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胎儿宫内生长受限的病因及治疗研究进展摘要：胎儿宫内生长受限（Fetal intrauterine growth restriction）是母体、胎儿和胎盆多种异常状态的最终表现，其新生儿病死率仅次于早产儿，并且其对围产期母儿健康和儿童的远期健康也具有重大影响，本文基于病因机制的分析，联合一般、药物治疗、营养元素补充，展开了相关研究阐述。
关键词：胎儿宫内生长受限；病因；治疗；FGR胎儿在母体内的生长速率缓慢，体重不足，严重影响智力发育，部分合并代谢病、心血管疾病，甚至可能造成围产期死亡，为预防妊娠系列危险发生，需分析引起胎儿宫内生长受限的有关因素，并施行相应处理，提升妊娠安全指数，促进孕妇健康分娩[1]。
1.影响胎儿生长的因素：包括母亲营养供应、胎盆转运和胎儿遗传潜能等，病因复杂，主要危险因素有：1.1母体因素（1）营养因素：孕妇偏食物，妊娠剧吐以及摄入蛋白质、维生素及微量元素不足，胎儿出生体重与母体血塘水平呈正相关‘（2）妊娠并发症与合并症，妊娠并发症如妊娠高血压疾病，多胎妊娠，胎盆早剥，过期妊娠，妊娠期肝内胆汁淤积症等妊娠合并症如心脏病、肝炎。
贫血，抗磷脂抗体综合征、甲状腺功能亢进、自身免疫性疾病，均可使胎盆血流量减少，灌注下降（3）其他孕妇年龄、地区、体重，身高、经济状况，子宫发育畸形、吸烟、吸毒、酗酒，宫内感染，母体接触放射线或有毒物质，孕期应用苯妥英钠，华法林等1.2.胎儿因素：生长激素、胰岛素样生长、瘦素等调节胎儿生长的物质在脐血中降低，可能会影响胎儿内分泌和代谢，胎儿基因或染色体异常、结构异常等、另外多胎妊娠中胎儿体重有所减轻，需结合各项指正进行多胎FGR的个别情况分析[3]。
；1.3胎盆因素：帆状胎盘，轮廓状胎盆、副叶胎盆、小胎盆等胎盆各种病变导致子宫胎盆血流量减少，胎儿血供不足，妊高症、心血管疾病或者不良用药后，可能导致胎盘梗死、钙化，导致血流减少形成FGR，短期致使胎儿缺血缺氧、营养不良、生长受限，后期则可能引起胎儿心血管异常、体重异常、智力与器官发育不良。
文献检索与利用作业第一题：1.在CNKI数据库摘要字段中查找课题“代谢性疾病机理”的期刊文献,要求2005至2017年（含2005年）：（1）写出检索策略（包括检索方式、检索表达式、检索年限、来源数据库等）；（2）写出切题文献篇数；（3）按以下要求抄3篇被引次数最高的相关文献：1）中文篇名；2）第一作者及单位；3）中文关键词（或主题词）；4）出处（包括：刊名、年、卷期、起止页码）；5）被引量。
答：(1) 检索策略:检索方式：期刊检索，高级检索检索表达式：“摘要=代谢性疾病机理并且年份=2005-2017”检索年限：2005-2017来源数据库：中国知网（2）切题文献篇数：83（3）三篇文献：● 1.中文篇名：高尿酸血症及其肾损伤的研究进展2.第一作者及单位：黄胜华，昆明医学院第二附属医院肾内科3.中文关键字：高尿酸血症; 肾损伤; 发病机制;4.出处：刊名：《医学研究生学报》年，卷期：2010年11期起止页码：1217-12215.被引量：27● 1.中文篇名：奶牛酮病研究进展2.第一作者及单位：王峰，山东省泰安市畜牧办公室3.中文关键字：奶牛; 酮病; 发病机理;4.出处：刊名：《中国畜牧兽医》年，卷期：2006年07期起止页码：29-315.被引量：26● 1.中文篇名：代谢组学在代谢性疾病研究中的进展2.第一作者及单位：赵春艳，中国药科大学药物代谢动力学重点实验室3.中文关键字：代谢组学; 高血压; 脂质紊乱; 糖尿病; 肿瘤; 基础代谢;4.出处：刊名：《中国临床药理学与治疗学》年，卷期：2011年04期起止页码：439-4465.被引：19第二题：在万方数据库摘要字段中查找课题“代谢性疾病机理”的期刊论文,要求2005至2017年（含2005年）：（1）写出检索策略（包括检索年限、检索方式、检索表达式等）；（2）写出切题文献篇数；（3）按以下要求抄3篇相关文献（按相关度优先）：1）中文篇名；2）第一作者及单位；3）中文关键词（或主题词）；4）出处（包括：刊名、年、卷期、起止页码）。
胎儿宫内生长受限（FGR）的预防性治疗【摘要】胎儿宫内生长受限（fgr）围生儿患病率和死亡率均高于正常体重儿的4-6倍，对远期体格与智能发育也有一定影响。
新生儿期及远期发病率明显增高.在儿童期比正常儿体格和智力发育均落后.还有研究提示iugr和成年期发生糖尿病及心血管病有因果联系【.鉴于以上原因，iugr的病因探讨越来越受到人们的重视，【关键词】胎儿；生长受限；治疗【中图分类号】r714.5 【文献标识码】a 【文章编号】1004—7484（2013）09—0177—01胎儿宫内生长受限（fgr）是指胎儿受各种不利因素影响，未能达到其潜在所应有的生长速率。
表现为足月胎儿出生体重<2500g；或胎儿体重低于同孕龄平均体重的两个标准差；或低于同孕龄正常体重的第10百分位数。
我国发病率平均6.39%。
胎儿宫内生长受限（fgr）围生儿患病率和死亡率均高于正常体重儿的4-6倍，对远期体格与智能发育也有一定影响。
新生儿期及远期发病率明显增高.在儿童期比正常儿体格和智力发育均落后.还有研究提示iugr和成年期发生糖尿病及心血管病有因果联系[1].鉴于以上原因，iugr的病因探讨越来越受到人们的重视。
1 临床诊断主要靠病史回顾、体格检查及b超的严密监测1.1病史：有引起胎儿宫内生长受限（fgr）的高危因素如孕妇自身营养水平及妊娠并发症和合并症。
已知妊娠期高血压疾病、妊娠肝内胆汁淤积症、妊娠合并心肝肾疾病等均可使胎盘血流量减少，灌注下降。
1.2临床检测：测量宫高、腹围，体重，推测胎儿大小，胎儿发育指数<-3[胎儿发育指数=宫高-3*（月份+1）]，在宫高腹围值连续3周测量均在第10百分位数以下者为筛选fgr指标，预测准确率达85%以上；孕妇每周体重增加<0.5kg，提示有fgr的可能。
1.3辅助检查：a、b超测量：常用指证有胎儿双顶径、股骨长度、腹围、胸围、头围以及羊水及胎盘成熟程度、脐血s/d值（胎儿宫内生长受限胎儿s/d值升高）。
胎儿宫内生长受限的研究进展近年来越来越多的证据证明低出生体重儿与代谢性疾病密切相关。
目前大多数研究仅限于动物模型阶段，其发病机制是胎儿宫内营养受限导致机体适应性改变、影响基因易感性及出生后外界环境共同作用的结果。
人类的研究需要大量的随访资料和实验室数据来预防和干扰成年期疾病的发生。
标签：宫内生长受限；基因；营养不良Baker最早提出节俭基因学说，即子宫内营养受限、低出生体重与代谢性疾病（成人心血管疾病的风险、葡萄糖耐量异常、2型糖尿病和肥胖）都有着很强的相关性。
近年研究表明，子宫内环境受限对成人健康产生有害影响，并影响许多器官和组织，包括骨骼肌、心脏、胰腺、肝脏、血液和大脑，IUGR动物模型提供了广泛的支持人类流行病学研究的证据。
节俭表型编程是胎儿在子宫内形成，其赋予后代增加容量来存储燃料而不是消耗能量。
这种明显的适应性反应涉及胎儿代谢改变，完全可以节省能量消耗，允许增长关键的器官，如大脑，以牺牲其他组织如肌肉。
因此，当提供给胎儿的营养有限，胎儿通过生理变化适应这个环境，增强其在这些条件下生存的能力。
但是，如果胎儿出生在一个营养物质丰富的环境中，未来环境和实际环境之间的差异，孩子出生可能会有增加疾病风险。
1母体因素引起的代谢变化1.1三大营养物质母代妊娠期营养不足会使得子代miRNA表达改变，成年后发生胰岛素抵抗的概率提高。
妊娠期中、重度营养匮缺都可导致后代低出生体重、食欲过盛、继发性代谢综合征（高血压、高胰岛素血症、肥胖、神经内分泌基因表达变异及高瘦素血症），母體妊娠影响可以传代，并提高后代成年后慢性疾病风险。
1.2微量元素及其他大鼠妊娠期饲喂缺铁饲料，后代出生后饲喂高脂饮食，可引起内脏脂肪堆积、动脉压升高。
Kumar等发现，大鼠妊娠期缺乏维生素B12和泛酸可引起后代脂肪升高、脂代谢异常，原因是皮质类固醇应激或脂肪细胞功能发生了变异。
人类妊娠18周缺乏维生素B12，后代6岁时脂肪含量偏高，有胰岛素抵抗症状，妊娠期低蛋白可引起后代肾脏肾单位数目下降，β细胞数减少，肝小叶增大、数量减少，肌肉含量下降，内脏脂肪中较大脂肪细胞比例升高，引起高血压、高血脂、肥胖和葡萄糖耐受性不良。
孕期中的胎儿宫内发育迟缓及相关问题解答在孕期中，胎儿的宫内发育是一个至关重要的过程。
然而，有时候我们可能会面临胎儿宫内发育迟缓的情况，引发各种相关问题与担忧。
本文将探讨胎儿宫内发育迟缓的原因、相关问题以及相应的解答。
一、胎儿宫内发育迟缓的原因1. 遗传因素：胎儿宫内发育迟缓可能与遗传因素有关。
某些基因突变可能导致胎儿生长速度受限。
2. 胎盘问题：胎盘所承担的重要角色之一就是提供胎儿所需的营养和氧气。
如果胎盘功能异常，会导致胎儿宫内发育迟缓。
3. 孕妇生活方式：孕期饮食不均衡或缺乏营养、吸烟、酗酒、药物滥用以及过度体力活动等不健康的生活方式都可能对胎儿宫内发育产生不良影响。
二、相关问题解答1. 如何监测胎儿宫内发育？胎儿宫内发育监测的主要方法是经常进行产前超声。
这些检查可以评估胎儿的大小、头围、体重以及其他重要指标。
产前超声通常在孕早期（约16至20周）和孕晚期（约32至36周）进行。
2. 胎儿宫内发育迟缓会对孕妇产生哪些风险？胎儿宫内发育迟缓会增加孕妇发生高血压、妊娠糖尿病、胎盘功能障碍和早产等并发症的风险。
孕妇需密切关注自身健康状况，并按医生建议进行监测和治疗。
3. 胎儿宫内发育迟缓如何治疗？治疗胎儿宫内发育迟缓的方法主要根据具体情况而定。
孕妇通常需要改变生活方式、注意营养摄入并遵循医生的建议。
在一些严重情况下，医生可能会考虑进行内置胎盘和胎儿宫内营养增补等治疗方法。
4. 胎儿宫内发育迟缓对胎儿健康有什么影响？胎儿宫内发育迟缓可能导致胎儿体重低、免疫力低下、器官发育不全等问题。
这可能会对胎儿在出生后的生活产生长期影响。
然而，每个宝宝都有不同的生长速度，有些胎儿迟育的问题在出生后会逐渐恢复正常。
5. 孕妇如何预防胎儿宫内发育迟缓？为了预防胎儿宫内发育迟缓，孕妇应保持健康的生活方式。
这包括均衡饮食、摄入足够的维生素和矿物质、遵循医生的建议进行定期产前检查、戒烟和戒酒以及避免药物滥用。
综上所述，胎儿宫内发育迟缓是一个复杂的问题，涉及多种因素。
胎儿宫内生长受限（FGR）产房徐艳定义胎儿宫内生长受限指孕37周后，胎儿出生体重小于2500g，或低于同孕龄平均体重的两个标准差，或低于同孕龄正常体重的第10百分位数。
病因病因多而复杂，约40％病因尚不明确。
主要危险因素有：（1）孕妇因素：最常见，占50％～60％。
包括①遗传因素：胎儿遗传性疾病。
②营养因素：孕妇偏食、妊娠剧吐等。
③妊娠病理：如妊娠高血压病、多胎妊娠、前置胎盘、胎盘早剥、过期妊娠、妊娠期肝内胆汁淤积症等。
④其他：孕妇年龄、体重、身高、子宫发育畸形、吸毒、酗酒、接触放射线或有毒物等。
（2）胎儿因素：胎儿基因或染色体异常、胎儿代谢紊乱、各种因子缺乏等。
（3）胎盘脐带因素：胎盘的各种病变导致胎盘血流量减少、胎儿血供不足，脐带过长过细、脐带扭转、打结等。
分类（1）内因性均称型FGR：属原发性FGR，抑制生长的因素在妊娠早期，致使胎儿内部异常，或由遗传因素引起。
（2）外因性不均称型FGR：属继发性FGR，多在孕晚期才受到有害因素的影响。
（3）混合型FGR：多由双方的影响和缺乏营养物质，或有害物质的影响所致，在整个妊娠期间均产生影响。
临床表现（1）内因性均称型胎儿宫内发育迟缓：胎儿的体重、头径、身高相称，但比孕周小；各器官细胞数少、脑重量轻；半数新生儿有畸形，危及生存。
（2）外因性不匀称型胎儿宫内发育迟缓：妊娠早期胎儿发育正常，多在妊娠中晚期发生异常。
胎儿的身高、头围一般不受影响，但体重轻，发育不均，不成比例；胎儿可出现营养不良或过熟表现。
胎儿常发生缺氧，代谢不良表现，各器官细胞数正常，但体积小。
出生后易发生低血糖，常有神经损伤。
（3）混合型胎儿宫内发育迟缓为上述二类的混合型。
胎儿头围、身材、体重均减少，有营养不良现象；缺氧一般少见，但常出现代谢不良现象；各器官体积均小，细胞数减少，尤以肝脾为重。
诊断（1）病史：有FGR的高危因素。
诊断FGR时胎龄确定必须准确。
（2）临床指标监测：测量宫高、腹围、体重，推测胎儿大小。
胎儿宫内生长受限的病因及治疗研究进展胎儿宫内生长受限（FGR）是产科常见问题，发病率是3%～10%，我国平均发病率是6.39%。
胎儿生长受限围生期患病率及死亡率是正常儿的4～6倍[1]，且是围生儿发病和死亡的第2位病因[2]。
本文依据国内外研究对FGR的病因及治疗作一综述。
标签：胎儿生长受限；病因学；治疗胎儿宫内生长受限是指胎儿受各种不利因素的影响，如遗传、环境、营养、疾病等因素，未能达到其潜在所应有的生长速率。
当妊娠达37w以上，胎儿体重不足2500g，或未达37w体重在同期妊娠胎儿平均体重的第10百分位以下或低于2个标准差。
影响出生后远期体格发育及智力发展（如出生后肥胖），同时患代谢病（如Ⅱ型糖尿病），心血管病（如缺血心脏病）等疾病风险增加。
1 病因及机制1.1母体因素1.1.1营养孕前或孕期蛋白质，维生素及微量元素摄入不足或因妊娠剧吐导致流失过多，致使胎儿-胎盘-母体间营养运输不足。
此外，孕妇总胆固醇，叶酸，皮质醇也与胎儿体重呈正相关[3]。
1.1.2妊娠特有疾病及其他疾病1.1.2.1近年研究发现妊娠期高血压与胎儿宫内发育迟缓有紧密联系，妊娠期高血压所致血管痉挛及血管内皮损伤可能是FGR的主要原因。
全身小动脉痉挛使胎盘血流减少，另外，血管内皮损伤激活凝血机制，引起胎盘血管粥样动脉硬化及血栓形成也可以减少胎盘血流。
Alahakoon TI等2014年研究发现子痫前期和胎儿发育迟缓有相同的血管源性因子[4]，能够抗血管生成，进一步提示妊娠期高血压与FGR有相同的发病机制。
1.1.2.2其他妊娠并发症如胎盘早剖，前置胎盘，多胎妊娠，妊娠期肝内胆汁淤积症，抗磷脂综合症；妊娠合并慢性高血压，慢性肾炎，合并有血管病变的糖尿病，贫血均能影响子宫血流量，子宫-胎盘-胎儿血流量降低，使胎儿营养摄取不足，导致FGR。
1.1.3其他1.1.3.1感染已确定风疹病毒、巨细胞病毒及单纯疱疹病毒（Ⅱ型居多）可以引起匀称性FGR[5]，Cardaropoli S等2011年提出长期毒性幽门螺杆菌的感染是导致合并有子痫前期的FGR的因素之一[6]。
胎儿生长受限与成年胰岛素抵抗的研究进展（完整版）胎儿生长受限(fetal growth restriction,FGR),以前也称胎儿宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation,IUGR),是指胎儿出生体重低于相应孕周平均体重第10 百分位数或低于平均体重两个标准差。
近年来国内外研究表明FGR不仅影响胎儿期和儿童期的智力体格发育,成年后由于机体胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)导致代谢综合征(包括2型糖尿病、高血压、高血脂、冠心病等)的易感性也明显增加[1]。
FGR儿发生IR 的机理不清,目前“节俭表型假说(the thrifty phenotype hypothesis)”得到普遍关注,即各种因素所致子宫胎盘功能异常引起胎儿宫内营养不良和发育受限,这种不良的子宫内环境引起胎儿胰岛β细胞数量减少和或功能异常;发育的个体按宫内不良环境调整自身代谢, 以保证重要脏器如脑的发育,这些适应性变化影响外周组织(肝脏、脂肪、骨骼肌等)的发育和代谢类型发生“永久性”改变,产生IR。
这一变化将会持续存在并将长久影响机体结构和生理代谢,构成成年疾病发生的潜在原因[2]。
一、人类FGR个体IR的研究进展近年来,大量的流行病学调查证明不良宫内环境与成年疾病的发生相关。
Barker等[3]首先采用流行病学方法研究FGR与成年糖耐量异常、2型糖尿病和心血管疾病的关系, 揭示了低出生体重的危险性。
此后在不同的国家和种族中, 研究都证实FGR是糖耐量异常和成人2型糖尿病独立的危险因素。
孕母血糖轻度升高继发的胎儿高血糖会引起胎儿β细胞增生、高胰岛素血症和过度生长,而严重糖尿病可导致胎儿胰腺β细胞脱颗粒,导致胎儿低胰岛素血症[4]。
早在80 年代人们就观察到孕母血糖极高(血糖>16.7mmol/L)的低出生体重新生儿胰腺β细胞脱粒,线粒体肿胀,粗面内质网伸展,胎儿β细胞的数目和整个胰腺内分泌组织总量降低。
胎儿宫内生长受限胎儿宫内生长受限胎儿宫内生长受限是指胎儿在母体子宫内生长发育出现异常，导致体重低于正常范围。
这是一种常见但严重的妊娠并发症，可以导致胎儿的许多健康问题。
宫内生长受限在全球范围内都存在，并且在发展中国家尤其普遍。
本文将介绍宫内生长受限的原因、症状、诊断和治疗方法，以及对母婴健康的影响和预防措施。
宫内生长受限的原因可以是多方面的，包括母体因素、胎儿因素和环境因素。
母体因素包括高血压、糖尿病、肾脏疾病等慢性疾病，它们会影响胎儿输送养分和氧气的供应。
胎儿因素则包括染色体异常、遗传疾病等，这些因素也会影响胎儿的正常生长发育。
环境因素则包括孕妇的营养状态、生活习惯等，这些因素也会影响胎儿的生长发育。
宫内生长受限的常见症状包括孕妇腹部明显变小，胎动减少或者完全停止，胎儿心率异常等。
宫内生长受限的确切诊断需要通过超声波检查、胎儿心电图检查等进行，这些检查可以评估胎儿的生长状况和代谢功能。
治疗宫内生长受限的方法包括保持孕妇的良好营养状态，增加胎儿的营养供给，纠正孕妇的慢性疾病等。
有时候，如果孕妇的健康状况危及到胎儿的生命，可能需要通过剖宫产等方法进行早产。
这样可以提高胎儿的存活率和健康状况。
宫内生长受限对母婴健康都会带来很大的影响。
对于胎儿来说，宫内生长受限会导致低体重出生、生长迟缓和智力发育不良等问题。
这些问题可能会在胎儿出生后的生活中持续存在，并且对其长期的生活质量产生负面影响。
对于母亲来说，患有宫内生长受限的孕妇可能面临更高的妊娠并发症风险，如子痫前期和胎盘功能不全。
因此，及早发现和治疗宫内生长受限对于保障母婴健康至关重要。
预防宫内生长受限的关键在于提供孕妇良好的健康环境和充足的营养供应。
孕妇应该保持良好的生活习惯，均衡饮食，补充适当的维生素和矿物质。
定期进行产前检查和孕期超声波检查也是预防宫内生长受限的重要手段。
此外，孕妇应该避免接触有害物质，如吸烟、酗酒、接触化学物品等。
总之，宫内生长受限是一种常见但严重的妊娠并发症。
胎儿宫内生长受限相关的成年疾病周文婷(同济大学附属第一妇婴保健院,上海200040)=摘要>胎儿宫内生长受限(fetal intrauter ine g ro wth r est riction,IU G R)是1种伴有多种远期和近期并发征,严重影响个体生存和生活质量的疾病。
近期发现其除了影响个体早期的健康状况,还会使成年期肥胖、高血压、糖尿病等代谢性疾病发生率增加。
其机理可能是通过干预胎儿编程影响这些代谢性疾病的发生率。
目前能够避免胎儿生长受限的成人期后遗症的最好方法是预防。
=关键词>胎儿宫内生长受限;胎儿编程;肥胖;高血压;糖尿病胎儿宫内生长受限(fetal g row th restriction, FGR)是指胎儿体重低于其孕龄应有的正常体重标准(低于同孕龄平均体重的两个标准差,或低于同孕龄正常体重的第10百分位数),或是足月胎儿体重低于2500g。
本病发生率占妊娠总数的5%。
FGR引起围产儿患病率和病死率比正常体重出生的胎儿高4~8倍。
FGR的病因有许多,主要包括源于母亲疾病、胎儿染色体异常和胎盘机能不全。
目前已经证实,胎儿宫内生长受限与成人某些疾病发展相关,这种现象被称为/胎儿编程0,而这一理论最早是在20世纪90年代由英国的David Bar ker教授提出的,由此被命名为/Barker假说0[1,2]。
本文对于各种导致胎儿宫内生长受限发生的原因不做区分讲述,而对于该疾病可能导致的成年期疾病及其可能存在的机制做一综述。
1关于胎儿编程机制的学说流行病学研究显示,1944~1945年荷兰大饥荒时孕产妇营养不良导致当时胎儿出生体重减少,并且该人群成年后肥胖、高血压、糖尿病与冠状动脉疾病的发病率增加[3,4]。
之后,学者们通过限制孕期热量及蛋白质摄入量,构建不同种类的动物模型,来验证宫内生长受限与成人疾病的相关性。
但是,目前关于胎儿如何进行宫内编程的机制并不明确,对此学者们提出了以下几个理论学说:首先,节约表型假说(thrifty phenotype hy pothesis),即胎儿在发育过程中,遇到可能改变其发育轨道的生长环境,如营养不良,胎儿自身会通过消耗自身物质而降低生长速度。
节约表型假说认为胎儿通过最大限度地利用不足的营养供应来适应宫内不良环境以保证自身继续生存,而为了保证生存必需的某些器官的顺利发育就有可能会导致其他组织永久性的发育和功能方面的改变。
其理论基础是下丘脑-垂体-肾上腺轴(H PA)重塑,胰岛素受体和肾单位数量减少;其二,发育可塑性(developm ental plasticity),即在发育过程中在不同环境条件下,1个基因型能够产生许多不同的表型及功能的现象;其三,预知适应性反应(pr edictive adaptive responses,PARs),许多学者认为胎儿在宫内能够预测环境的改变,并且通过改变自身发育编程以适应所预知的环境变化。
这一改变主要发生在可塑期,根据结果分为适当和非适当2种。
前者指预测结果与实际相符合,发育成熟的器官适应能力强,患病可能小;后者指预测结果与实际不相符合,发育成熟的器官不能适应环境变化,从而导致成年期慢性非传染性疾病的患病风险增加。
最后,是基因-环境的交互作用(gene-environment interaction),这一现象是通过表观遗传的改变,调控关键细胞的功能得以实现的,而研究也证实,环境等改变引起的DNA甲基化可以改变基因组的表达,从而引起结构功能改变。
2胎儿宫内生长受限引起成人相关疾病发生的研究2.1肥胖在母体饮食限制(mater nal foodrestriction,MFR)动物实验中,可以成功诱导子代发生宫内生长受限,并且可以发现子代出生后由于食欲增加而导致肥胖发生率上升[5,6]。
瘦素(leptin),是一种可以使机体产生饱腹感的因子,可减少食物摄取量;并且已经证实瘦素是受到胎儿编程影响的因素之一[7]。
生长受限的胎儿,其脐带血瘦素水平下降,并且在早产或低出生体重胎儿的血浆瘦素水平经验证是明显降低的。
下丘脑是食欲控制中枢,下丘脑瘦素抵抗可能是由于瘦素转载体、下丘脑瘦素受体(ObRb)调控以及瘦素信号改变引起的[8]。
但是,目前这些机制是否与瘦素抵抗与肥胖的妊娠期编程相关研究并不明确。
文献报道发现,母体饮食限制引起的宫内生长受限可以导致后代中ObRb表达增加以及细胞内瘦素信号中断。
总之,宫内生长受限的后代出生时的瘦素水平低,可能是由于在细胞内信号转导异常导致的;随着年龄增长,瘦素水平逐渐回升,并且对饱腹感的反应逐渐降低,导致成人瘦素抵抗,从而进食增加发生肥胖。
最近的1项研究表明,除了成人瘦素抵抗,瘦素还可以促进下丘脑神经元突触生长,这与大脑发育的机制是一致的。
下丘脑的弓状核(ARC)神经元突触是主要在人类孕晚期才形成[8]。
在瘦素基因缺陷(ob/ob)小鼠中,这些调节食欲的途径被永久性切断,而弓状核神经元轴突的密度仅为对照组的1/4~1/3。
而小鼠的生长窗口期与自然分娩后瘦素水平激增是相一致的,小鼠出生后体重激增可以促进下丘脑ARC轴突的生长。
这些发现说明,宫内发育迟缓不仅与异常信号转导通路相关,并且可能导致大脑食欲控制中枢永久性的解剖改变。
宫内生长受限也可能会影响脂肪细胞的生长发展。
肥胖的发生是与增加的脂肪细胞分化、脂肪肥厚,和(或)升脂基因的上调有关。
PPAR2作为成脂转录因子能够促进脂肪细胞分化和脂质存储。
在大鼠模型中,胎儿宫内发育迟缓的后代在新生儿期和成人期的PPAR表达在mRNA和蛋白质水平上显着增加。
因此,除了下丘脑食欲调节中枢,成脂细胞的异常激活也会导致肥胖的发生发展。
2.2高血压孕期母体营养不良造成胎儿营养不足以应付生长所需,因此通过消耗自身物质降低生长速度,可以引起肾单位减少,导致成年期血压升高、出生后肾功能异常。
因此,笔者相信胎儿宫内生长受限与肾单位数量减少相关。
另一方面,在动物实验中[9],研究人员发现绵羊的肾单位减少11%和大鼠肾单位减少13%时会导致该2种动物成年期发生高血压。
同样,在关于人体的研究中,也发现了肾单位数目降低和高血压发病率之间存在一定的联系[10]。
因此,可以推测,胎儿宫内生长受限导致肾单位减少,是导致成年高血压疾病发生的1个重要影响因素。
另有1项研究表明,胎儿宫内肾脏重要生长发育期在妊娠26~34周,并且在此期间肾单位减少可以导致肾功能下降,从而更有可能导致高血压的发生。
胎儿宫内编程也可能影响血管内皮细胞的发育。
几项研究表明,低出生体重的个体在3月龄、青少年期以及青年期的内皮依赖性血管舒张功能和血流介导的血管舒张功能是受损的。
另1个影响血压的决定性因素是动脉的顺应性,而这一功能是由血管内皮细胞外基质(ECM)来调节的。
细胞外基质是由胶原蛋白、弹性蛋白和平滑肌组成的,不仅胎儿宫内发育迟缓时会影响细胞外基质成分改变,即使是成年期的饮食习惯也会对其造成影响。
在大鼠动物实验中笔者发现,当予以成年老鼠为期8周的高盐饮食后,其主动脉会发生结构改变,具体表现为主动脉管壁增厚,胶原蛋白减少,弹性蛋白/胶原蛋白比率增加。
上述实验研究表明,血管壁细胞外基质成分的变化可以认为是不良饮食习惯的结果[11]。
总之,胎儿宫内生长受限与成人期高血压疾病发生相关。
受到胎儿编程影响,肾脏结构改变、血管内皮细胞功能和结构上的改变均可以导致高血压,至于哪一项改变对于高血压的发生起到决定性的作用至今尚不明确。
2.3糖尿病在人类流行病学研究已经证实新生儿低出生体重会增加Ò型糖尿病发生风险。
在大鼠和绵羊的动物实验中也证实低出生体重与胰岛素分泌异常以及糖耐量减退相关[12,13]。
导致此现象的原因可能有以下几点:首先,胎儿宫内发育迟缓的个体由于胰岛细胞数目减少,导致胰岛素分泌能力下降。
胎儿期宫内生长受限的成人体内胰岛素作用受阻,使葡萄糖清除率下降。
在大鼠实验中,存在宫内发育迟缓的仔鼠成年后胰腺B细胞体积减小、胰岛素水平降低、以及葡萄糖对胰岛素敏感性降低。
宫内发育迟缓的个体存在胰岛素分泌能力降低,这可能和胰岛素需求增加相关。
当需求超过了胰腺分泌胰岛素的能力,糖尿病就发生了。
宫内生长受限胎儿胰岛素需求增加的1个原因是糖异生增加。
在低出生体重大鼠成年后,其肝脏糖异生增加,而这一改变先于高糖血症的发生并可以导致机体出现胰岛素抵抗。
共激活因子PPAR 能够调节葡萄糖六磷酸酶和其他糖异生酶的mRNA表达,低出生体重大鼠的肝脏内该因子表达增高,表明肝脏糖异生改变可能是细胞内信号转导异常引起的[14]。
宫内生长受限个体糖耐量减退的发生发展也可能和其他胰岛素信号转导的改变相关。
例如,胰岛素可以促使葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白GLUT4介导进入骨骼肌。
在大鼠实验中,胎鼠骨骼肌中GLU T4表达降低导致其细胞内储备减少,而质膜中GLU T4的表达量明显增加,这可能是机体对于葡萄糖利用率降低的1种代偿适应。
大鼠成年后,骨骼肌质膜内GLU T4的持续增加,但通过胰岛素介导下GLU T4向细胞膜的转运进一步减少。
同样,胰岛素抵抗的患者存在胰岛素刺激下骨骼肌GLU T4上调不能的情况[15]。
由于骨骼肌是胰岛素依赖的葡萄糖利用的主要场所,因此上述沉默反应可能与糖耐量减退相关。
总之,宫内生长受限不仅导致胰岛细胞解剖学改变,还可以引起细胞内胰岛素信号转导通路异常。
这些变化的最终结果是降低了胰岛素分泌能力的同时提高胰岛素需求,从而增加糖耐量减退的发生。
综上所述,不仅胎儿宫内生长受限,胎儿出生后早期营养摄入过多均与成年期肥胖、高血压以及糖尿病的发生发展相关。
目前对此的理解是:食欲增加和成脂细胞异常激活导致肥胖;肾单位数目减少和血管顺应性下降以及成人期不良饮食习惯导致高血压;胰岛素减少和信号转导异常导致糖尿病。
除此之外,肥胖是所有慢性疾病发生的开始,肥胖导致代谢异常,可以进一步促进高血压和糖尿病的发生。
目前公认的对于以上慢性疾病的最有效治疗方案就是预防。
避免严重的胎儿宫内生长受限的发生不仅可以改善胎儿和新生儿的围产结局,同时可以改善成人期健康状况甚至其子代生长发育情况。
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