药品生产验证指南清洁验证■清洁方法的优化
在实际生产中，一台（组）设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。这就给清洁规程的制定者提出这样的问题：是否要为每个产品分别制定清洁规程呢?经验告诉我们，为一台（组）设备制定多个清洁规程并不可取：这不但由于为每个规程进行验证的工作量过于庞大,更主要的是对操作者来说要在多个规程中选择适当的清洁方法很容易造成差错。比较可行的方法是在所有涉及的产品中，选择最难清洁的产品为参照产品，以所有产品/原料中允许残留量最低的限度为标准（最差条件），优化设计足以清除该产品/原料以达到残留量限度的清洁程序。验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于所有产品的清洁。当然，从环保和节约费用的角度考虑，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。这时，在规程中必须非常明确地规定该方法适用于哪些产品，还须明确为防止选择时发生错误需要采取的必要的措施。
参照产品的选择原则如下。
① 将所有产品列表（见表3-49） o
②确定产品的若干物理、化学性质为评价项目：如主要活性成分的溶解度，黏度，吸附性等，其中最主要的性质为溶解度。
③ 对每个产品的评价项目打分。如将溶解度分为I/2/3/4级，依次表示难溶/微溶/ 可溶/易溶。
④根据经验和产品性质，拟定适当的清洁剂种类。
⑤计算各产品的最大允许残留限度。计算方法参见第二节的有关内容。
⑥将表格按照溶解度由小到大排序，选择溶解度最小的产品作为参照产品。
⑦如果表格中使用的清洁剂可分为水/水溶性清洁剂（包括酸、碱溶液）和有机溶剂两类，应分别选择一种参照代表产品。
⑧将表中允许残留限度最小的数值确定为验证方案的允许残留物限度标准。
⑨将与参照产品对应的清洁剂确定为清洁方法使用的清洁剂。
从表中可见，产品丙、丁、乙、戊，可用水溶性清洁剂清洁，应选最难溶的产品丙为参照产品,清洁剂为l%NaOH热水溶液，允许残留限度定为lUg∕cm-2。产品甲、己用乙醇为清洁剂,可另算一类,应选择产品甲为代表产品,清洁剂为95%乙醇,允许残留限度定为 2.5 μ g/cm -2 o
根据设备的情况、已确定的清洁剂和残留限度，设计清洗方法。在生产后依法清洗并验证。
清洁验证试验至少进行3次。每批生产后按清洁规程清洁，按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程3次。
3次试验的结果均应符合预定标准。如果出现个别化验结果
超标的情况，必须详细调查原因。如果有证据表明结果超标是因为取样、化验失误等原因造成，可将此数据从统计中删除。否则应判验证失败。不得采用重新取样再化验直至合格(TeStingUntiIdean)的做法。验证失败意味着清洁规程存在缺陷，应当根据化验结果提供的线索修改清洁规程，随后开展新一轮的验证试验。
浅谈药品生产设备的清洁验证 摘要：药物作为特殊性商品，一般被用来预防、诊治人类疾病。通过药品可以调节人体生理功能，所以需要注明药品的功效、剂量、用法。在每次进行生产或更换药品后，均需要彻底清洁干净生产设备，避免不同药品间发生交叉污染。基于此。本文从药品生产设备出发，分析了清洁验证的意义，并探讨了相应的清洁验证举措，仅供参考。 关键词：制药设备；药品生产；清洁验证 在清洁设备中，通常会在一定条件下，通过一种或一套的科学清洗方法，来将在设备上残留下来产品组分加以清除干净，并控制残留限度在允许范围[1]。通过对设备进行清洁验证，可以确认并保障设备清洁规程方案切实科学、合理、合法。考虑到药品的特殊性，针对药品生产设备实施的清洁、验证措施也就显得更加重要。 一、清洁验证的意义 在药品生产体系，尽可能地避免生产污染、交叉污染是整个质量管理过程中最核心的部分。在生产药品中，不同药品常常需要共用生产线、设备，所以有效控制设备清洁工作程序来除去污染物、残留物就是防止污染、交叉污染出现的关键所在[2]。通过清洁验证可以证实清洁程序可以清洁干净设备且达到预定用途，所以是保障污染、交叉污染避免发生，控制药品安全、质量的重要内容。在生产药品的发展史上，时有出现因清洁不彻底而酿成的药品质量事故。在全世界的药品检查中，也显示制药商在清洁验证工艺设备上极易存在缺陷，有些问题还极易降低药品质量，让药品出现安全问题[3]。所以，在质量管理系统、验证生命周期内，对于药品质量管控而言，做好药品生产设备方面的清洁验证便很有意义。 二、药品生产设备的清洁验证分析 1、科学选取清洁的标记物、溶剂
一般而言，清洁就是溶解、除去残留物[4]。在药品生中，不同化学物往往具 有不一样的性质，所以一般在确定清洁标记物时，均会选取最难以清洁也即有最 小溶解度的物质来充当清洁标记物。同时，也有选取最具毒性或活性的物质充当 清洁标记物。 清洁溶剂可溶解残留物并容易被清除，且不会腐蚀生产设备。此外，清洁溶 剂还需要无污染或能够加以无污染化处理[5]。 结合以上条件可知，倘若标记物存在一定程度的溶水性，则最好用水作为清 洁溶剂；倘若标记物溶水性极小或不溶于水，则首选乙醇充当清洁溶剂，然后可 选乙酸乙酯、丙酮等。 2、确定清洁标记物限度 结合药品、设备情况，科学提出清洁标记物的整体检验标准。 （1）残留物限度：明确制剂残留含量的方法：其一，肉眼观察法：肉眼不 可见存在残留物，该方法操作便捷，但总的误差很大，可在初步判断中使用。其二，日残留量最低限度：当前的制药商普遍投入使用还标记清洁物限度的方法： 结合最低日药品剂量提出的。一般而言，残留物限度取的是日治疗最低剂量的 1/1000，叫做安全系数。其三，10ppm：也就是1000kg溶液中溶质残留限度10g，为国际普遍接受。 （2）微生物限度：万级：若用到擦拭法，要求总杂菌数/cm2避免超出 1/25CFU，若用冲洗法，则总杂菌数/毫升避免在10CFU以上。十万级：若用的是 擦拭法，总杂菌数/cm2避免在1CFU以上，若用到冲洗法，则在冲洗溶液中总杂菌数/毫升避免在25CFU以上。 3、明确取样法、采样点 在对药品实施残留清洁验证中，常用擦拭、冲洗取样法。其中擦拭取样法就 是通过棉签取样残留物，取样点需要着重设置在触及药品的高密度范围、复杂结 构很难擦拭清洗的范围。对于生产设备，需要从三个或以上的区域取样，且在取 样区通过记号笔标记好。而冲洗取样法便会用取样瓶直接收集冲洗后的溶液，然
浅谈药品生产设备清洁验证 药品在生产过程中会在设备上形成残留，设备维修或长时间闲置会受到污染。因此，设备的清洁是药品生产企业必不可少的内容。设备的清洁是指在某种条件下，用一种或一套清洗方法，清除掉残留在设备上可见及不可见产品组分的过程，使得下批产品受污染的可能性最小，并达到可接受的残留限度。设备的清洁验证，是企业对其制定的设备清洁规程草案科学性、合理性、合法性（符合清洁标准）进行确认的过程。 1 根据产品性质选择标记物和清洁溶剂 1.1 评枯产品选择清洁标记物由于设备可能生产多个品种，先要掌握每个品种活性成分的理化性质等信息，如：溶解度、活性或毒性大小、砧度、吸附性、活性成分的浓度、日剂量范围、生产批量、辅料对清洗效果影响等。如果企业品种多、溶解性相差大，可把性质相近的产品分组考虑。如水针、油针共用的配液罐；中药水溶性和脂溶性提取物共用的浓缩罐等。一般选择产品组中溶解度小、活性或毒性高的成分作为清洁标记物。 1.2 选择清活溶剂根据产品组及其标记物的性质，选择有效的清洁溶剂。首先应强调：如果有任何可能，不要使用市售清洗剂！使用清洗剂必须对其残留做清洁验证，因此清洗剂的使用引入了复杂及潜在的问题。在水中有一定溶解度的尽量选择水、热水、碱性或酸性水。对于水不溶、极性小的产品组，首选乙醇，其次选择异丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基异丙酮等三级溶剂。但注意车间要有防爆和防污染的直排设施。一、二级溶剂如：乙氰、氯仿、环乙烷等不能作为清洁剂使用。 2 根据设备评估选择清洗方法 药品专用设备通常不需残留验证，只做微生物的清洁验证。对于共用设备必须做残留确认。根据设备材质、结构、几何形状等特点，分为易拆卸可擦洗的设备，最好用擦洗法清洁；不易拆卸或拆卸后也无法擦洗的设备，只能用冲洗法清洁。冲洗法要求清洗液能到达设备内表面的各部位，被清洗的标记物必须能溶解在清洗液中，以保证冲洗样品的一致性及有效性。 3 制定清洗规程草案 3.1 清洗规程草案内容清洗规程草案应包括以下内容：清洁范围、清洁对象、洁具、清洁剂和消毒剂名称及浓度；设备的拆卸程度、清洗和消毒方法及步骤；清洁后检查的要求、干燥和储存条件、清洁有效期等。 3.2 清洁规程草案的要点清洗规程草案中应对易影响清洁效果稳定的因素加以重点描述。如：对从生产结束到清洗开始的时间应有明确规定。特别是用冲洗法清洁外用膏剂、悬浮剂、原料药时更重要。因为干燥的残留物对清洁效果影响很大；在冲洗较长输送管道时，应对冲洗液的流速及时间有明确规定。清洗管道的阀门系统、投料口、观察口等难清洁到的区域应对操作规程作详细描述；对在线清洗(CIP，clear in place）循环的时间、搅拌的速度、冲洗的次数，所用的清洁溶剂数量等要进行考察。如果是手动或半自动清洗，清洗结晶罐时，首次用溶媒量是否要高于药液高度等应作考察。此外还应制定详细、严谨的操作规程，以减少人为操作偏差；设备清洁后，必须干燥，不能存有水，否则易染菌和生菌等。 4 对清洗规程草案进行验证 4.1 样品的采集 4.1.1 捧拭取样点的选择选择取样点的原则必须具有代表性。应包括接触
药品生产设备清洁验证关键点的研究关 键要点 摘要：对设备进行清洗，主要是指在特定条件下进行，在药品生产设备中， 采用一组或同时采用若干种清洁方法，对某些看得见，摸不着的产品成分进行清 洁的工序。在洗涤时，要注意洗涤的程度要符合规定的标准。开展药品生产设备 验证所需风险评价，为制订企业生产设备清洁规程提供了科学依据。 关键词：药品生产设备；清洁验证；关键 1药品生产设备清洁验证概述 在药品的生产中，清洁度对于确保药品质量至关重要，包括对生产厂房进行 清洁、生产工艺用水清洁和生产设备清洗等。在这些设备中，药品生产设备由于 最直接地接触到了药品，因此，它的清洁程度就变得非常重要。当某批药品投产后，需进行品种更换，采用一种或一组清洁方法，除去生产设备中残留药品成分，以达到有关标准要求，即对生产设备进行清洗。另外，还要指出，洗涤完成之后，洗涤所用化学试剂、溶媒和其他物质还必须有效去除，从而确保下一批药品的生 产不受污染的影响，这样才能确保药品生产质量。药品生产设备的清洁验证，则 是清洁有效性与科学性的一种证明方法，必须对药品生产设备实施全面，高效的 清洁验证，需开展的工作如下：首先，要选择合理清洁方法，再做清洁规程，然 后建立清洁验证方案，包括核查目的、测定药品残留物、样品获取方法及验证试 验方法。最后，针对试验结果，提出了相应的数据，并依据数据对其进行了分析 与总结。 2药品生产设备清洁验证法规指南要点结构分析 2.1基于质量管理体系及验证生命周期的药品生产设备清洁验证要点结构
清洁验证作为药品GMP明确要求进行的一项工作，是保障生产设备高效清洗 的重要保障，它不可避免地成为药品生产质量管理体系中的内容之一。实施清洁 验证，必须按照质量管理体系要求进行，游离于质量管理体系之外单独研究清洁 验证，易引发衔接性和体系性问题。在整个清洁验证过程中考虑到，它自身有一 个生命周期，包括清洁验证等设计和研制、执行清洁验证、清洁验证连续监测和 再验证等三个环节。科学有效地开展生产设备清洁验证工作，需要从质量管理体 系和生命周期角度出发，控制关键要素。清洁验证是验证之一，一定要按照统一 的核查要求进行，要根据核查主计划的规定和核查管理的原则进行核查。在整个 核查过程中遵循质量风险管理要求，重视文件和记录管理等问题，并且保证数据 的可靠性。对于执行中发生的更改，偏离、超标和超常结果的严格控制，按照相 应的程序规定执行。清洁验证生命周期三个环节，一，设计和开发阶段，这一阶 段所涉主要内容最为丰富，需结合生产线的共线生产条件、装置的用途、原料药 洁净等级、共线生产药物的性质（它由剂型，活性物质和辅料组成）清洁方法的 发展，确立限度标准，研制和验证了活性残留物的检测方法。通过分析设备情况 和生产情况，确定采样位置和采样方法，进行了取样回收率的验证。根据对用后 到清洗之前间隔、投产时间最长、对生产最大批次和其他内容进行评价，找出最 差条件，在对类似药物和装置进行分析的基础上，澄清了清洁验证括号的设计。 第二，验证实施阶段，这一阶段是以设计和开发阶段的工作为基础的，制定相应 的药品生产设备的标准洁净操作规程，制定清洁验证方案，开展清洁工作，严格 训练和监督。执行清洁验证时关注设备的校准，清洁用具等、管理取样工具，保 证验证实施环境符合实际的生产和存放环境，以及至少三批验证，最后生成清洁 验证报告。最后，进行持续监测和重新验证，执行清洁验证工作结束后，在证实 了清洁方法的效果之后，仍然有必要不断加以监测，保证清洁方法继续发挥作用，建立日常清洁监测标准（例如目视检查，pH值，电导率和总有机碳的监测），通 过定期确认和周期性评价，保证了其高效运作，如有需要，应重新核实。特殊情 况下（向已验证过的组内引入新产品，需使用与最初确定最难清洁产品时相同的 科学风险评估过程进行评估。 2.2对药品生产设备进行清洁验证的重点要点进行剖析
药品清洁验证方案 在医疗领域中，药品的质量是至关重要的。保证药品的清洁性对于 病人的安全和治疗效果具有重要的影响。为了确保药品的清洁性，药 品清洁验证方案是必不可少的。 1. 药品清洁验证的重要性 药品在生产、运输和存储过程中可能会受到各种污染物的影响，如 微生物、颗粒物、化学残留物等。这些污染物的存在可能会降低药品 的效力，甚至对病人的健康造成危害。因此，开展药品清洁验证是确 保药品质量和病人安全的必要步骤。 2. 清洁验证方案的制定 药品清洁验证方案的制定需要全面考虑药品的特性和制备过程。首先，应根据药品的特性确定合适的检测方法和标准。例如，某些药品 可能对特定菌株的寄生虫具有较高的敏感性，因此需要特别关注微生 物污染。其次，需要确定合适的样本采集点和采集方法，并对采集的 样本进行实验室分析。最后，根据实验结果制定详细的清洁验证方案。 3. 实施清洁验证方案 清洁验证方案的实施需要严格按照制定的步骤进行。首先，应制定 相关的工艺流程和清洁程序，并确保工艺设备、生产环境和人员的卫 生条件达到标准。其次，应根据验证方案的要求，对原料、中间产品 和成品进行采样测试，以验证其清洁性。最后，对实验结果进行分析 和评估，根据实际情况调整清洁验证方案。
4. 清洁验证结果的分析和评估 清洁验证的结果需要进行详细的分析和评估。首先，应对实验结果 进行检查，确保实验数据的准确性和可靠性。其次，应对实验结果进 行统计学分析，以确定是否满足设定的清洁标准。最后，根据分析和 评估结果，制定相应的改进措施，并对清洁验证方案进行修订。 5. 高效清洁验证的挑战与解决方案 清洁验证过程中可能会遇到一些挑战，如样本采集和实验室测试的 复杂性、数据分析的繁琐性等。为了应对这些挑战，可以使用现代技 术和工具来提高效率和准确性。例如，引入自动化设备和流程，可以 提高样本采集和实验室分析的效率。此外，采用统计学方法和数据挖 掘技术，可以更好地分析和评估实验结果，并优化清洁验证方案。 总结起来，药品清洁验证方案对于确保药品质量和病人安全具有重 要意义。制定合理的清洁验证方案、严格落实方案并对实验结果进行 准确的分析和评估，是保证药品清洁性的关键步骤。同时，引入现代 技术和工具可以提高清洁验证的效率和准确性，进一步提高药品质量。
清洁验证 ?清洁验证的定义 -清洁程序（清洁方法）的有效性验证。 -通过科学的方法采集足够的数据，以证明按规定方法清洁后的设备，能始终如一地达到预定的清洁标准。 ?为什么要进行清洁验证？ -为患者的安全考虑（这是清洁验证的主要目的）：防止交叉污染。 在药品生产的每道工序完成后，制药设备中总会残留若干原辅料和微生物，微生物 在适当的温湿度条件下会大量繁殖进而产生各种代谢物，如果这些物质进入下批生 产过程，必然会对下批产品产生不良影响。因此，必须通过清洗去除这些残留物。 绝对意义上的、不含任何残留物的清洁状态是不存在的。在制药工业中，清洁的概 念就是设备中残留物（包括微生物）的量不影响下批产品的规定的疗效、质量和安 全性的状态。这种状态可以通过有效的清洗实现，清洗的有效性则必须经过验证。 -法规的要求：各国GMP都规定必须进行清洁验证。（中国《药品生产质量管理规范》（1998年修订）附录中明确规定药品生产过程的验证内容必须包括设备清洗。）-设备清洁SOP确定的依据。以清洁验证的结果为依据，对设备清洁SOP初稿进行修订、补充、完善。 -有效的清洁验证会带来诸多好处：降低交叉污染的风险；降低产品投诉的发生率； 降低药监部门或其他机构检查不合格的风险；延长设备的使用寿命。 ?清洁验证的原理 -从考虑活性成分的无显著影响值入手，经过科学计算确定允许残留限度，然后选择最差条件验证（即选择在最不利情形下进行验证，如选择最难清洗的设备、最难清 洗的产品等），取样进行化学和微生物检验，将所得结果与允许残留限度比较，以 证实清洁程序的有效性与稳定性。
?清洁验证的前提条件 -生产设备的安装和运行已验证 -所使用的分析仪器已验证 -产品的生产工艺已确定 -有成文的清洁SOP ?如何制定清洁SOP？ 1．明确清洁目的 对于某一特定清洁SOP，首先要明确清洁要除去的是什么： ●化学残留物（活性物、降解物、赋型剂、色素、香料等） ●清洁剂或溶剂 ●微生物污染 ●润滑剂、油脂 2．清洁方法的优化 在实际生产中，一台设备用于多种产品的生产是非常普遍的现象。有时各种产品的物理、化学性质有很大差异。是否要为每个产品分别制定清洁规程呢？比较可行的方法是将所有涉及产品列表，按以下原则分组，根据活性成分的溶解性、清洁的难易程度等选择同一组中最难清洁的产品为参照产品，以该组所有产品最低允许残留量限度为标准，优化设计足以清除该产品以达到残留量限度的清洁程序。验证就以该程序为对象，只要证明其能达到预定的要求，则该程序能适用于该组所有产品的清洁。当然，如果实践证明该清洁程序对大多数产品而言过于浪费，也可再选择一个典型的产品进行上述规程制定和验证工作。这时，在规程中必须明确规定该方法适用于哪些产品，为防止选择时发生差错还应制定必要的措施。 -产品分组，下列产品可作为一组采用相同的清洁程序： ?类似的毒性 ?类似的处方
药品生产验证指南清洁验证•验证的实施及清洁方法的监控与再验证 验证的实施 当验证方案获得批准，所有准备工作进行完毕后，即进入了验证实施阶段。验证实施应严格按照批准的方案执行。本阶段的关键在于清洁规程的执行和数据的采集：取样与化验。验证实施后写出验证报告。 应及时、准确地填写清洁规程执行记录，保证清洁过程完全按照规程进行。执行规程的人员应当是将来进行正式操作的那些人员，而不应由方案设计人员或其他技术人员代替。当然，有关技术人员可在旁观察规程的执行情况，以便及.时发现偏差并予以纠正。 取样应由经过专门培训并通过取样验证的人员进行，样品标签可在取样前贴好，根据标签的指示取样，也可在取样后立即贴上标签，无论采取何种方式，应以方案规定为准。 检验应按照预先开发并验证的方法进行。所用的试剂、对照品、仪器等都应符合预定要求。检验机构出具的化验报告及其原始记录应作为验证报告的内容或附件0 验证过程中出现的偏差均应记录在案，并由专门人员讨论并判断偏差的性质，确定是否对验证结果产生实质影响。一般如检验结果超出限度，并经证明并非化验误差所致时，该偏差应作为关键偏差,这时应进行原因调查，确定原因并采取必要措施后重新进行验证试验。验证结论应在审核了所有清洁作业记录、检验原始记录、化验报告、偏差记录后方能做出。其结果只有合格或不合格两种，不可模棱两可。 验证报告至少包括以下内容。 (1)清洁规程的执行情况描述，附原始清洁作业记录。 (2)检验结果及其评价，附检验原始记录和化验报告。 (3)偏差说明，附偏差记录与调查。 (4)验证结论。 清洁方法的监控与再验证 一、日常监控 清洁验证报告一旦批准，清洁验证即告完成，该清洁方法即可正式投入使用。同药品生产工艺过程一样，经验证后，清洁方法即进入了监控与再验证阶段，应当以实际生产运行的结果进一步考核清洁规程的科学性和合理性。 在日常生产过程中对清洁方法进行监控的目的是进一步考察清洁程序的可靠性。验证过程中进行的试验往往是有限的，它包括不了实际生产中各种可能的特殊情况，监控则正好弥补这方面的不足。对手工清洗规程来说，这点尤其重要，因为其重现性很大程度上更取决于对人员的培训和实施清洁人的工作态度。 监控的方法一般为肉眼观察是否有可见残留物,必要时可定期取淋洗水或擦拭取样进行化验。由于对指定残留物的定量分析通常比较繁琐，可开发某些有足够灵敏度且快速的非专属性检验方法，如测定总有机碳(ToC)。 美国药典、欧洲药典已将TOC指标确立为注射用水和纯水的法定项目，以反映水中有机物的污染情况。由于该方法的高灵敏性和自动化，且绝大多数残留物是有机物，发达国家或技术水平较高的制药企业越来越多地将其作为清洁作业的日常监控方法。如果日常样品的TOC值低且波动较小，则证明清洁效果满意，清洁规程得到了良好的遵守。一旦出现异常，则提示可能出现了问
药品生产验证指南清洁验证•清洁方法的制订 一、清洁方式 工艺设备的清洁，通常可分为手工清洁方式和自动清洁方式，或两者的结合。手工清洁方式的特征是主要由人工持清洁工具，按预定的要求清洗设备，根据目测确定清洁的程度，直至清洁完成。常用的清洁工具一般有能喷洒清洁剂和淋洗水的喷枪，刷子、尼龙清洁块等。 清洗前通常需要将设备拆卸到一定程度并转移到专门的清洗场所。自动清洁方式的特点是由自动化的专门设备按一定的程序自动完成整个清洁过程的方式。通常只要将清洗装置同待清洗的设备相连接，由清洗装置按预定的程序完成整个清洁过程，整个清洁过程通常不需要人工检查已清洁的程度，乃至干预程序的执行。这两种主要的清洁方式在实际生产中应用很广.，清洁方式的选择应当全面考虑设备的材料、结构、产品的性质、设备的用途及清洁方法能达到的效果等各个方面。举例来说，如果设备体积庞大且内表面光滑无死角；生产使用的物料和产品易溶于水或一定的清洁剂，这种情况下比较适合采用自动或半自动的在线清洗方式：清洁剂和淋洗水在泵的驱动下以一定的温度、压力、速度和流量流经待清洗设备的管道，或通过专门设计的喷淋头均匀喷洒在设备内表面从而达到清洗的目的。大容量注射剂的配制系统多采用这种方式。如果生产设备死角较多，难以清洁，或生产的产品易粘结在设备表面、易结块，则需要进行一定程度的拆卸并用人工或专用设备清洗。大容量注射剂的灌装机、小容量注射剂的灌装机、胶囊填充机及制粒机、压片机等一般都可采用采用人工清洗方式。不管采取何种清洁方式，都必须制定一份详细的书面规程，规定每一台设备的清洗程序，从而保证每个操作人员都能以相同的方式实施清洗，并获得相同的清洁效果。这是进行清洁验证的前提。 从保证清洁重现性及验证结果的可靠性出发，清洁规程至少应对以下方面作出规定。 ①清洁开始前对设备必要的拆卸要求和清洁完成后的装配要求。 ②所用清洁剂的名称、成分和规格。 ③清洁溶液的浓度和数量。 ④清洁溶液的配制方法。 ⑤清洁溶液接触设备表面的时间、温度、流速等关键参数。 ⑥淋洗要求。 ⑦生产结束至开始清洁的最长时间。 ⑧连续生产的最长时间。 ⑨己清洁设备用于下次生产前的最长存放时间。 二、清洁规程的要点 1.拆卸 应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。大多数设备，如大容量注射剂的灌装机、一步制粒机等在清洁前需要预先拆卸到一定程度,小针的灌装机则几乎可以说是完全拆卸。应有书面的、内容清晰完整的拆卸指导，最好附有图表或示意图，以使操作人员容易理解。 2.预洗/检查 预洗的目的是除去大量的（可见的）残余产品或原料，为此后的清洁创造一个基本一致的起始条件。 由于清洁规程往往不是专用的，它需要适用于生产多种产品和浓度或剂量规格的通用设备，以简化管理及操作，因此需进行预洗。预洗的作用是确立一个相对一致的起始点，以提高随后各步操作的重现性。 预洗所使用水质不必苛求，通常饮用水或经一定程度净化（如过滤）的饮用水已经足够。
apic清洁验证指南2021 【最新版】 目录 1.APIC 原料药清洁验证指南 2021 简介 2.验证的重要性 3.验证的目的和范围 4.验证的流程 5.验证的方法和标准 6.验证的实施和检查 7.验证的记录和报告 8.验证的维护和更新 正文 一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 简介 APIC 原料药清洁验证指南 2021 是一份关于原料药清洁验证的专业 指南，旨在为制药企业提供清洁验证的理论和实践指导，以确保药品的质量和安全性。该指南汇总了各国在原料药清洁验证方面的研究成果和经验，为制药企业提供了可靠的参考依据。 二、验证的重要性 原料药的清洁验证是药品生产过程中的一个重要环节，其目的是确保原料药的纯度和质量。在制药过程中，原料药可能因为生产环境、生产设备、人员操作等因素而受到污染，因此必须进行清洁验证，以保证药品的安全性和有效性。 三、验证的目的和范围 清洁验证的目的是评估原料药在生产过程中的清洁程度，确保其符合
药品生产质量管理规范的要求。验证的范围包括生产设备、生产环境、人员操作等方面。 四、验证的流程 验证的流程通常包括以下几个步骤： 1.制定验证计划：根据药品生产的实际情况，制定合适的验证计划，明确验证的目的、范围、方法等。 2.采集样品：在生产过程中采集原料药样品，以便进行清洁程度的检测。 3.检测样品：对采集到的样品进行检测，评估其清洁程度是否符合要求。 4.分析结果：根据检测结果，分析原料药的清洁程度，并提出改进措施。 5.实施改进：根据分析结果，对生产过程进行改进，提高原料药的清洁程度。 6.审核验证报告：验证结束后，对验证报告进行审核，确保其准确性和完整性。 五、验证的方法和标准 验证的方法主要包括以下几种： 1.染色法：通过染色剂的吸附和显色反应，评估原料药的清洁程度。 2.荧光法：利用荧光剂对原料药进行检测，评估其清洁程度。 3.光谱法：通过测量原料药的光谱特性，评估其清洁程度。 4.质谱法：通过对原料药进行质谱分析，评估其清洁程度。 验证的标准主要包括以下几方面： 1.杂质限量：原料药中的杂质含量应符合药品生产质量管理规范的要
apic清洁验证指南2021 摘要： 1.APIC 原料药清洁验证指南2021 概述 2.验证的重要性 3.验证的范围 4.验证的方法 5.验证的结果与应用 6.总结 正文： 1.APIC 原料药清洁验证指南2021 概述 APIC 原料药清洁验证指南2021 是为了确保制药企业进行原料药清洁验证的可靠性和有效性而制定的指南。该指南旨在为制药企业提供清洁验证的统一标准和规范，以保障药品的质量和安全性。 2.验证的重要性 原料药的清洁验证是药品生产过程中的重要环节，其目的是确保原料药在生产过程中不受到污染，从而保证药品的质量和安全性。通过清洁验证，可以有效地评估原料药在生产过程中的清洁程度，并对清洁效果进行科学评价。 3.验证的范围 APIC 原料药清洁验证指南2021 适用于所有原料药的生产企业，包括化学原料药、生物制品原料药等。此外，该指南还适用于原料药生产过程中的各个环节，如生产设备、生产环境、生产工艺等。 4.验证的方法
APIC 原料药清洁验证指南2021 提供了一系列验证方法，包括： （1）清洁效果验证：通过检测原料药中的残留物、微生物等指标，评估清洁效果。 （2）清洁过程验证：通过对清洁过程的监控和记录，确保清洁过程符合要求。 （3）清洁设备验证：通过检测设备的清洁效果，评估设备的清洁性能。 5.验证的结果与应用 通过原料药清洁验证，企业可以获得以下结果： （1）评估原料药的清洁效果，确保药品质量。 （2）优化清洁工艺，提高生产效率。 （3）降低生产过程中的污染风险，保障生产安全。 （4）为药品注册提供必要的技术支持。 6.总结 APIC 原料药清洁验证指南2021 为制药企业提供了进行原料药清洁验证的统一标准和规范，有助于确保药品的质量和安全性。
药品共线生产的清洁验证与清洁确认 【摘要】做好制药生产中的清洁工作，能够防止污染与交叉污染等情况的发生，而在实际工作当中，怎样对是否做到有效 清洁进行验证，已经成为一项需要迫切解决的难题。本文结合当前实况，围绕制药企业共线生产的产品，就其清洁情况进行验证，现就其具体思路作一剖析，望能为此领域研究提供些许借鉴。 【关键词】制药企业；共线生产；清洁验证 在实际生产药品时，每当完成一道生产工序后，便需要对所用设备实施清洁，这样做的目的就是预防可能出现的污染与交 叉污染，为药品生产安全提供切实保障。需要指出的是，在整个制药工业架构当中，清洁实际就是清洗已使用的设备，降低设备 当中的各种残留物总量，使其不会对下批产品生产安全及质量造成影响。针对清洁验证而言，实际就是借助科学方法，选择具有 代表性的生产设备，对其局部进行取样，然后检测，最后把检测结果对比于预先设定的标准，并依据已经制定且得到批准的清洁 标准操作规程进行清洁，使设备始终满足预定的清洁要求。本文就制药企业共线生产产品清洁验证思路探讨如下。 1 选择目标物 例如片剂产品，一般来讲，同一条生产线，许多产品的生产会共用部分或者全部设备，那么是否需要各产品均需做一次清 洁验证？答案是“否”。一般情况下，仅需在共线产品当中，将最难清洁的产品挑选出来，然后当作目标物便可。那么对于“最 难清洁的目标物”而言，究竟该怎样选择？通常可借助如下指标来进行评价，即批投料量、毒性（LD50）、溶解性及清洁难易程度。把生产线所囊括的产品，依据上述指标开展综合评分，分值最高的便是目标物。 2 选择取样部位 在清洁验证过程中，怎样对取样部位进行合理选择，使所取样品更具代表性，始终是此项操作的难题。一般情况下，在选 择最难清洁部位时，可将如下条件作为参照，即清洁剂难以清洁到的部位、死角、管径变化处、易吸附残留物的部位及流速低、 压力小的部位。 3 残留限度标准 在清洁验证过程中，明确残留限度尤为重要，同时还是一项尤为复杂的难题，但需要指出的是，若残留限度标准并不明确，便难以开展清洁验证。FDA所对应的清洁验证指南当中指出，其不会为清洁验证设定一个限度标准或者通用方法，因为产品、设 备不同，残留限度要求也会存在差异。企业需要依据其产品及生产设备实况，制定规范、合理且科学的方法检验限度标准。一般 情况下，在对限度标准进行制定时，需要秉持如下原则：（1）百万分之一浓度限度，就是10ppm；（2）目视检查，实为限度标 准的基本补充；（3）最低日治疗剂量的1/1000。 3.1残留物限度浓度10ppm 如果下批拟生产产品所对应的批量是M（kg），而上批产品所对应的残留物浓度最高是10ppm，也就是10mg/kg，那么残留 物总量最大便是M×10×10-6=10M（mg）；共用设备的总表面积和是Atotal（cm2），那么残留在总表面的限度L便是10M/A total （mg/cm2），基于安全层面来分析，与安全系数F相除，便能得到L=10M/（A total×F）（mg/cm2），如果F值为10，那么 L=M/A total（mg/cm2）=103M/Atotal（μg/cm2）。一般来讲，设备所对应的内表面积为定值，如果批量值选择最小值，此时，便能 得到表面残留物限度。 3.2生物活性的限度
编号：XXXXX 类别：清洁验证方案 【最新版】药品生产设备清洁验证方案（GMP确认与验证） 设备编号：XXXX ___________ 文件编号：XXXXXXXX 设备型号：XXXXXX _________ 使用地点：XXXXXXXX _______ XXXX制药公旬
验证方案审批表
验证组主要成员及其职责
一、验证概述 根据药品生产质量管理要求，每次生产完成后或更换品种、规格均应认真按制订的设备清洁操作规程对设备进行清洁和消毒。设备清洁是指从设备表面、尤其是直接接触药品的内表面及各部件，去除可见及不可见物质的过程，这些物质包括药品活性成分、辅料、清洁剂、微生物等。 为评价XXXX设备（设备编号：XX）设备的清洁效果，特制定此清洁验证方案并根据方案对清洁操作规程进行验证。 二、验证目的 设备清洁验证是采用常规理化分析检验方法和微生物检验方法来检查设备按清洁操作规程清洁后，设备上活性组分残留量、清洁剂残留量、微生物等是否符合规定的限度标准，以此证明该设备清洁规程的可行性和可靠性，从而避免了更换品种或规格时，设备清洗不彻底对下一个生产的产品造成污染事故发生，使药品质量得到有效保证。 三、验证依据 1《药品生产质量管理规范》（2010年修订） 2《药品GMP指南》 3《设备验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX） 4《设备清洁验证管理制度》（文件编号：XXXXXXXX） 四、验证范围 1 .范围：本验证方案适用于XXXX设备（设备编号：XX）的清洁验证。 2 .选择产品：以常年生产、产量较大的XXXX冲剂为验证产品，使用XXXX设备进行药液浓缩生 产，待生产结束后，按清洁规程清洁XXXX设备。 五、验证时间计划 验证计划于20XX年6—月4—日起至20XX年6月14日实施。 六、验证条件审查
药品生产验证指南清洁验证•验证方案实例：大容量注射剂在线 清洗验证方案 一、目的 验证本公司大容量注射剂配制和灌封生产线按清洁规程X×X进行在线清洗后的清洁效果能达稳定到预定要求。 二、清洁规程 略。清洁剂为注射用水。 三、验证人员 略。 四、参照产品与限度 产品与规格(表3—50)o (一)参照产品 氨基酸产品中胱氨酸的溶解度最小，选定12%氨基酸注射液为参照产品。 (二)限度标准 1 .最终淋洗水取样 最终淋洗水中总氨基酸浓度不大于10×10-6,淋洗液澄明度与不溶性微粒符合中国药典注射剂通则要求，微生物计数不大于IOCFU/IOOm1 2 .表面擦拭取样 ⑴表面残留物限度10μg/cm2。 (2)计算过程实测设备总面积SA为IooOOoCm2,特殊部位(灌封头)面积SSA为100cm2,最小批量B为IOOO1o 根据公式计算普通表面残留物限度，取安全因子F为IO1=IOB/(SA∙F)(mg∕cm2)=10 ×1000/(100000×10)mg/cm2=0.O1mg/cm2=IOUg/cm2 因该设备生产的产品均为临床营养输液，日用量都在几十克或更多，故按此计算的特殊部位 残留物限度远大于10μg/cm2,可统一采用10μg/cm2的限度。 ⑶表面微生物限度不超过ICFU/25cm2。 五、取样工具 普通取样瓶500mK无菌取样瓶50Omi、普通药签(15cm)、无菌药签(15cm)、带螺旋盖试管 (15cm)＞带螺旋盖无菌试管(ISCm)O 六、取样溶剂 注射用水。 七、检验仪器 HP公司HP1C仪，检测器为荧光检测器。
八、取样和检验方法 按SoPXXXX进行。擦拭取样方法和检验方法已验证，见验证报告R×××o 九、取样位置（图） 略。 十、取样计划 在生产12%氨基酸注射液后按清洁规程实施清洁。 在清洗进行到最终淋洗将结束时按取样位置图的指示用普通取样瓶取两瓶各50Omi淋洗水,用无菌取样瓶取两瓶各500m1淋洗水。取微生物样品时注意避免取样造成的污染。 清洁完成后按擦拭取样位置图的指示取表面残留物样和表面微生物样，应先取微生物样，后在邻近位置取残留物样。 样品应及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号及取样目的。 填写取样记录表。（略） 验证试验应连续进行3次。
apic清洁验证指南2021 【原创版】 目录 一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述 二、APIC 原料药清洁验证的重要性 三、APIC 原料药清洁验证的流程 四、APIC 原料药清洁验证的注意事项 五、APIC 原料药清洁验证的实施与评估 六、总结 正文 一、APIC 原料药清洁验证指南 2021 概述 APIC 原料药清洁验证指南 2021 是一份关于活性药物成分（APIC）原料药清洁验证的专业指南，旨在为制药企业和研究机构在生产和质量控制过程中提供科学、有效的清洁验证方法。本指南涵盖了 APIC 原料药清洁验证的基本要求、流程、方法和注意事项等内容，以确保制药过程的合规性和药品质量的安全性。 二、APIC 原料药清洁验证的重要性 活性药物成分（APIC）是药品的核心组成部分，其质量直接影响到药品的安全性和疗效。在 APIC 的生产过程中，可能会受到污染、残留、微生物等影响，因此，对 APIC 原料药进行清洁验证至关重要。 清洁验证是确保药品质量的关键环节，通过对 APIC 原料药的清洁效果进行验证，可以有效评估药品生产过程中可能存在的风险，并采取相应的措施降低风险，确保药品质量。此外，清洁验证还有助于优化生产工艺，提高生产效率，降低生产成本。
三、APIC 原料药清洁验证的流程 APIC 原料药清洁验证的流程主要包括以下几个步骤： 1.制定清洁验证方案：根据 APIC 原料药的特性、生产工艺和设备状况等因素，制定合适的清洁验证方案，明确验证目标、方法和标准等。 2.采集样品：在生产过程中，对 APIC 原料药进行定期采样，以获取不同时间段、不同生产批次的样品。 3.检测样品：对采集到的样品进行化学、微生物、残留物等检测，以评估清洁效果。 4.分析数据：对检测数据进行统计分析，得出清洁效果的评价结论。 5.制定改进措施：根据分析结果，制定相应的改进措施，以提高清洁效果。 6.实施与评估：在生产过程中持续实施清洁验证方案，并定期对清洁效果进行评估，以确保药品质量的持续改进。 四、APIC 原料药清洁验证的注意事项 在进行 APIC 原料药清洁验证时，应注意以下几点： 1.验证方案的科学性：验证方案应结合 APIC 原料药的特性和生产工艺等因素，制定科学合理的验证目标、方法和标准等。 2.采样方法的代表性：采样方法应具有代表性，确保采集到的样品能够反映整个生产过程的清洁效果。 3.检测方法的准确性：检测方法应具有准确性、灵敏度和特异性，以确保检测结果的可靠性。 4.数据分析的客观性：在分析检测数据时，应遵循科学的统计方法，确保分析结果的客观性。 5.改进措施的实施与评估：在实施改进措施后，应对清洁效果进行重新评估，以确认改进措施的有效性。
2023 版实施指南清洁验证 【技术要求】应依据产品性质、设备特点、生产工艺等因素拟定清洁方法并制定清洁规程。制定清洁规程时应考虑各种设备的清洁周期、设备的拆卸、清洁剂的选择、清洗方法〔包括清洗次序、各种参数等〕、清洁效果确实认、设备贮存治理等。验证方案中最关键技术问题为如何确定限度，用什么方法能准确地定量残留量，清洁验证不应承受“不断测试，直至清洁”的方式。 【要点分析】 A.清洁方法和清洁规程的检查要点 1必需保证清洁效果和重现性 2固定全部可变量，包括： ①设备拆卸程度和装配方法 ②清洁剂名称与成分 ③清洁溶液的浓度、数量和配制方法 ④清洁溶液的温度、流速、接触时间 ⑤清洁各步骤、部位 ⑥已清洁设备的放置时间 ⑦已清洁设备的保存时间 3清洁规程要点:严密，易懂，可操作 ①拆卸、连接:应规定清洁一台设备需要拆卸的程度。 ②预洗/检查:应建立相对全都的起始点,以提高随后各步操作的重现性,重点在于检查。 ③清洗:重点在固定各参数,必需明确规定清洁剂的名称、规格和使用的浓度以及配制该清洁溶液的方法,应明确清洁剂的组成,必需规定温度把握的范围、测量及把握
温度的方法。 ④淋洗:目的在于洗去清洁剂。为提高淋洗效率,宜承受屡次淋洗的淋洗方法。 ⑤枯燥:依据需要打算是否进展枯燥。除去设备外表的残留水分可防止微生物生长。 ⑥检查:觉察可能的意外,准时觉察,便于实行补救措施,而不危害下批产品。 ⑦储存:规定已清洁设备和部件的储存条件和最长储存时间,以防止再次污染。 ⑧装配:应规定装配的各步操作,附以图表和示意图以利于操作者理解。此外,要留意装配期间避开污染设备和部件。 B.清洗验证的要求 1建议至少进展连续三批的验证 ①每批生产后依据清洁规程清洁,按验证方案检查清洁效果、取样并化验。重复上述过程三次。三次试验的结果均应符合预定标准。 ②不得承受重取样再化验直至合格的方法。如检测不合格,应调查缘由为清洁方法不当还是人员操作失误等缘由。如为清洁方法缘由,应重制定清洁规程,重取样,进展验证。 2承受已阅历证的分析方法。 检验方法应足以检测出设定合格限度水平的残留或污染物。 3对擦拭取样方法验证 ①棉签擦拭方法需进展回收率验证。 ②取样点的选择应有代表性,考虑取样部位材质、取样面积等因素,应同待检测设备相适应。 4依据具体状况进展再验证 ①在发生各种变更时,需进展评估是否必要再进展清洁验证。
清洁验证新方法—TOC法 中国2010年新版GMP要求所有制药企业需要对生产设备进行清洁验证，总有机碳TOC （Total Organic Carbon）分析是非常适用于清洁验证的分析方法。与传统的HPLC方法相比较，TOC法的灵敏度更高，对于少数不溶于水的有机化合物也能检测到。而且验证过程简单方便，无需设置其他参数。 验证概述 中药提取车间、中药制剂车间，以及共线生产多个品种的生产设备，为了保证最大限度降低药品生产过程中污染及交叉污染等风险，根据GMP（2010年版）的要求，必须要制定共线生产设备清洗验证方案。由此可见清洁验证的重要性。 对容易擦拭且表面平整的设备，采用棉签擦拭法；对不易擦拭取样的设备及管路，采用淋洗法。根据设备的具体情况，确定可操作的清洗方法，要根据不同的清洗方法，通过测定微生物限度和总有机碳确定残留污染物的限度。 设备清洗使用擦拭法进行清洗验证的，相应的残留物检查，使用棉签擦拭法进行采集检查试样，加总有机碳检查用水溶解稀释后测定总有机碳；设备清洗使用淋洗法进行清洗验证的，相应的残留物检查，采集淋洗液作为检查试样测定总有机碳。 通过验证该分析方法的系统适用性、线性、准确度、重复性，确认该方法适合于设备清洗验证的检测要求，取样回收率验证取样方法的有效性。 验证目的
通过TOC法的验证，确保该方法能够准确可靠地检测出共线生产设备清洗后的残留的污染物，能够符合预期的限度标准。这是每一位制药行业的同仁都需要注意的。 验证范围 适用于中药提取车间、中药制剂车间等共线生产相关设备清洗后，采集样品的TOC测定方法的验证。 所以，TOC方法进行清洁验证，在医药和生物制药行业里，到底应该怎样定义呢？ ◆根据清洁过程而非产品简化验证方法； ◆快速评估清洁过程的清洁能力； ◆通过擦拭和淋洗取样法，优化关键清洁参数（TACT，即温度、动作、浓度与时间）； ◆估量最坏的情形以及成分复杂的化合物，例如清洁剂； ◆加快产品更换速度，更好地按计划生产。 TOC法的独特优势
第四节设备的清洁验证 关于清洁验证的原理及方法将在第三篇第二章详细介绍，制剂生产验证各章亦对相应设备的清洗验证要点进行介绍，可以参阅这些章节的内容。 考虑到制药设备验证的完整性，应包括设备的确认，变动控制程序、仪器仪表的校准和清洗验证。在此对设备的清洁验证从方法上作简单介绍。 设备清洗有自动清洗和人工清洗两种方法，或者两种方法的结合。 所谓清洗是从工艺设备或贮存设备中清除污染物的工艺过程，以保证设备能够安全地进行下一步的产品生产，它包括清洗、消毒和贮存。 设备清洁验证的目的是通过测试证明该设备的自动清洗程序(CIP)或人工清洗程序能够 清除设备部件上的活性药物残留物，并达到可接受的合格标准，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。 一、设备清洁验证中常用的术语 1)人体接触剂量限度(SEL，Subject E×posure Limit)。指一个没有药理学和毒理学经 验的人可以接触的某一药物的暴露剂量。 2)允许残留浓度(ARL，Allowable Residual Limit)．指某一设备经清洗后，其表面残 留的药物(或清洁剂)的最大允许量。 3)活性成分(API，Active Pharmaceutical lngredient；或ADS，Active Drug Substance)： 指在某一药物中代表效用的物质。这种物质在制造、工艺或包装过程中就变成了一 种活性成分或者药物的最终成型形式。活性成分在疾病诊断、治疗、缓解、处理或 预防方面提供药理上的活力或其他直接的作用，以致影响人体或动物的组织和功能。 API 在工艺制造过程中产生，如： ①化学合成；②发酵；③重组DNA 或其他生物工艺；④从自然资源上分离或 取得；⑤其他工艺的任何组合等。对设备清洁验证来说，API 包括中间体及 成品。一般来说，SEL、ARL 的允许值应从药物安全评价部门获取。 二、验证设计 在验证取样测试时，若发现洗过的设备明显不干净，应立即停止验证，有明显的残留物存在表明现有的清洁程序是不合适的，因此必须在验证开始前重新评价清洁程序。从某种意义上来说，清洁验证就是对清洗标准操作规程的验证。 清洁验证主要是通过擦拭取样法和冲洗取样法对活性成分APl 进行测试。另外可根据
第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 (1) 第一章检验方法验证 (1) 第一节概述 (1) 第二节验证的定义及分类 (2) 第三节检验方法验证的基本内容 (3) 第四节药品微生物检查方法的验证 (7) 第五节确认及验证示例 (10) 第二章清洁验证 (26) 第一节概要 (26) 第二节清洁方法的制订 (26) 第三节清洁验证方案的准备 (28) 第四节验证的实施 (35) 第五节清洁方法的监控与再验证 (36) 第六节清洁方法的优化 (36) 第七节验证方案实例——大容量注射剂在线清洗验证方案 (37) 第三章热力灭菌动力学基础与无菌保证 (38) 第一节热力灭菌的动力学基础 (39) 第二节灭菌产品的无菌保证 (47) 第三篇检验方法和清洁验证、无菌保证 第一章检验方法验证 第一节概述 一、引言 药品的生产过程中，原料、中间体、成品均需进行检验，检验结果既是过程受控的依据，也是评价产品质量的重 要依据，检验结果应具有准确可靠。而检验方法的验证为检验结果的准确及可靠提供了有力保障。 国内外在检验方法的验证方面已有了许多法规、规定。如美国食品药品管理局 (Food and Drug Administration，简称FDA)1994 年11 月公布了《色谱方法的验证》 (Validation of Chromatographic Methods)；1987 年2 月公布新品注册相关的《送样及上报检验方法验证资料指南》)(Guidance for Submitting Samples and Analytical Data for Methods Validation)；人用药品注册技术要求国际互认协会(the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，简称 ICH)1995 年3 月颁布了《分析方法的验证》》(Text on Validation of Analytical Procedures)，规定了需进行验证的方法的种类和应考察的项目，还对分析方法、专属性、准确度、精密度、重现性作出明确定义，从而统一了各国药典和法规对这些术语的解释；作为对《分析方法的验证》的补充、扩展，ICH于1996 年11 月颁了《分析方法的验证：方法学》 (Validation of Analytical Procedures．Methodology)；美国药典第24 版 <1225>规定了《药典方法的验证)) (Validation of Compendial Methods)；中国药典 2000 版附录ⅩⅨA 规定了《药品质量标准分析方法验证》。 这些法规、规定从不同方面对检验方法的验证作了规定，它们是实施检验方法验证的重要依据。本章将着重讨论 检验方法验证的基本内容，并以示例形式介绍验证的基本实践，以使本章的内容具有可操作性。 方法验证有以下几个先决条件，在进行方法验证以前，必须逐条进行检查［1］。 (1) 仪器已经过校正且在有效期内。 (2) 人员人员应经过充分的培训，熟悉方法及所使用的仪器。 (3) 参照品参照品的来源一般有3 个：购自法定机构(如中国生物制品检定所)的法定参照品；购自可靠的供应商，如Sigma，Merck 等；自备参照品，其纯度和性能可自行检测或由法定检验机构检测。 (4) 材料所用材料，包括试剂、实验用容器等，均应符合试验要求，不给实验带来污染、误差。如进行高效液相色谱分析时，所用试剂应为色谱级；检查铁盐时使用的盐酸不得含有铁盐等。 (5) 稳定性应在开始进行方法验证前考察试验溶液和试剂的稳定性，确保在检验周期内试验溶液和试剂是稳定的。