＮＡＲＤＳＩ，ＢＡＳＳＥＴＧ，ＬＥＣＯＳＳＩＥＲＤ，ｅｔａｌ．Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｏｆｖｏｌｕｍｅｏｆｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｌｉｎｉｎｇｆｌｕｉｄｒｅｃｏｖｅｒｅｄｂｙｌａｖａｇｅｕｓｉｎｇｕｒｅａａｓｍａｒｋｅｒｏｆｄｉｌｕｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｐｐｌｉｅｄＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９８６，６０（２）：５３２－５３８．［１０］ＲＡＢＩＮＯＷＩＴＺＪＤ，ＬＬＯＹＤＰＭ，ＭＵＮＺＡＲＰ，ｅｔａｌ．Ｕｌｔｒａ－ｆａｓｔ㊃５５㊃宁晨，等：吸入药物经肺吸收过程研究进展山㊀东㊀化㊀工ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆａｍｏｒｐｈｏｕｓｐｕｒｅｄｒｕｇａｅｒｏｓｏｌｓｖｉａｄｅｅｐｌｕｎｇｉｎｈａｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２００６，９５（１１）：２４３８－２４５１．［１１］ＪＡＮＥＴＣ，ＣＡＲＶＡＪＡＬＩ，ＤＡＶＩＤＳＯＮＴ，ｅｔａｌ．Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｏｆｐｒｏｔｅｉｎｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓｉｎｒａｔｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｉｎｈａｌａｔｉｏｎｅｘｐｏｓｕｒｅ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅｔｏｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌｅｘｐｏｓｕｒｅｌｉｍｉｔｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＲｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１００：３５－４４．［１２］ＴＲＯＮＤＥＡ，ＢＯＳＱＵＩＬＬＯＮＣ，ＦＯＲＢＥＳＢ．Ｔｈｅｉｓｏｌａｔｅｄｐｅｒｆｕｓｅｄｌｕｎｇｆｏｒｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ［Ｍ］／／ＥｈｒｈａｒｄｔＣ，ＫｉｍＫＪ．Ｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｓｔｕｄｉｅｓ：Ｉｎｓｉｔｕ，ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｓｉｌｉｃｏｍｏｄｅｌｓ．Ｂｏｓｔｏｎ：Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，２０１８：１３５－１６３．［１３］ＳＡＫＡＧＡＭＩＭ．Ｉｎｖｉｔｒｏ，ｅｘｖｉｖｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｍｅｔｈｏｄｓｏｆｌｕｎｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｆｏｒｉｎｈａｌｅｄｄｒｕｇｓ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２０２０，１６１／１６２：６３－７４．［１４］ＢＯＳＱＵＩＬＬＯＮＣ，ＭＡＤＬＯＶＡＭ，ＰＡＴＥＬＮ，ｅｔａｌ．Ａｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｏｆｄｒｕｇｔｒａｎｓｐｏｒｔｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｍｏｄｅｌｓ：ｉｓｏｌａｔｅｄｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｌｕｎｇｓ，ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅｓａｎｄｐｒｉｍａｒｙｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，２０１７，３４（１）：２５３２－２５４０．［１５］ＨＵＴＴＥＲＶ，ＨＩＬＧＥＮＤＯＲＦＣ，ＣＯＯＰＥＲＡ，ｅｔａｌ．ＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｌａｙｅｒｓｏｆｔｈｅｒａｔａｉｒｗａｙｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｌｉｎｅＲＬ－６５ｆｏｒｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｉｎｈａｌｅｄｄｒｕｇｃａｎｄｉｄａｔｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１２，４７（２）：４８１－４８９．［１６］ＨＩＥＭＳＴＲＡＰＳ，ＧＲＯＯＴＡＥＲＳＧ，ＶＡＮＤＥＲＤＯＥＳＡＭ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎｌｕｎｇｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｃｕｌｔｕｒｅｓｆｏｒａｎａｌｙｓｉｓｏｆｉｎｈａｌｅｄｔｏｘｉｃａｎｔｓ：Ｌｅｓｓｏｎｓｌｅａｒｎｅｄａｎｄｆｕｔｕｒｅｄｉｒｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙｉｎＶｉｔｒｏ，２０１８，４７：１３７－１４６．［１７］ＫＵＥＨＮＡ，ＫＬＥＴＴＩＮＧＳ，ＣＡＲＶＡＬＨＯ－ＷＯＤＡＲＺＣＤＳ，ｅｔａｌ．Ｈｕｍａｎａｌｖｅｏｌａｒｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇｔｉｇｈｔｊｕｎｃｔｉｏｎｓｔｏｍｏｄｅｌｔｈｅａｉｒ－ｂｌｏｏｄｂａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．ＡＬＴＥＸ，２０１６，３３（３）：２５１－２６０．［１８］ＡＭＩＤＯＮＧＬ，ＬＥＮＮＥＲＮÄＳＨＬ，ＳＨＡＨＶＰ，ｅｔａｌ．Ａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒａｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｄｒｕｇｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｔｈｅｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｏｆｉｎｖｉｔｒｏｄｒｕｇｐｒｏｄｕｃｔｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎａｎｄｉｎｖｉｖｏｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ，１９９５，１２（３）：４１３－４２０．［１９］ＥＩＸＡＲＣＨＨ，ＨＡＬＴＮＥＲ－ＵＫＯＭＡＤＵＥ，ＢＥＩＳＳＷＥＮＧＥＲＣ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｔｏｔｈｅｌｕｎｇ：Ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙａｎｄｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆｄｒｕｇｓａｓｔｈｅｂａｓｉｓｆｏｒａｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍ（ｐＢＣＳ）［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＥｐｉｔｈｅｌｉａｌＢｉｏｌｏｇｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１０，３：１－１４．［２０］ＨＡＳＴＥＤＴＪＥ，ＢÄＣＫＭＡＮＰ，ＣＬＡＲＫＡＲ，ｅｔａｌ．Ｅｒｒａｔｕｍｔｏ：ＳｃｏｐｅａｎｄｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆａｐｕｌｍｏｎａｒｙｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍＡＡＰＳ／ＦＤＡ／ＵＳＰＷｏｒｋｓｈｏｐＭａｒｃｈ１６－１７ｔｈ，２０１５ｉｎＢａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ［Ｊ］．ＡＡＰＳＯｐｅｎ，２０１６，２：４．［２１］ＣＲＹＡＮＳＡ，ＳＩＶＡＤＡＳＮ，ＧＡＲＣＩＡ－ＣＯＮＴＲＥＲＡＳＬ．Ｉｎｖｉｖｏａｎｉｍａｌｍｏｄｅｌｓｆｏｒｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙａｃｒｏｓｓｔｈｅｌｕｎｇｍｕｃｏｓａｌｂａｒｒｉｅｒ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，２００７，５９（１１）：１１３３－１１５１．［２２］ＴＡＹＬＯＲＧ．Ｔｈｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｏｆｘｅｎｏｂｉｏｔｉｃｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇ［Ｊ］．ＡｄｖａｎｃｅｄＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙＲｅｖｉｅｗｓ，１９９０，５（１／２）：３７－６１．［２３］ＴＲＯＮＤＥＡ，ＮＯＲＤÉＮＢ，ＪＥＰＰＳＳＯＮＡＢ，ｅｔａｌ．Ｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｆｒｏｍｔｈｅｉｓｏｌａｔｅｄｐｅｒｆｕｓｅｄｒａｔｌｕｎｇ－ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓｗｉｔｈｄｒｕｇｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓａｎｄｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＤｒｕｇＴａｒｇｅｔｉｎｇ，２００３，１１（１）：６１－７４．［２４］ＴＲＯＮＤＥＡ．ＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｒｕｇＡｂｓｏｒｐｔｉｏｎ：Ｉｎｖｉｔｒｏａｎｄｉｎｖｉｖｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｓｏｆｄｒｕｇａｂｓｏｒｐｔｉｏｎａｃｒｏｓｓｔｈｅｌｕｎｇｂａｒｒｉｅｒａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｄｒｕｇｐｈｙｓｉｃｏｃｈｅｍｉｃａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｍ］．ＡｃｔａＵｎｉｖｅｒｓｉｔａｔｉｓＵｐｓａｌｉｅｎｓｉｓ，２００２．［２５］ＰＡＴＴＯＮＪＳ，ＦＩＳＨＢＵＲＮＣＳ，ＷＥＥＲＳＪＧ．Ｔｈｅｌｕｎｇｓａｓａｐｏｒｔａｌｏｆｅｎｔｒｙｆｏｒｓｙｓｔｅｍｉｃｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｏｒａｃｉｃＳｏｃｉｅｔｙ，２００４，１（４）：３３８－３４４．［２６］ＰＡＴＴＯＮＪＳ．Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｂｙｔｈｅｌｕｎｇｓ［Ｊ］．ＡｄｖＤｒｕｇＤｅｌｉｖＲｅｖ，１９９６，１９（１）：３－３６．［２７］ＦＯＲＢＥＳＢ，ＲＩＣＨＥＲＮＨ，ＢＵＴＴＩＮＩＦ．Ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ：Ａｃｒｉｔｉｃａｌｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｏｆｉｎｈａｌｅｄｐｒｏｄｕｃｔｓ？［Ｍ］／／ＮｏｋｈｏｄｃｈｉＡ，ＭａｒｔｉｎＧＰ．ＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ：ＡｄｖａｎｃｅｓａｎｄＣｈａｌｌｅｎｇｅｓ．Ｃｈｉｃｈｅｓｔｅｒ：ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．，２０１５：２２３－２４０．［２８］ＧＥＳＳＬＥＲＴ，ＳＥＥＧＥＲＷ，ＳＣＨＭＥＨＬＴ．Ｉｎｈａｌｅｄｐｒｏｓｔａｎｏｉｄｓｉｎｔｈｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｐｕｌｍｏｎａｒｙｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＡｅｒｏｓｏｌＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＰｕｌｍｏｎａｒｙＤｒｕｇＤｅｌｉｖｅｒｙ，２００８，２１（１）：１－１２．［２９］ＰＩＬＣＥＲＧ，ＡＭＩＧＨＩＫ．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｔｒａｔｅｇｙａｎｄｕｓｅｏｆｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓｉｎｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１０，３９２（１／２）：１－１９．［３０］ＸＩＡＮＭＺ，ＭＡＲＴＩＮＧＰ，ＭＡＲＲＩＯＴＴＣ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｄｅｌｉｖｅｒｙｏｆｄｒｕｇｓｔｏｔｈｅｌｕｎｇ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，１９９５，１２４（２）：１４９－１６４．［３１］ＺＨＡＮＧＪ，ＬＶＨ，ＪＩＡＮＧＫ，ｅｔａｌ．Ｅｎｈａｎｃｅｄｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙａｆｔｅｒｏｒａｌａｎｄｐｕｌｍｏｎａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｂａｉｃａｌｅｉｎｎａｎｏｃｒｙｓｔａｌ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１１，４２０（１）：１８０－１８８．［３２］ＡＢＤＥＬＡＺＩＺＨＭ，ＧＡＢＥＲＭ，ＡＢＤ－ＥＬＷＡＫＩＬＭＭ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈａｌａｂｌｅｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓｆｏｒｌｕｎｇｃａｎｃｅｒｔｈｅｒａｐｙ：Ｎａｎｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ，ｎａｎｏｃｏｍｐｏｓｉｔｅｓａｎｄｎａｎｏａｇｇｒｅｇａｔｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，２０１８，２６９：３７４－３９２．［３３］ＤＵＲＥＴＣ，ＷＡＵＴＨＯＺＮ，ＳＥＢＴＩＴ，ｅｔａｌ．Ｓｏｌｉｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｓｏｆｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅｆｏｒｉｎｈａｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｅｎｈａｎｃｅｄｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ，ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙａｎｄｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ［Ｊ］．ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１２，４２８（１／２）：１０３－１１３．［３４］ＷＩＥＤＭＡＮＮＴＳ，ＢＨＡＴＩＡＲ，ＷＡＴＴＥＮＢＥＲＧＬＷ．Ｄｒｕｇｓｏｌｕｂｉｌｉｚａｔｉｏｎｉｎｌｕｎｇｓｕｒｆａｃｔａｎｔ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｏｎｔｒｏｌｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，２０００，６５（１）：４３－４７．［３５］ＭＩＹＡＫＥＭ，ＭＩＮＡＭＩＴ，ＹＡＭＡＺＡＫＩＨ，ｅｔａｌ．Ａｒａｃｈｉｄｏｎｉｃａｃｉｄｗｉｔｈｔａｕｒｉｎｅｅｎｈａｎｃｅｓｐｕｌｍｏｎａｒｙａｂｓｏｒｐｔｉｏｎｏｆｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓｗｉｔｈｏｕｔａｎｙｓｅｒｉｏｕｓｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌｄａｍａｇｅｓ［Ｊ］．ＥｕｒｏｐｅａｎＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄＢｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，２０１７，１１４：２２－２８．［３６］ＢＯＳＱＵＩＬＬＯＮＣ．Ｄｒｕｇｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｓｉｎｔｈｅｌｕｎｇ－ｄｏｔｈｅｙｐｌａｙａｒｏｌｅｉｎｔｈｅｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓｏｆｉｎｈａｌｅｄｄｒｕｇｓ？［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１０，９９（５）：２２４０－２２５５．［３７］ＳＡＫＡＭＯＴＯＡ，ＭＡＴＳＵＭＡＲＵＴ，ＹＡＭＡＭＵＲＡＮ，ｅｔａｌ．Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｕｍａｎｄｒｕｇｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｌｕｎｇｔｉｓｓｕｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒｅｇｉｏｎａｌ，ｇｅｎｄｅｒ，ａｎｄｉｎｔｅｒｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｂｙｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ–ｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，２０１３，１０２（９）：３３９５－３４０６．［３８］ＵＮＧＡＲＯＦ，ＡＮＧＥＬＯＩＤ，ＭＩＲＯＡ，ｅｔａｌ．ＥｎｇｉｎｅｅｒｅｄＰＬＧＡｎａｎｏ－ａｎｄｍｉｃｒｏ－ｃａｒｒｉｅｒｓｆｏｒｐｕｌｍｏｎａｒｙｄｅｌｉｖｅｒｙ：Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓａｎｄｐｒｏｍｉｓｅｓ［Ｊ］．ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ＆Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１２，６４（９）：１２１７－１２３５．（本文文献格式：宁晨，苏圣迪，李宁，等．吸入药物经肺吸收过程研究进展［Ｊ］．山东化工，２０２１，５０（９）：５４－５６．）㊃６５㊃ＳＨＡＮＤＯＮＧＣＨＥＭＩＣＡＬＩＮＤＵＳＴＲＹ㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀㊀２０２１年第５０卷。

药物制剂研究
药物制剂研究是现代药学的一个重要领域，旨在通过研究和开发适合人体使用的药物剂型，提高药物的疗效和安全性。

药物制剂研究涉及多个方面，包括药物的物理化学性质、药物在体内的代谢、药物与生物体的相互作用等。

药物制剂研究的核心目标是研发出高效、稳定、易于使用的药物剂型，以便患者能够方便地使用和接受治疗。

在制剂研究中，研究人员需要考虑药物的溶解性、稳定性、渗透性等因素，选择合适的给药途径（口服、注射、吸入等），并设计出合适的制剂形式（片剂、胶囊、注射剂等）。

在药物制剂研究中，药物的物理化学性质是重要的研究内容之一。

物理化学性质可以影响药物的溶解度、稳定性、吸收等方面，从而影响治疗效果。

研究人员可以通过测定药物的溶解度、药物与溶剂之间的相互作用等方法来了解药物的物理化学性质，并根据这些性质来选择适合的药物剂型。

另外，药物的代谢和药物与生物体的相互作用也是药物制剂研究的重要内容。

药物在体内的代谢可以影响药物的药效和毒性，研究人员可以通过研究药物的代谢途径、代谢产物等来了解药物的代谢。

药物与生物体的相互作用可以影响药物的吸收、分布、代谢和排泄，研究人员可以通过研究药物在生物体内的行为来了解这些相互作用，从而为药物制剂的研发提供理论依据。

总之，药物制剂研究是药学领域中的一个重要研究方向，通过研究制剂技术和药物的物理化学性质、药物的代谢和药物与生
物体的相互作用等内容，可以开发出高效、稳定、易于使用的药物剂型，提高药物的疗效和安全性，为临床治疗提供更多的选择。

指导原则编号：123456789101112（征求意见稿）13141516171819二〇一九年八月202122一、前言 (1)23二、药学研究的评价方法 (2)24（一）供雾化器用的液体制剂 (2)25（二）吸入气雾剂 (2)26（三）吸入粉雾剂 (2)27三、人体生物等效性研究的评价方法 (3)28（一）研究总体要求 (3)29（二）PK-BE研究 (4)30（三）PD-BE研究 (5)31（四）临床终点研究 (5)32（五）对固定剂量复方制剂的研究 (6)33（六）对存在多个规格制剂的研究 (6)34四、参考文献 (6)35附录 (8)36一、前言37经口吸入制剂（Orally Inhaled Drug Products，OIDPs），38指通过吸入途径将药物递送至呼吸道和/或肺部以发挥局部39或全身作用的制剂，主要用于呼吸系统疾病以及其他疾病的40治疗。

本指导原则主要适用于如哮喘、慢性阻塞性肺疾病41（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）等呼吸系42统疾病用经口吸入制剂。

43对于全身作用的口服药品，在相似的试验条件下单次或44多次给予相同剂量的受试制剂后，受试制剂中药物的吸收速45度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内，通常认可46其生物等效。

但经口吸入制剂存在其特殊性，此类药品首先47被递送到作用部位，而后进入体循环，同时还通过其他部位48如口、咽、胃肠道等进入体循环，药代动力学和局部递药等49效性之间关系复杂，通常仅采用药代动力学方法评价其与参50比制剂等效依据尚不充分。

51本指导原则根据经口吸入制剂的特殊性，提出在仿制药52开发时进行药学和人体生物等效性研究的方法，旨在为经口53吸入制剂仿制药的研发提供技术指导。

54在开展人体生物等效性研究时，除参考本指导原则的内55容外，还应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学56药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临57床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。

吸入制剂评价参数吸入制剂是指通过呼吸道给药的药物制剂，适用于治疗各种呼吸系统疾病。

其评价参数相当重要，可以分为物理性质、生物利用度、性能及稳定性、药动学、安全性和有效性等方面。

下面是一些相关参考内容：一、物理性质评价参数：1. 粒径分布：吸入制剂的粒径分布对其沉积在目标部位的药物吸收和疗效具有直接影响。

可以通过激光粒度仪等检测仪器来测定粒径分布。

2. 重量：测量制剂的重量可以用来确定给药剂量的准确性。

3. 颗粒密度：粒子的颗粒密度能指示制剂的均匀性和稳定性。

二、生物利用度评价参数：1. 药物释放速率：药物释放速率是吸入制剂的重要参数之一，能反映吸入制剂的释药性能。

2. 肺部沉积率：通过评测肺部沉积率来评估药物在吸入后在呼吸道中的分布情况，了解药物与呼吸道的相互作用。

三、性能及稳定性评价参数：1. 温度和湿度敏感性：以及稳定性是评估吸入制剂稳定性的重要参数，可以通过暴露于不同温度和湿度条件下进行观察。

吸入制剂的稳定性能直接影响其药效。

2. 吸湿性：吸入制剂的吸湿性评价是一个重要的参数，吸湿性能能够影响药物的储存和附加物的准确性。

四、药动学评价参数：1. 血药浓度：通过检测给药后在血液中的药物浓度变化可以评估药物的吸收情况和血液清除速率。

2. 药物代谢：评估药物的代谢途径和代谢产物对其药理活性的影响。

五、安全性评价参数：1. 毒性：通过动物实验等方法评估药物对机体的毒性和副作用。

2. 致敏性：评估药物对宿主免疫系统的影响，是否会引起过敏反应。

六、有效性评价参数：1. 治疗效果：评估吸入制剂在临床应用中的治疗效果和疗效。

2. 目标部位浓度：评估吸入制剂在呼吸道中的沉积情况，以及药物在目标部位的浓度。

总之，吸入制剂的评价参数是多方面的，包括物理性质、生物利用度、性能及稳定性、药动学、安全性和有效性等方面。

通过综合评估这些参数，可以判断吸入制剂的质量、稳定性和疗效，为其发展提供指导和依据。

85 （例如关键临床试验批、生物等效性试验批等）的生产工艺
86 保持一致。
4
87 四、雾化装置
88 （一）雾化装置的选择
89
根据装置特点及原理不同，雾化装置可分为射流雾化器、
90 振动筛孔雾化器和超声雾化器等。雾化装置的性能不尽相同，
91 进而会导致临床疗效的差异。
92
对于新药，制剂开发时应根据不同雾化器的特点、雾化
126 国内外药典标准，对原料药的质量进行充分研究与评估，关
127 注溶液的澄清度和颜色、有关物质、残留溶剂、微生物限度
128 等检查，以满足制剂工艺和质量的控制要求；同时需关注对
129 致突变杂质和元素杂质的研究和评估。原料药内控标准原则
130 上应不低于国内外现行版药典标准。
6
131
对于用于吸入混悬液的原料药，一般还应对其晶型/粒子
140 塑料包装（例如低密度聚乙烯安瓿），并采用保护性材料进行
141 外包装（例如铝箔袋）；吸入用粉末常见的包装形式为西林瓶
142 +胶塞铝盖。
143
对于仿制药，包材质量和性能原则上不得低于参比制剂，
144 以保证药品质量与参比制剂一致。
145
2、直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁
146 布的包材标准，或 USP、EP、JP 的要求。
41 透压调节剂、pH 调节剂、表面活性剂及金属离子螯合剂等。
42 吸入液体制剂所用辅料应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无
43 毒性，应优先选择吸入给药常用的辅料，辅料的应用原则为
44 尽量少用。辅料的浓度或用量应符合要求。
2
45
对于未在国内外上市、改变给药途径使用或者超过常规

目录一、目的 (5)二、适用范围 (5)三、吸入制剂概述 (5)（一）吸入气雾剂 (7)1 处方工艺 (7)2 关键质量属性 (8)3 容器密闭系统 (8)4 给药装置 (9)5 特殊风险 (9)（二）吸入粉雾剂 (10)1 处方工艺 (10)2 关键质量属性 (10)3 给药装置 (11)4 特殊风险 (11)（三）吸入液体制剂 (11)1 处方工艺 (11)2 关键质量属性 (12)3 直接接触药品的包装材料和容器 (12)4 给药装置 (13)5 特殊风险 (13)（四）吸入喷雾剂 (13)1 处方工艺 (13)2 关键质量属性 (14)3 直接接触药品包装材料和容器 (14)4 给药装置 (14)5 特殊风险 (14)四、吸入制剂风险因素分类 (14)（一）人员安全 (14)1 原辅料及给药装置 (14)2 生产操作 (15)3 检验操作 (16)（二）研发现场 (16)1 处方工艺研究 (16)2 质量研究 (17)（三）技术转移 (18)1 工艺转移 (18)2 异常条件研究 (18)3 分析方法转移 (18)4 稳定性方案设计 (18)5 清洁方法转移 (18)（四）生产 (18)1 关键工艺参数控制 (18)2 生产环境温湿度控制 (19)3 批量放大的设备变化及验证 (19)五、吸入制剂药学注册研制现场核查要点 (19)（一）吸入气雾剂 (19)1 处方工艺 (19)2 样品试制 (20)3 原辅料与直接接触药品的包装材料和容器 (20)4 质量控制 (20)5 稳定性研究 (20)（二）吸入粉雾剂 (20)1 处方工艺 (20)2 样品试制 (21)3 原辅料与直接接触药品的包装材料和容器 (21)4 质量控制 (21)（三）非压力型液体吸入制剂 (22)1 处方工艺 (22)2 样品试制 (22)3 原辅料与直接接触药品的包装材料和容器 (22)4 质量控制 (23)5 稳定性研究 (23)六、吸入制剂药品注册生产现场核查要点 (23)（一）吸入气雾剂 (23)1 厂房与设施、设备 (23)2 物料 (24)3 批量生产 (24)4 质量控制 (25)（二）吸入粉雾剂 (25)1 厂房与设施、设备 (25)2 物料 (25)3 批量生产 (25)4 质量控制 (26)（三）非压力型液体吸入制剂 (26)1 厂房与设施、设备 (26)2 物料 (26)3 批量生产 (26)4 质量控制 (27)七、吸入制剂GMP符合性检查要点 (27)（一）吸入气雾剂 (27)1 厂房与设施、设备 (27)2 物料管理 (27)3 生产管理 (28)4 质量控制 (28)（二）吸入粉雾剂 (28)1 厂房与设施、设备 (28)2 物料管理 (29)3 生产管理 (29)4 质量控制 (29)5 确认与验证 (29)（三）非压力型液体吸入制剂 (30)1 厂房与设施、设备 (30)2 物料管理 (30)3 生产管理 (30)4 质量控制 (30)5 确认与验证 (30)八、名词解释 (31)参考法规、指南和文献 (31)吸入制剂现场检查指南一、目的吸入制剂作为一种工艺相对复杂的制剂形式，在研制及生产过程中有其特殊的考虑。

标题吸入制剂药学研究的相关技术要求作者魏农农部门审评三部正文内容摘要：本文结合《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》基本技术要求以及吸入制剂专题讨论会的结果，对吸入制剂，特别是气雾剂变更抛射剂的处方、工艺的相关技术要求进行了细化、归纳和总结。

对吸入制剂的处方研究、工艺验证以及质量研究中的关键点进行补充说明。

关键词：吸入制剂、抛射剂变更、处方工艺、质量控制一、概述吸入制剂系指通过特定的装置将药物以雾状形式传输至呼吸道和/或肺部以发挥局部或全身作用的制剂。

与普通口服制剂相比，吸入制剂的药物可直接达到吸收或作用部位，直接吸收入血或作用于局部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量；而与注射制剂相比，可提高患者依从性，减轻或避免部分药物不良反应。

因而近年来越来越为药物研发者所关注。

与其他制剂相比，吸入制剂在制剂处方、给药装置、制剂工艺、质量研究、稳定性研究等方面均有其特殊关注点，这些制剂因素和制备工艺对吸入制剂的质量可控性、安全性与有效性产生显著影响。

因此吸入制剂的药学研究部分对保证临床用药的质量和安全性至关重要。

近年来气雾剂变更抛射剂、吸入制剂的仿制、吸入制剂的改剂型以及三类吸入制剂的申报量不断增多，对这类制剂在研究和评价仍存在诸多的问题。

虽然国家局于2007年颁布了《吸入制剂质量控制研究技术指导原则》，该指导原则主要明确了吸入制剂在处方筛选、工艺研究以及质量研究中应该关注的基本点。

但从这两年吸入制剂研发现状看，还有些研究工作需要不断完善。

特别是抛射剂变更后技术要求研究机构和企业仍存在诸多困惑。

基于此，药审中心于2008年9月25日-26日就吸入制剂进行了医学、药学、药理毒理专题讨论会，通过与国内外吸入制剂的专家学者和企业界研发人员深入讨论和交流。

形成了对吸入制剂基本的技术要求。

下面将药学部分的相关内容予以介绍，希望能对生产企业和研究机构有一定的启示。

二、相关技术要求1、气雾剂变更抛射剂由于环境保护的原因和我国对世界环保组织的承诺，氯氟化碳类抛射剂（CFC）将于2010年在我国全面禁用，因此相应的淘汰更新工作迫在眉睫。

CHAPTER
药学评价的定义与目的
定义
药学评价是对药物制剂的质量、安全性、有效性、经济性等 进行全面评估的过程。
目的
确保药物制剂的质量可控、安全有效，为临床用药提供可靠 保障。
药学评价的意义与应用
意义
药学评价ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ药物制剂研发和上市过程中的重要环节，对于保障公众用药安全、 促进医药行业发展具有重要意义。
现代药学制剂
利用现代科技手段，如纳 米技术、基因治疗等，制 备高效、低毒、靶向给药 的新型药物制剂。
药学制剂的类型与特点
类型
包括口服制剂、注射剂、外用制剂、 吸入制剂等。
特点
不同类型的制剂具有不同的给药途径 、药物释放特点和适应症，需根据治 疗需要选择合适的制剂类型。
02 药学评价研究的目的与意义
05 药学制剂的有效性评价
CHAPTER
药学制剂的有效性评估方法
生物利用度研究
通过比较不同制剂的生物 利用度，评估制剂在体内 的吸收和利用程度。
药效学研究
通过观察药物对靶点的作 用，评估制剂的治疗效果 和作用机制。
临床试验
通过多中心、随机对照的 临床试验，评估制剂的安 全性和有效性。
药学制剂的临床试验与验证
临床试验安全性评估
上市后安全性监测
对已经上市的药学制剂进行长期监测， 及时发现和处理不良反应和安全性问 题。
通过在人体上进行临床试验，对药学 制剂的安全性进行全面评估。
药学制剂的不良反应监测
建立不良反应报告制度
建立和完善不良反应报告制度，鼓励医护人员和患者及时报告不 良反应。
监测重点人群
对儿童、老年人、孕妇和身体虚弱的人来说，应加强不良反应的监 测和关注。

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吸入制剂质量控制研究技术指导原则吸入制剂是一类通过吸入途径给药的药物制剂，其中包括干粉吸入剂、气雾剂、喷雾吸入剂等。

吸入给药的优点主要有作用迅速、药物浓度高、剂量可控、减少副作用等。

但是，吸入制剂的质量控制非常重要，因为它们需要确保药物有效成分的可靠传递到呼吸道，以达到治疗效果。

为了确保吸入制剂的质量，以下是一些通过研究技术指导原则的措施：1.设计适合目的的试验方法：合适的试验方法是确保制剂质量控制研究的基石。

试验方法应该充分考虑制剂特性和目标要求，例如，药物含量测定、粒度分析等。

2.建立质量控制参数：制定适当的质量控制参数是确保吸入制剂质量的关键。

这些参数包括药物含量、溶解度、粒径、抗菌剂含量等。

设置合理的规格范围，以确保产品的质量和一致性。

3.研究制剂中药物的定量和释放：对于吸入制剂而言，药物的定量和释放是非常重要的。

研究药物的定量方法，确保每个剂量的准确性和一致性。

同时，研究药物的释放特性，包括溶解度、释放速率和药物输送到呼吸道的效率等。

4.进行药物分析和质量评估：使用适当的药物分析技术，如HPLC、GC等，对制剂中的药物进行分析和评估。

通过这些技术，可以获得关于药物含量、纯度、稳定性和降解物的信息。

5.进行药品可逆性和用药期间的稳定性研究：吸入制剂需要在使用期间保持其药效和药物质量的稳定性。

进行可逆性研究，以确定药物在不同条件下的稳定性，并确定适当的保存条件。

同时，还应进行药物在使用期间的稳定性研究，以确保药物在有效使用期限内的质量稳定。

6.进行质量控制检测和监测：建立一个有效的质量控制系统，定期进行制剂的质量控制检测。

这些检测包括药物的含量测定、粒度分析、溶解度测定等。

同时，应该建立一个监测系统，随时监测制剂质量的变化。

总结而言，对于吸入制剂的质量控制研究，应该根据具体药物和制剂特性，设计适合目的的试验方法，建立质量控制参数，研究药物的定量和释放特性，进行药物分析和质量评估，进行药物可逆性和稳定性研究，并建立质量控制检测和监测系统。

临床药师对于慢性阻塞性肺病患者使用吸入制剂的药学干预作用【摘要】目的:探究临床药师对于慢性阻塞性肺病病人使用吸入制剂的药学干预情况。

方法:选择我院在2021年1月份至2021年12月份收治的100例慢性阻塞性肺病的病人作为本次研究的主要成员,使用随机平衡法分成甲组与乙组，甲组的病人提供常规的用药管理，乙组的病人除常规的用药管理外额外提供吸入制剂的药学干预，对两组病人疾病知识的掌握情况以及不良反应情况进行比较。

结果:乙组病人对于疾病的知识掌握情况明显高于甲组，同时该组病人的不良反应更低P<0.05。

结论:临床药师对于慢性阻塞性肺病病人提供吸入制剂的药学干预，可以提高病人治疗的依从性，使病人对该病的掌握率逐渐提升，同时降低病人日常用药的不良反应，值得推广。

【关键词】临床药师；慢性阻塞性肺病；吸入制剂；药学干预；慢性阻塞性肺疾病，作为呼吸系统的慢性疾病，严重影响人民的身体健康以及日常生活。

该病的发生不断呈现上升趋势，这与当前环境污染和老龄化的加剧有着较大关系，这也增大了当今社会的经济压力。

当前治疗该病以药物治疗为主，而给药途径多以吸入为主。

因给药的特殊情况，所以病人在吸入过程中的药量是否足量，能否到达有效部位，是否能取得预期的效果有着重要研究价值【1】。

这期间与病人对该病的掌握程度，是否了解相关知识有着较大的关系，对于装置能否正确使用，用药有效率等均存在影响。

1 资料与方法1.1一般资料参与本次研究的主要成员为我院在2021年1月份至2021年12月份收治的100例慢性阻塞性肺病的病人，这100例病人当中有男性病人的数量为56例，女性病人的数量为44例。

年龄38至69岁之间，其平均年龄(56.21士2.58)岁。

将这100例病人分成甲组和乙组，每组设定病人的数量为50例，对两组病人的总体情况进行汇总分析显示(P>0.05)，差异不明显。

纳入标准：无影响本次研究的其他疾病，自愿参与本次研究，病人对本次研究表示积极同意。

◇临床药理学◇摘要目的：探讨无锡市人民医院I 期临床研究中心开展的经口吸入制剂（OIDPs ）生物等效性试验的安全性。

方法：收集2017－2022年在无锡人民医院参加20项OIDPs 生物等效性试验的482例健康受试者的安全性数据，比较受试制剂和参比制剂发生不良事件（AE ）的差异性，以及性别、年龄、作用机制、装置类型对AE 的影响。

结果：77例受试者（16.0%，77/482）共发生AE 102例次，与试验药物相关AE 87例次，均属于轻、中度，无严重不良事件发生。

受试制剂和参比制剂的药物相关AE 发生率并无差异，性别、年龄、药物作用机制和装置类型对AE 发生也无明显影响。

结论：在20项OIDPs 生物等效性试验中，健康受试者用药后安全性、耐受性良好，且OIDPs 仿制药和原研药的安全性特征基本相似。

关键词经口吸入制剂；健康受试者；生物等效性试验；安全性分析中图分类号：R969文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)10-1131-08doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.10.006经口吸入制剂（orally inhaled drug products ，OIDPs ）是一种通过特定给药装置将药物递送至呼吸道发挥局部和全身作用的特殊制剂［1］。

与普通口服制剂相比，其优势在于药物可直接进入肺部，起效迅速，避免了首过效应，降低给药剂量；与注射剂相比，经口吸入制剂可以提高患者的依从性，减少不良反应的发生率。

因此，被世界卫生组织和欧美国家推荐为治疗哮喘和慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary dis-ease ，COPD ）首选药［2-3］。

OIDPs 按装置类型分为：压力定量气雾剂（pressurized metered-dose inhal-er ，pMDI ）、干粉吸入剂（dry powder inhaler ，DPI ）、软雾吸入剂（soft mist inhaler ，SMI ）和雾化吸入剂（nebulizer ，NEB ）。