下载文档原格式
麻醉药的应用剂量、使用时间与神经毒性的关系摘要】目的讨论麻醉药的应用剂量、使用时间与神经毒性的关系。
方法查阅文献资料并结合个人经验进行归纳总结。
结论目前，经过大量的动物模型研究表明，麻醉药诱发的神经细胞死亡与麻醉药的使用剂量和使用时间有关。
相对于小型动物来说，麻醉药诱发人类神经毒性所需的剂量更大，人类的氯胺酮需要量是小型动物的l0倍，丙泊酚是l00倍。
尽管药代动力学的差异性可以解释这种差异性，但是从临床药效学方面来看，作用靶点的高浓度也可诱发神经毒性作用。
【关键词】麻醉药应用剂量使用时间神经毒性关系目前，经过大量的动物模型研究表明，麻醉药诱发的神经细胞死亡与麻醉药的使用剂量和使用时间有关。
相对于小型动物来说，麻醉药诱发人类神经毒性所需的剂量更大，人类的氯胺酮需要量是小型动物的l0倍，丙泊酚是l00倍。
尽管药代动力学的差异性可以解释这种差异性，但是从临床药效学方面来看，作用靶点的高浓度也可诱发神经毒性作用。
对部分小型啮齿动物和灵长类动物模型研究表明，注入大剂量或者重复注入氯胺酮(如单次注射40mg／kg或4次注入20mg／kg)可诱发神经细胞调亡；但是与临床常用剂量相比，这种输注剂量的血浆药物浓度更高。
同样，导致动物认知功能长期障碍的氯胺酮需要量远远高于临床使用量。
然而，低剂量的氯胺酮如接近临床常用剂量的氯胺酮，其血浆药物浓度较低，并不增加神经细胞死亡的概率。
需要注意一点，进行动物实验使用的是高剂量麻醉药，从而诱发神经毒性作用，但是对于临床麻醉来讲，诱发神经毒性作用的机制是否相同尚需进一步证明。
IkonomidOU等在最初的研究中反复使用20mg／kg的氯胺酮，结果可诱发新生大鼠的脑损伤。
其他的研究者也证实了这个结果，但是也有研究显示单次使用20mg／kg氯胺酮并不能诱发脑损伤。
据此，Soriano等认为，使用氯胺酮麻醉时的单次用量低于诱发新生大鼠脑损伤的剂量，所以氯胺酮能够安全地应用于儿科麻醉。
药物分析1.药物（drug）是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理功能并规定有适应症或者功能主治、用法用量的物质。
2.药品（medicinal products）由药物经一定的处方和工艺制备而成的制剂产品，是可供临床使用的商品。
3.药物分析（pharmaceutical analysis）：利用分析测定手段，发展药物的分析方法，研究药物的质量规律，对药物进行全面检验与控制的科学。
4.中国药典（Chinese pharmacopoeia，ChP）：由国家药典委员会组织编制、出版，政府颁布、执行，具有法律约束力的药品质量标准。
5.鉴别试验（Identification test）：根据药物的某些物理、化学或生物学特性所进行的试验，以判定药物的真伪。
6.一般鉴别试验（General identification test）：根据某一类药物的化学结构或理化性质，通过化学反应来鉴别药物的真伪。
7.专属鉴别试验（Specific identification test）：根据药物分子中的特殊基团或官能团特殊反应或典型的有机官能团反应，在一般鉴别试验的基础上，区别同类药物或具有相同化学结构部分的各个药物单体。
8.杂质（Impurities）：药物中存在的无治疗作用或影响药物稳定性和疗效，甚至对人体健康有害的物质。
9.杂质限量：药物中所含杂质的最大允许量。
10.特殊杂质（Related Substances）：在特定药物的生产和贮藏过程中引入的杂质，这类杂质随药物的不同而不同。
11.有关物质：药物中可能存在的原料、中间体、降解物、异构体、聚合体、副反应产物和降解产物等。
12.干燥失重（loss on drying）：药品在规定的条件下，经干燥后所减失的量，以百分率表示。
13.炽灼残渣(Residue on ignition)：有机药物经炭化或挥发性无机药物加热分解后，高温炽灼所产生的非挥发性无机杂质的硫酸盐。
B 题 药物代谢问题现有一体重60千克的人在t =T 1= 0时, 第一次口服某药(含剂量X =0.1(克))，经3次检测得到数据如下: t =3(小时)时血药浓度为763.9(纳克/毫升)(血药浓度()()y t C t V = (纳克/毫升), V 表示未知血液容积(毫升). t = 18(小时)时血药浓度为76.39纳克/毫升，t = 20(小时)时血药浓度为53.4(纳克/毫升).一．需解决的问题设相同体重的人的药物代谢的情况相同.（1）问一体重60千克的人第一次服药X =X 1=0.1克剂量后的最高血药浓度Cmax(纳克/毫升);（2） 为保证药效, 在血药浓度降低到437.15纳克/毫升时应再次口服药物, 其剂量应使最高浓度等于Cmax(纳克/毫升). 求第二次口服的时间与第一次口服的时间的间隔T 2(小时)和剂量X 2(克).（3）画出符合2的二次服药情况下在24小时之内的血药浓度曲线(将所要求的三个量Cmax, T 2，X 2的数值的最后结果皆舍入到4位数字, 且要保证4位数字都是有效数字).二.合理假设1.假设题目给出数据是可信的；2.相同体重的人的药物代谢的情况相同；三．符号说明()y t 表示t 时刻体内药量，在t = 0时口服含X (克)剂量的药物后血内药物剂量 y (纳克) (1纳克=910-克)与时间t (小时)的关系为d exp( ) d a a yK F X K t K y t =--， 其中a K 为未知的吸收速度常数，F 为未知的吸收比例常数，K 为未知的消除速度常数.四．问题的分析为探究服药后，体内血药浓度与时间的关系，首先由题干给出的药物剂量与时间的微分方程d exp( ) d a a yK F X K t K y t =--建立模型，求微分，得出药物剂量与时间的函数表达式。
血药浓度()()y t C t V =代入四组实验数据，得到体内血药浓度与时间的函数表达式。
麻醉剂在人体内随时间变化的数学模型分析摘要：本文主要针对麻醉剂在人体内随时间变化的过程进行分析，通过分析甲病人被注射了某种麻醉药物后血液中药物含量随时间的变化的一组数据，建立了以麻醉药物在血液中的含量为被解释变量，以时间为解释变量的数学模型，然后利用MATLAB软件，对参数进行拟合。
拟合的过程中利用了最小二乘曲线拟合命令lsqcurvefit,最小二乘拟合曲线程序命令lsline，非线性最小二乘拟合命令fmins等多种方法对方程中的参数进行了拟合。
最后将得到的参数拟合值k,x0代入模型方程中得到计算结果与实际数据进行比较，利用plot画图命令直观看到拟合结果与实际值之间的差别不是很大，可以认为这个模型是合适的。
关键字：最小二乘曲线拟合线性变换非线性最小二乘法挥发系数一．问题重述医生在给病人做手术时，往往需要对病人实施麻醉，人在注射了麻醉药物以后，不会感觉到疼痛，这样就可以减轻病人的痛苦。
病人在被注射了麻醉药物以后，麻醉药物通过身体的各个器官向体外挥发，假设单位时间挥发的药物量与体内的药物含量成正比。
由于个体情况的差异，对于不同的人，体内药物挥发的速度是不一样的。
甲病人被注射了某种麻醉药物100毫克以假设当体内药物含量少于1.5毫克/升时，人能感受到疼痛。
请完成以下问题：1.通过简化假设，建立体内麻醉药物随时间变化的数学模型；2.假设甲病人需要进行2小时的手术，请问大概需要注射多少麻醉药物？3.如果换成另外一个病人，模型又该如何变化，请加以说明。
二．问题分析（一）问题一的分析针对问题一我们通过变量之间的合理假设后建立一个微分方程的数学模型，然后求解形如)()(y x f dxdy ϕ=的可变量分离微分方程，求解的结果为00)0(,x x e x x kt ==。
从方程中我们看到有两个未知参数，求解未知参数的软件业很多，本文主要利用MATLAB 软件求解参数，利用最小二乘曲线拟合命令，以及非线性最小二乘法，得到了参数的估计值。
（二）问题二的分析我们已经建立了体内麻醉药物随时间变化的数学模型，现在h t 2=，又根据假设当体内的药物含量少于1.5毫克/升时，病人能够感受到疼痛，亦升毫克/5.1)(=t x 时，求解初始值，然后根据表中初始时刻的数值我们可以初步的算出医生应该给甲病人注射多少麻醉药物。
（三）问题三的分析由于个体情况的差异性，对于不同的人，体内药物的挥发速度是不一样的。
根据资料显示，人体血液总量占体重的7-8%左右，其中有20%左右的血液仓储在人体器官内。
所以根据每个人的体重的差异性，人体血液的含量也不相同，所以麻醉药物在人体内的溶解度也就不相同，然而当人体血液中每升的含药量少于1.5毫克时人体就能感到疼痛，所以此时方程中的0x 的取值也就不会是同一个数。
为此我们可以根据人体血液总量与体重的关系，利用公式血液血液血液v m =ρ，就算出不同人体内血液体积，从而就能粗劣的算出0x 。
三．模型假设3.1 单位时间挥发的药物量与体内的药物含量成正比；3.2 当体内药物含量少于1.5毫克/升时，人能感受到疼痛；3.3 病人的身体状况适合于注射麻醉药，不会对其产生过敏现象。
四．符号说明4.1 )(t x :表示t 时刻血液中的药物含量； 4.2 )(t t x ∆+：表示t t ∆+时刻血液中药物含量； 4.3 t ：表示时间；4.4 k ：表示挥发系数；其他定义的符号在求解过程中已给出。
五．模型的建立及求解第一部分：问题一的模型5.1 根据以上的假设及符号说明，根据题意有：;)()()(t t x k t x t t x ∆⨯⨯=-∆+令(t)lim tt)(t lim,00kx x t t t →∆→∆=∆∆+→∆于是有；于是满足微分方程得到(t)x)0(,x x kx dtdx ==；解上述微分方程：dt dx x=1；两边同时积分： ⎰⎰=kdtdx x1；得：c kt x +=ln ； 两边同时取对数：c kt c kt e e e x +==+；又0)0(x x =ktex x 0=∴ (1)（1） 式即为问题一体内的麻醉药物随时间变化的数学模型，现在用MATAB 软件对该模型中的k x ,0进行拟合，下面是用不同的方法对k x ,0进行拟合的过程。
方法一：最小二乘曲线拟合在MATLAB 窗口中输入以下命令及运行结果>> t=0:20:200 t=0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 >> x=[11.6 10.1 9.1 8.2 7.1 6.2 5.4 4.7 3.9 3.3 2.6] x =Columns 1 through 611.6000 10.1000 9.1000 8.2000 7.1000 6.2000Columns 7 through 115.4000 4.7000 3.9000 3.3000 2.6000>> f=inline('a(1)*exp(a(2)*t)','a','t') f =Inline function:x(c,t) = a(1)*exp(a(2)*t)>> [a,Jm]=lsqcurvefit(f,[1,0],t,x) Optimization terminated successfully:Relative function value changing by less than OPTIONS.TolFun a =11.7853 -0.0067 Jm=0.5841从上述的运行结果可以知道：0067.0,7853.110-==k x ，误差为0.5841； 所以该模型为：t e x 00667.07853.11-=。
方法二：线性化的最小二乘拟合曲线 首先：非线性方程kt e x x 0=…(2)化第一步对（2）式两边取对数：Ax=ln(cx+)).......()3ln(后引入变量变换：xX=t=t=,)........()4Bln(),ln(C变量变换形成线性关系式：AtX+=B)5.......(再次：使用最小二乘拟合曲线命令求解（5）式中的A,B5.2在MATLAB中建立M文件输入以下程序并命名为lsline,保存为lsline.m xmean=mean(X);ymean=mean(Y);sumx2=(X-xmean)*(X-xmean)';sumxy=(Y-ymean)*(X-xmean)';A=sumxy/sumx2;B=ymean-A*xmean;5.3在MATLAB窗口中输入以下命令及运行结果>> t=0:20:200t=0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200>> x=[11.6 10.1 9.1 8.2 7.1 6.2 5.4 4.7 3.9 3.3 2.6]x =Columns 1 through 711.6000 10.1000 9.1000 8.2000 7.1000 6.2000 5.4000Columns 8 through 114.7000 3.9000 3.3000 2.6000>> Y=log(x)Y=Columns 1 through 72.4510 2.3125 2.2083 2.1041 1.9601 1.8245 1.6864Columns 8 through 111.5476 1.3610 1.1939 0.9555>> [A,B]=lsline(t,Y) A =-0.0072 B =2.5041>> C=exp(B) C =12.2328从上述结果中可以知道：2328.12,5041.2,0072.0===-=B e C B A 所以该模型为：t e x 0072.02328.12-=。
方法三：非线性最小二乘拟合曲线1．TLAB 中建立M 文件输入以下程序并命名为fmins,保存为fmins.m function z=E(u) A=u(1); C=u(2);z=(C-11.6).^2+(C.*exp(20*A)-10.1).^2+(C.*exp(40*A)-9.1).^2+(C.*exp(60*A)-8.2).^2+(C.*exp(80*A)-7.1).^2+(C.*exp(100*A)-6.2).^2+(C.*exp(120*A)-5.4).^2+(C.*exp(140*A)-4.7).^2+(C.*exp(160*A)-3.9).^2+(C.*exp(180*A)-3.3).^2+(C.*exp(200*A)-2.6).^2; 2.ATLAB 窗口中输入以下命令及运行结果 >> t=0:20:200 t =0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200>> x=[11.6 10.1 9.1 8.2 7.1 6.2 5.4 4.7 3.9 3.3 2.6]x =Columns 1 through 711.6000 10.1000 9.1000 8.2000 7.1000 6.2000 5.4000Columns 8 through 114.7000 3.9000 3.3000 2.6000 >> fmins('E',[0,12]) ans =-0.0060 11.5335从上述的运行结果可以知道：006.0,5335.110-==k x ; 所以该模型为：t e x 006.05335.11-=。
第二部分：问题二的求解当，min 201=t 给甲病人注射100毫克时从拟合数据图中可以看出血液中的麻醉药物含量大于 5.4毫克/升，利用上面方法一的模型可以得到升，毫克为时刻时，麻醉药物含量/3517.30=t 所以大概需要注射28.8940毫克的麻醉药物；利用上面方法二的模型可以得到升，毫克为时刻时，麻醉药物含量/5589.30=t 所以大概需要注射30.6802毫克的麻醉药物；利用上面方法三的模型可以得到升，毫克为时刻时，麻醉药物含量/0816.30=t 所以大概需要注射26.5655毫克的麻醉药物。
第三部分：问题三的求解由于个体情况的差异，对于不同的人，体内药物挥发的速度是不一样的，所以不同的人初始时刻血液中麻醉药物的含量是不尽相同的。
当给某一病人注射m 毫克的麻醉剂时，根据对问题三的分析知人体血液的的质量2m 占体重1m 的7-8%左右，所以人体血液质量12%8m m =，人体血液密度密度为33/1005.1mkg ⨯，据此知人体血液体积为：313312/05.1%8/1005.1%8dmkg m mkg m m v =⨯==ρ，所以初始时刻血液中麻醉药物的含量为升毫克/106vm ，故此模型可以修改为ktem m x 1%805.1。
