药品生产验证指南清洁验证清洁方法的优化

目的：1 生产过程中，由于存在药物的残留，因此在连续生产一段时间后及更换品种时极易造成微量污染，主要污染来自设备清洁不彻底，因此制定切实可行的设备清洁操作程序并按该程序进行清洁后，设备上的残留物（可见的与不可见的，包括前一批次或前一品种的残留物及清洗过程中的残留溶剂）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染，以保证产品的质量。

2 为再验证提供数据资料。

范围：适用于以下设备、容器具的清洁验证工程设备部负责验证过程中设备的正常运行，对设备和设备系统的取样和操作提供帮助。

人力资源部负责对验证相关人员组织培训。

生技部负责负责指派生产人员按对应设备相应的设备清洁操作规程，对设备进行清洁，确保清洁操作满足规范要求，为验证操作及取样提供帮助。

质量部负责组织起草验证方案并组织相关部门、人员实施验证。

内容：1、验证领导小组成员主要职责：对验证实施小组起草的验证方案进行审核与批准，领导验证实施小组对批准的经培训的验证方案进行实施，并对实施过程进行监督管理。

验证结束阶段，对验证结果进行临时批准。

2、验证实施小组成员主要职责：起草验证方案，提交验证领导小组审核批准后，由人力资源部人员组织，对各相关部门人员进行培训。

培训考核合格后，验证实施小组对验证方案进行组织实施。

详细记录验证实施过程中进行的取样、分析检测过程及发生的偏差的调查处理过程。

验证结束阶段，对验证数据进行统计分析，填写验证报告，并提交验证领导小组，对验证结果进行临时审核批准。

2、验证计划2.1生产过程中，生产完OMM后，按设备清洁操作规程对设备进行清洁并实施验证。

2.2验证时间：与生产时同步进行，记录连续三次清洁检测结果3、验证内容：3.1验证所需文件******制药有限公司GMP文件3.2 验证方法3.2.1需验证的关键部位脱色釜内壁、底阀；暂存釜的内壁、底阀；结晶釜的内壁、底阀；压滤器内壁、压滤管道；三合一（内壁、底部）；粉碎机(内壁、底部)。

关于非无菌原料药清洁验证非无菌原料药清洁验证（摘自药品生产验证指南）一、验证目的清洁验证的目的就是证明经过清洁程序清洁后，设备上的残留物（可见的和不可见的：包括前一产品的残留物或清洗过程中洗涤剂的残留物）达到了规定的清洁限度要求，不会对将生产的产品造成交叉污染。

随着企业的发展，市场的变化，药品生产厂家的产品品种会逐渐增加，对生产设施和设备要求将向多功能方面发展，因此保证清洁后的设备不会对将生产产品造成污染，就显得尤为重要。

二、清洁程序的一般要求1、设备清洁的原则每一台设备都应有一个清洁程序，程序中应明确规定什么情况下设备或容器应进行清洁。

通常可考虑以下几种情况：a. 新设备使用前。

b. 设备检修前后。

c. 连续使用一段时间后。

d. 当物料出现质量问题或受到污染时。

e. 更换产品。

f. 静置超过一定时间后，在重新使用前。

2、清洁剂的选择a. 在选择清洁剂时，不仅要考虑去除设备中残留的前产品的能力，还要考虑去除在化学生产中可能带入的其他杂质，如起始的原辅料、溶剂、中间体、副产物、降解物等。

b. 与设备材质的相容性c. 清洁剂本身易于清除d. 安全、无毒e. 经济实惠3、清洁级别的划分根据化学合成原料药的工艺特点，由原辅料带入的或在化学反应中生产杂质可以在后面的生产步骤中通过蒸馏、结晶、沉淀分离、离心洗涤、干燥等方法将杂质除去或降低到一个可以接受的标准。

因此对于前期合成中间体用设备的清洁要求不是很严格。

但是对于活性原料药成分（API）的结晶及之后的所有步骤用设备，要求必须严格地清洗。

因此根据设备的用途，可采用不同的清洁级别。

一般清洁级别可分为两级。

“2级清洁”适用于早期中间体之间的转换，即经过了2级清洁后，设备将用于中间体的生产。

清洁的要求是目检洁净无可见残留物，同时要考虑化学残留量。

“1级清洁”适用于清洁后用于API的生产，清洁的要求是目检洁净无可见残留物，且不仅要考虑化学残留限度，还要考虑清洁剂和微生物残留限度。

药品生产验证指南2010版清洁验证残留计算1. 简介药品生产验证指南2010版是药品生产过程中的一项重要规范，主要用于确保药品生产过程的质量和安全性。

其中清洁验证是验证一个清洁程序是否能够有效地去除药品生产过程中的残留物的过程。

本文将介绍清洁验证中的残留计算方法。

2. 清洁验证的目的清洁验证的主要目的是确保生产设备在不同产品生产之间能够有效地去除前一个产品的残留物，以避免对后续产品的污染。

残留物可能导致药品之间的相互作用、交叉污染，从而影响药品的质量和安全性。

3. 清洁验证的步骤清洁验证一般包括以下步骤：3.1 确定产品的收集方法收集前一个产品的残留物是清洁验证的第一步。

选择适当的收集方法可以有效地捕捉到残留物，以进行后续的分析和计算。

3.2 确定残留物的限量方法在清洁验证中，需要确定残留物的限量方法，以确定是否满足规定的限量要求。

常用的分析方法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）等。

3.3 进行残留计算残留计算是清洁验证的重要环节，它可以帮助确定清洁程序的有效性。

残留计算的目的是通过分析前一个产品的残留物的含量，来确定后续产品的允许残留限量。

4. 残留计算方法残留计算的方法通常基于以下几个因素：4.1 药品的疗程和剂量首先，需要考虑药品的疗程和剂量。

药品的疗程和剂量决定了患者在使用药品期间可能暴露的总量。

这将用于计算后续产品的允许残留限量。

4.2 接触表面积接下来，需要考虑接触表面积。

接触表面积是指后续产品可能与前一个产品残留物接触的表面积。

接触表面积越大，残留物的传递可能性越高，允许残留限量也相应会更严格。

4.3 清洁程序的效力清洁程序的效力也是残留计算的重要因素之一。

如果清洁程序能够有效地去除前一个产品的残留物，那么后续产品的允许残留限量可以相应放宽。

4.4 毒性评估最后，还需要进行毒性评估。

通过评估前一个产品的残留物的毒性和安全性，可以确定后续产品的允许残留限量。

5. 结论清洁验证中的残留计算是确保药品生产过程质量和安全性的重要步骤。

清洁验证状态的保持及优化验证有一个很重要的概念是生命周期管理，从清洁验证的报告批准后，清洁验证的方法就可以正式投入使用，清洁的方法就进入了监控及再验证的阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考虑清洁规程的科学性和合理性。

日常的监控通常可以采用目视检查或者必要时定期取淋洗水或擦拭取样的方法进行TOC测试，TOC法可以测得残留液中的有机物的水平，尽管是清洁验证中的非特异分析方法，但通常情况下，如果日常的样品TOC值低且波动较小，可以证明清洁效果稳定，清洁规程得到了良好的遵守，一旦数据出现异常，则提示可能出现了问题，可以进一步采取专属性强的方法进行污染物的定性和定量分析。

此外，企业的变更也有可能会影响清洁验证的规程，比如清洁剂的改变或者清洁程序的重要变更，检测方法的重大变更，增加了更难清洁的产品，设备有重大的变更等情况，在这些变更的同时，需要考虑到对于清洁验证的影响，必要时进行补充的验证。

验证实施手册的最后一段讲的是如何进行清洁方法的优化，个人觉得放在这里并不太合适。

里面举了一个不错的例子，对于非专线生产的设备而言，为每个产品制订一个不同的清洁规程往往是没有必要的，需要做的是选择最难清洁的产品做为参照产品，这其实应该在清洁验证计划制订的时候就应该有的策略。

以下面的这张表格为例，将产品先按照溶解度进行排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品；然后列出相应的清洁剂种类，基本上可以将清洁剂分成水溶性及有机溶剂两类，分别选择一种参照代表产品；计算各产品的最大允许残留限度，也列在表中。

产品A、D、E、F为水溶性清洁剂，可以选择最难溶解的A产品为对照，清洁剂采用1%氢氧化钠溶液，限度定为1微克/平方厘米，对于B、C两个产品，可以做为另外一类，以难溶的、残留限度低的B产品做为代表产品。

对于清洁验证，通常也是3次试验的结果均符合预期的标准则认为可以接受，如有超标的情况，需要进行调查，如有证据表明超标是因为取样、检验失误等原因造成的，可将数据从统计中删除，否则应判为验证失败。

清洁验证指南 - 清洁确认指南
概述：
清洁验证是确保设备在使用前彻底清洁的过程。

它的目的是消除残留物和微生物的存在，以避免对生产流程和产品的质量造成潜在影响。

该指南提供了清洁确认的详细步骤。

清洁确认步骤：
1. 确定清洁验证的目的和范围。

2. 选择合适的清洁剂。

3. 建立清洁程序，包括清洁剂的使用说明。

4. 确保清洁程序的正确实施，记录每一步的操作，并检查是否存在设备残留物。

5. 使用验证测试方法，如ATP检测，以确保完全清洁。

6. 记录验证结果，并识别根本原因，以纠正任何问题和预防再次发生。

注意事项：
1. 清洁验证应在设备首次使用前进行，并在生产流程中的适当位置进行定期验证。

2. 需要定期检查和更新清洁验证程序，以确保其仍然适用于变化的设备和操作流程。

3. 清洁验证应该在每一批次开始前进行。

4. 如果清洁验证未能满足要求，则应立即采取纠正措施，防止对产品的任何潜在影响。

结论：
清洁验证是证明设备处于适当清洁状态的有效方法，可预防对生产流程和产品质量的影响。

此指南提供了清洁确认的详细步骤，以便在生产过程中始终保持清洁的状态。

药品生产验证指南清洁验证•验证方案实例：大容量注射剂在线清洗验证方案一、目的验证本公司大容量注射剂配制和灌封生产线按清洁规程X XX进行在线清洗后的清洁效果能达稳定到预定要求。

二、清洁规程略。

清洁剂为注射用水。

三、验证人员略。

四、参照产品与限度产品与规格(表3 — 50)。

氨基酸产品中胱氨酸的溶解度最小，选定12%氨基酸注射液为参照产品。

(二)限度标准.最终淋洗水取样最终淋洗水中总氨基酸浓度不大于10X10-6 ,淋洗液澄明度与不溶性微粒符合中国药典注射剂通则要求，微生物计数不大于10CFU/100ml.表面擦拭取样⑴ 表面残留物限度10 u g / cm2 o(2)计算过程实测设备总面积SA为100 000cm2，特殊部位(灌封头)面积SSA为100cm2 , 最小批量B为lOOOLo根据公式计算普通表面残留物限度，取安全因子F为10L = 10B/(SA- F)(mg/cm2 ) = 10X 1000 / (100 000 X 10)mg / cm2 = 0. Olmg / cm2 =10ug/cm2因该设备生产的产品均为临床营养输液，日用最都在几十克或更多，故按此计算的特殊部位残留物限度远大于10 P g / cm2 ,可统一采用10 P g / cm2的限度。

⑶表面微生物限度不超过1CFU / 25cm2。

五、取样工具普通取样瓶500mk无菌取样瓶500ml、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管(15cm)、带螺旋盖无菌试管(IScm)。

六、取样溶剂注射用水。

七、检验仪器HP公司HPLC仪，检测器为荧光检测器。

八、取样和检验方法按SOPXXX X进行。

擦拭取样方法和检验方法已验证，见验证报告RXXXo九、取样位置（图）略。

十、取样计划在生产12%氨基酸注射液后按清洁规程实施清洁。

在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶取两瓶各500mi淋洗水, 用无菌取样瓶取两瓶各500ml淋洗水。

医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证摘要医药生产过程中，质量工艺验证清洁验证检验方法验证是确保药品质量和安全性的重要步骤。

本文将介绍医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证的定义、目的、方法和步骤，以及常用的验证工具和技术。

此外，还将探讨验证结果的分析和报告编制。

引言在医药生产中，质量工艺验证清洁验证检验方法验证是验证和确认生产工艺的适用性和有效性的关键步骤。

通过验证清洁验证检验方法，可以确保药品在生产过程中达到所期望的质量标准和要求。

定义医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证是指通过实际验证和测试，确认生产工艺的可行性并验证它们符合质量要求的过程。

目的医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证的主要目的在于： - 确保药品在生产过程中符合质量标准和要求； - 验证生产工艺的可行性和有效性； - 确认工艺参数的准确性和稳定性； - 提高生产效率和降低生产成本。

方法和步骤下面是医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证的一般步骤：1.确定验证的范围和目标：明确需要验证的工艺步骤和要求。

2.设计验证方案：制定验证的具体计划，包括验证参数、验证方法和验证样品。

3.实施验证实验：按照验证方案进行实验，记录相关数据和观察结果。

4.数据分析和结果评估：对实验数据进行分析和评估，判断工艺是否符合质量要求。

5.编制验证报告：根据验证结果撰写验证报告，包括验证方法、实验过程、结果分析和结论等内容。

6.审核和批准：经过内部审核和管理层批准后，验证报告可被认可为有效。

常用的验证工具和技术医药生产质量工艺验证清洁验证检验方法验证涉及使用多种工具和技术来验证和确认工艺的有效性，常用的包括：•清洁验证工具：如无菌检测、微生物检测和物理参数测试等。

•分析仪器和设备：例如高效液相色谱仪（HPLC）、气相色谱仪（GC）和质谱仪等。

•统计学分析：应用统计学方法对验证实验数据进行分析和解释。

•样品采集和处理：制定适当的样品采集和处理方法，确保验证数据的准确性和可靠性。

第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 (1)第一章检验方法验证 (1)第一节概述 (1)第二节验证的定义及分类 (2)第三节检验方法验证的基本内容 (3)第四节药品微生物检查方法的验证 (7)第五节确认及验证示例 (10)第二章清洁验证 (26)第一节概要 (26)第二节清洁方法的制订 (26)第三节清洁验证方案的准备 (28)第四节验证的实施 (35)第五节清洁方法的监控与再验证 (36)第六节清洁方法的优化 (36)第七节验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 (37)第三章热力灭菌动力学基础与无菌保证 (38)第一节热力灭菌的动力学基础 (39)第二节灭菌产品的无菌保证 (47)第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证第一章检验方法验证第一节概述一、引言药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重要依据，检验结果应具有准确可靠。

而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。

国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。

如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》 (Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。

浅谈药品生产设备清洁验证药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。

因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。

设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。

设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。

1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。

如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。

如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。

一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。

1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。

首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。

在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。

对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。

但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。

一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。

2 根据设备评估选择清洗方法药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。

对于共用设备必须做残留确认。

根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。

冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。

3 制定清洗规程草案3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。

编 号：SOP-004 部 门：质量保证部 版 本：起 草： 审 核： 执行日期：1 目的清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。

2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。

新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。

3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。

生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。

质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。

质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。

4 定义无5 安全注意事项无6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。

清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。

建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。

6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，编 号：SOP-004 部 门：质量保证部 版 本：起 草： 审 核： 执行日期：残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。

验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。

6.3 可接受标准：清洗检查的取样方法及标准取样方法标准目检法无可见的残留物或残留气体棉签擦拭法取样化学残留≤10×10-6；或任何产品受到前一品种带来的污染≤最低日剂量的1／1000；微生物计数≤50CFU／棉签最终冲洗液取样化学残留≤10×10-6；或任何产品受到前一品种带来的污染≤最低日剂量的1／1000；微生物计数≤25CFU／ml6.4 验证报告验证方案；验证过程中检验记录；结果分析、评价、结论和验证保证期；验证结论审核批准。

药品生产验证指南2023摘要药品生产验证是确保药品质量和安全性的关键步骤，在药品生产过程中起到重要作用。

本文档旨在提供一份全面的药品生产验证指南，帮助药品生产企业遵循最新的国际标准和规定，确保药品的质量和安全性符合相关要求。

1. 引言药品生产验证是指通过一系列的验证试验和研究，确保药品的质量和安全性符合要求。

药品生产验证是GMP（Good Manufacturing Practice）的重要要求之一，也是药品注册和上市许可的必要条件。

2. 药品生产验证的目的药品生产验证的主要目的是验证药品的质量和安全性符合相关标准和规定，并确保生产过程和控制措施的有效性。

通过验证，可以验证药品生产过程中的各项参数、工艺和设备是否符合规定要求，并及时采取纠正措施，确保药品质量和安全性。

3. 药品生产验证计划药品生产验证应制定详细的验证计划，包括验证的范围、目标、方法、时间计划等。

验证计划应根据药品的特性和风险评估确定，并应得到相关部门的批准和备案。

4. 药品生产验证的内容药品生产验证应包括以下内容：4.1 原材料验证原材料验证是验证药品原材料的质量和安全性的过程。

原材料验证应包括原材料的验收、入库检验、原材料供应商的评估等环节。

4.2 生产工艺验证生产工艺验证是验证药品生产过程中的各个步骤和参数是否符合要求的过程。

生产工艺验证应包括药品生产过程中各个步骤的验证、参数的监控和记录等。

4.3 设备验证设备验证是验证药品生产设备是否符合相关要求的过程。

设备验证应包括设备的安装验证、操作验证和性能验证等。

4.4 清洁验证清洁验证是验证药品生产设备和生产环境的清洁程度是否符合要求的过程。

清洁验证应包括清洁程序的验证、清洁方法的验证和清洁效果的验证等。

5. 药品生产验证的方法和工具药品生产验证可以采用多种方法和工具进行，常见的方法和工具包括：•系统复核：对药品生产过程的各个环节进行复核，确保符合要求。

•检验：对药品样品进行检验，验证其质量和安全性。

药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订一、清洁方式工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。

手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。

常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。

清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。

自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。

通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。

这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。

举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。

大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。

如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。

大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。

不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。

这是进行清洁验证的前提。

从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。

①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。

②所用清洁剂的名称、成分和规格。

③清洁溶液的浓度和数量。

④清洁溶液的配制方法。

一、制定依据：《药品GMP指南》（口服固体制剂）、《药品生产验证指南》（2003年版）、《中国药典》（2020年版）。

二、内容：1、术语1.1清洁清洁是指设备中各种残留物（包括微生物及其代谢产物）的总量低至不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。

1.2方法验证方法验证系指根据检验项目的要求，预先设置一定的验证内容和验证标准要求，并通过设计合理的实验来验证所采用的分析方法是否符合检验项目的要求。

采用非法定分析方法，均应当进行方法验证（方法转移除外）。

2、清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机表1 清洁验证分析方法验证的适用范围、目的和发起时机3.1清洁验证分析方法验证的一般原则用于清洁验证的常规检验项目（如性状、pH、电导率、TOC等）的分析方法可豁免方法验证。

对于药物残留检测的分析方法，应进行方法验证，方法验证指标包括专属性与系统适用性、检测限、定量限、线性范围、棉签擦拭回收率、淋洗水回收率。

3.2.1专属性与系统适用性试验3.2.1.1专属性清洁验证分析方法的专属性主要是考察空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处是否存在干扰，考察采用的分析方法能否正确测定被测物质。

3.2.1.2系统适用性试验系统适用性试验是考察多次重复测定时，各测定值之间的接近程度。

在进行色谱分析方法验证时，应配制100%限度浓度对照品溶液，连续进样6针进行重复性验证，计算保留时间和峰面积（或响应值）的RSD。

3.2.1.3数据要求专属性试验中，空白溶剂、阴性样品（空白辅料）、空白棉签在主成分保留时间处应无干扰色谱峰，如主成分峰附近有其他色谱峰，分离度应符合要求。

系统适用性试验中，6针保留时间的RSD应不得过1.0%，峰面积（或响应值）的RSD应符合表1中相应浓度的重复性RSD要求。

表1 样品中待测定成分含量与精密度RSD可接受范围3.2.2检测限（LOD）检测限系指试样中被测物能被检测出的最低量。

药品共线生产的清洁验证与清洁确认【摘要】做好制药生产中的清洁工作，能够防止污染与交叉污染等情况的发生，而在实际工作当中，怎样对是否做到有效清洁进行验证，已经成为一项需要迫切解决的难题。

本文结合当前实况，围绕制药企业共线生产的产品，就其清洁情况进行验证，现就其具体思路作一剖析，望能为此领域研究提供些许借鉴。

【关键词】制药企业；共线生产；清洁验证在实际生产药品时，每当完成一道生产工序后，便需要对所用设备实施清洁，这样做的目的就是预防可能出现的污染与交叉污染，为药品生产安全提供切实保障。

需要指出的是，在整个制药工业架构当中，清洁实际就是清洗已使用的设备，降低设备当中的各种残留物总量，使其不会对下批产品生产安全及质量造成影响。

针对清洁验证而言，实际就是借助科学方法，选择具有代表性的生产设备，对其局部进行取样，然后检测，最后把检测结果对比于预先设定的标准，并依据已经制定且得到批准的清洁标准操作规程进行清洁，使设备始终满足预定的清洁要求。

本文就制药企业共线生产产品清洁验证思路探讨如下。

1 选择目标物例如片剂产品，一般来讲，同一条生产线，许多产品的生产会共用部分或者全部设备，那么是否需要各产品均需做一次清洁验证？答案是“否”。

一般情况下，仅需在共线产品当中，将最难清洁的产品挑选出来，然后当作目标物便可。

那么对于“最难清洁的目标物”而言，究竟该怎样选择？通常可借助如下指标来进行评价，即批投料量、毒性（LD50）、溶解性及清洁难易程度。

把生产线所囊括的产品，依据上述指标开展综合评分，分值最高的便是目标物。

2 选择取样部位在清洁验证过程中，怎样对取样部位进行合理选择，使所取样品更具代表性，始终是此项操作的难题。

一般情况下，在选择最难清洁部位时，可将如下条件作为参照，即清洁剂难以清洁到的部位、死角、管径变化处、易吸附残留物的部位及流速低、压力小的部位。

3 残留限度标准在清洁验证过程中，明确残留限度尤为重要，同时还是一项尤为复杂的难题，但需要指出的是，若残留限度标准并不明确，便难以开展清洁验证。

清洁验证技术指南(征求意见稿)重点内容以下是 8 条关于“清洁验证技术指南(征求意见稿)重点内容”：1. 清洁验证的范围那可是相当重要呀！就好比你打扫房间，总不能只打扫一个角落吧？像设备、管道这些都得包含进去，难道不是吗？例子：每次清洁验证都要把所有相关的器具检查一遍，不能有遗漏呀！2. 清洁方法的确定可不能马虎！这就像找钥匙，得找到最合适的那把呀。

如果方法不对，那怎么能保证清洁效果呢？例子：看呐，为了确定最佳清洁方法，大家试验了好多种呢！3. 残留物限度的设定很关键哦！这就好像跑步的终点线，得明确才行。

要不怎么知道达到要求没有呢？例子：哎呀，残留物限度可不能随便定呀，得经过严谨的考量。

4. 取样方法得科学合理呀！就跟做菜放盐一样，得恰到好处。

不然数据不准确可怎么办呀？例子：瞧，他们在认真研究怎么取样才最科学有效呢！5. 检测方法的选择要慎重啊！这跟挑工具一样，得选顺手好用的。

不然怎么能检测准确呢？例子：哇塞，为了选对检测方法，大家可真是绞尽脑汁。

6. 验证方案的制定就像是制定旅行计划，得全面细致呀。

不然过程中出问题咋办呢？例子：瞅瞅，那份验证方案多详细呀，每一步都考虑到了。

7. 结果评估可不能含糊！就像给学生打分，得公正公平呀。

如果评估不准确，那不就白忙活了吗？例子：你看，他们正在认真评估着验证结果呢。

8. 记录和文件的管理要严格呀！这就像收藏宝贝，得好好保管。

不然后期怎么查阅和追溯呢？例子：哇，那一堆记录和文件整理得好整齐呀！我的观点结论：清洁验证技术指南征求意见稿的这些重点内容真的都非常重要，每一项都需要认真对待和落实，这样才能确保清洁验证工作的有效进行呀！。

药品生产验证指南清洁验证■清洁方法的优化在实际生产中，一台（组）设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。

有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。

这就给清洁规程的制定者提出这样的问题：是否要为每个产品分别制定清洁规程呢?经验告诉我们，为一台（组）设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行验证的工作量过于庞大,更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。

比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品/原料中允许残留量最低的限度为标准（最差条件），优化设计足以清除该产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。

验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。

当然，从环保和节约费用的角度考虑，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。

这时，在规程中必须非常明确地规定该方法适用于哪些产品，还须明确为防止选择时发生错误需要采取的必要的措施。

参照产品的选择原则如下。

① 将所有产品列表（见表3-49） o②确定产品的若干物理、化学性质为评价项目：如主要活性成分的溶解度，黏度，吸附性等，其中最主要的性质为溶解度。

③ 对每个产品的评价项目打分。

如将溶解度分为I/2/3/4级，依次表示难溶/微溶/ 可溶/易溶。

④根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类。

⑤计算各产品的最大允许残留限度。

计算方法参见第二节的有关内容。

⑥将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品。

⑦如果表格中使用的清洁剂可分为水/水溶性清洁剂（包括酸、碱溶液）和有机溶剂两类，应分别选择一种参照代表产品。

⑧将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准。

⑨将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。

从表中可见，产品丙、丁、乙、戊，可用水溶性清洁剂清洁，应选最难溶的产品丙为参照产品,清洁剂为l%NaOH热水溶液，允许残留限度定为lUg∕cm-2。

清洁验证方案建立的关键步骤和实施程序药品生产中生产设备的清洁验证是关系药品安全有效的关键措施之一，清洁验证在药品生产质量管理规范有明确要求，是GMP检查认证不可或缺的部分。

但目前清洁验证由于验证过程繁重，技术要求高，验证程序和要领难以把握，实施起来有一定困难，重视程度不够等客观因素。

笔者结合多年验证经验和参与清洁验证亲身体会，就清洁验证实施过程的难点和实施程序加以整理和明晰，以期能为广大制药企业清洁验证工作提供参考。

清洁指经过清洗后的设备中的残留物（包括微生物）量不影响下批产品规定的疗效、质量和安全性的状态。

清洁验证是针对清洁规程进行验证，通过科学的方法采集足够的数据，证明按清洁规程清洁的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。

从清洁和清洁验证的概念和要求可以看出，首先要清楚清洁验证是针对特定的产品所使用的设备清洁规程是否适用该产品的清洗方法和程序进行验证，其次多个产品共用设备时，本次生产的产品残留是否带入下一批次另一不同产品中，从而影响另一产品的安全和疗效。

明确清洁验证的目的，才能有针对性对清洁设备和设施进行考察，对产品特性进行对比分析研究，制订合理的、可靠的清洁验证方案。

清洁验证方案制订和实施有下列关键步骤和程序：一、考察条线生产的品种和可能生产的品种，对这些品种的处方成分列表，主要根据其溶解性、清洗难度，以及活性、毒性和稳定性进行分析，首先要关注毒性、活性成分的安全性，其次溶解度及其它。

列出条线产品共用的制造设备和器具，计算表面积，当设备管管路形状不规则无法准确计算表面积时，应尽量使计算偏小，增加安全系数。

理论计算出来的允许残留量最低限度是与共用设备的总表积息息相关。

二、所有产品中主成分允许残留量最低的限度（worst case)的确定。

最低残留限度确定是清洁验证方案制订的难点之一，通常确定方法主要有三种：（1）肉眼观察限度（约10μg/cm2)。

（2）最低日治疗剂量（MTDD）(以DDT daily dose intake 日投与量最小值）的1/100作为无毒性量，以1/1000作为安全系数。