奥氮平有关物质的产生途径探讨及检测研究

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奥氮平杂质研究及相关物质检测方法

奥氮平杂质研究及相关物质检测方法金连玉【摘要】奥氮平属于非典型抗精神病药,系噻吩苯二氮卓类五羟色胺/多巴胺(5-HT/DA)拮抗剂,与5-HT2受体的结合力强于与D2受体的结合力,且选择性作用于中脑边缘多巴胺能通路.依据文献报道的奥氮平合成工艺,对生产制备以及存放过程中产生杂质的途径进行研究与探讨,对最容易产生的3个相关物质进行分析与研究,依据国家药品标准HPLC法对奥氮平原料药中的杂质进行检测.【期刊名称】《黑龙江科技信息》【年(卷),期】2013(000)013【总页数】1页(P44)【关键词】奥氮平;杂质;检测方法【作者】金连玉【作者单位】哈药集团三精制药股份有限公司研发中心,黑龙江哈尔滨150000【正文语种】中文奥氮平是美国Lilly公司研制的新型非典型性抗精神病药，该药品不良反应少,患者耐受性好,在许多种精神类疾病中疗效显著。

奥氮平合成过程中会产生的一定量的杂质，对这些杂质进行了制备以及分析研究，并对相关物质进行了检验。

奥氮平在以下几种情况下比较容易产生杂质：奥氮平在合成和储存过程中遇空气氧化生成杂质；在碱性条件下水解产生相关杂质。

为提高奥氮平产品质量，对其杂质进行了检验，检验方法为高效液相色谱法。

1 检验设备与相关材料安捷伦HPLC（产地：美国），其中检测器型号为UV2186,工作站为LC-Net。

色谱柱：Diamonsil TC-C18(4.6mm×250mm,5um)。

对照品、原料、中间体，杂质对照品，经核磁图谱以及质谱图表征。

2 检测方法与检验结果2.1 色谱条件。

磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 6.8g,加水 800ml使溶解,加三乙胺10.0ml,用磷酸调节PH值至6.0,再加水至1000ml,摇匀）-甲醇-乙腈 (25:10:10)流动相、检测波长254nm、柱温30℃、流速1.0mL/min、进样量20μL。

2.2 系统适用性试验研究。

将原料、中间体、杂质与产品对照品配成适当浓度的混合溶液，按色谱条件方法测定，色谱图如图1所示。

奥氮平的合成路线

临床应用广泛
奥氮平主要用于治疗精神分裂症、双相情感障碍等精神疾病，具有疗效确切、副作用相对较少等优点。
合成路线研究意义
提高药物生产效率
通过研究奥氮平的合成路线，可以优化生产工艺，提高原料利用率，降低生产成本，从而增加药物的可及性。
探索新的合成方法
随着有机合成化学的不断发展，探索新的合成路线有助于发现更高效、更环保的奥氮平合成方法。
溶剂种类
不同溶剂对反应的进行和产物的稳定性具有重要影响。在本实验中，使用极性适中的溶剂有利于反应的进行和产物的稳定，从而提高产率。
改进方向探讨
优化反应条件
通过进一步调整反应温度、时间和溶剂种类等条件，寻找最佳的反应条件组合，以提高产率和产物纯度。
改进合成路线
针对现有合成路线中存在的问题，如副反应、产物分离纯化困难等，探索新的合成方法或改进现有路线，以简化操作步骤、降低成本并提高产率。
产品质量控制体系的建立
为确保合成产物的质量和稳定性，建立了完善的产品质量控制体系，包括原料检验、中间体控制、产物纯化等环节。
未来研究方向展望
进一步优化合成路线
尽管已经成功开发出奥氮平的合成路线，但仍可进一步优化反应条件、提高原料利用率，降低成本和环境影响。
拓展应用领域研究
奥氮平作为一种重要的药物，可进一步探索其在其他领域的应用，如治疗其他疾病或作为合成其他药物的中间体。
中间体转化
对合成的中间体进行进一步转化，如还原、氧化、取代等反应，最终得到目标产物奥氮平。
04
实验结果与讨论
合成产物表征数据
熔点
奥氮平的熔点为123-127℃，与文献报道相符，表明合成产物的纯度较高。
红外光谱
红外光谱图中出现了奥氮平特征官能团的吸收峰，如酰胺键、苯环等，证明合成产物具有目标化合物的结构。

奥氮平双羟萘酸盐的制备及体外释放度的研究

归方程计算含量（见表２）。
表２样品含量测定结果（ｎ＝３）
０．５％醋酸铵溶液的比例为（３５：２７：３８）最为合适，使分离度、
峰形、保留时间均适宜。
４．４样品溶液的制备
大量的参考文献报道，研究者在制备
４．３流动相的选择
应用高效液相色谱法含量测定的难点
在于流动相的选择。本实验中，乳膏基质中的防腐剂．羟苯乙
制［Ｊ］．中国药房，２００５，１６（１８）：１３８８ — １３８９．
奥氮平双羟萘酸盐的制备及体外释放度的研究
（４］李爱华．反相离子对ＨＰＬＣ法同时测定复方苯甲酸软膏中两组分的含量（Ｊ］．中国药师，２０１２，１５（１）：７７－７８，８５．
［５］杨宏图，宗林丽，冯启英，等．复方氧氟沙星凝胶的制备及质量控
制，即ｄ（０．１）约为０．７１ｘｍ，ａ（ｏ．５）约为１．
，ｄ（Ｏ．９）约为３．ｍ。结论
通过气流磨粉碎技术适合于控制奥氮平双羟萘酸盐的粒度及其分
布，制备的样品较普通制剂体外释放具有明显的缓释特征，能够提高患者的顺应性，更方便用药。关键词：奥氮平双羟萘酸盐；制备；漏槽条件；粒度及其分布；固体形态学；体外释放度
刘留成，伏世建，陈国广（１．江苏奥赛康药业股份有限公司南京２１１１１２；２．南京工业大学南京２１０００９）

奥氮平中有关物质的HPLC法测定

工业技术80科技资讯 SCIENCE & TECHNOLOGY INFORMATIONDOI：10.16661/ki.1672-3791.2018.03.080奥氮平中有关物质的HPLC法测定①张琦（江苏医药职业学院江苏盐城 224005）摘要:建立了高效液相色谱法测定奥氮平中有关物质，使用C8色谱柱梯度洗脱；检测波长为220nm，结果显示奥氮平精密度良好，专属性良好，与有关物质分离完全，奥氮平及各杂质在范围内线性良好，回归线的相关系数R均大于0.9990，但奥氮平溶液在室温下放置有不稳定现象，需立即进样。

结论：该方法重复性好，结果准确，能更好地控制奥氮平中有关物质的含量。

关键词:奥氮平有关物质高效液相色谱仪中图分类号:TQ460 文献标识码:A 文章编号:1672-3791(2018)01(c)-0080-02①课题来源：电化学传感在医药制剂与检测上的应用(项目编号:20178108)。

作者简介：张琦(1988—),女,汉族,江苏盐城人,硕士研究生,助教,研究方向:龙血竭凝胶质量标准。

奥氮平：N HNSNNCH 3CH 3 起始物：NHN SNH 2CH 3杂质A ：SNH NN +O O -CH 3 杂质B ：N HH N SOCH 3图1 奥氮平及其主要杂质的结构式奥氮平化学名为2-甲基-4-（4-甲基-1-哌嗪基-）-10H-噻吩并[2，3-b][1，5]苯并二氮杂卓，是一种新型非典型抗精神病药，可有效改善精神分裂症状，安全性高，耐受性好，EPS发生率低[1-3]，已广泛用于治疗多种精神疾病。

美国药典35版增补1[4]中收录了“奥氮平”质量标准，其有关物质检查项下考察了奥氮平杂质A及奥氮平杂质B两个已知杂质（结构见图1），但考虑企业在奥氮平片合成的实际工艺过程中[5]，可能同时引入起始物：4-氨基-2-甲基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮杂盐酸盐。

笔者拟采用美国药典方法对三种已知杂质进行控制，建立HPLC梯度洗脱方法，测定奥氮平片中有关物质。

奥氮平的药理与临床研究

治疗过程中加量应当慎重,一旦出现静坐不能应当立即减量或给予拮抗药治疗。

四、治疗选择性五羟色胺再摄取抑制剂引起的锥体外系症状的治疗与神经阻断剂引起的锥体外系症状的治疗相同。

文献报道〔2、14〕,用抗胆碱能药物如安坦治疗氟西汀引起的肌张力障碍,用Β2受体阻断剂如心得安和苯二氮　类药治疗静坐不能〔2、3、13〕有效。

L i p in sk i (1989)〔3〕认为,激越性抑郁与严重的静坐不能在现象上是难以区分的,并且很可能具有相同的病理生理机制,对这种病人,临床上应当减少氟西汀剂量或给予心得安或其它抗静坐不能药。

如果出现巴金森氏综合征,应当停用SSR I s或减量。

只有当SSR I s与其它药物(抗精神病药物或干扰SSR I s代谢的药物)合用,才出现巴金森氏综合征时,只需停用合用的药物或换用其它抗抑郁药,症状就可缓解〔2〕。

对于SSR I s引起的迟发性运动障碍的治疗目前尚无报道。

五、结语虽然SSR I s可以引起锥体外系症状,但是由于其副作用少,疗效好,仍然是颇受欢迎的抗抑郁药,特别是对老年人和同时患有严重躯体疾病的抑郁症病人。

SSR I s引起锥体外系症状很可能是由于五羟色胺活动增强从而抑制多巴胺功能所致。

虽然这种情况并不很多,但对于老年人、同时患有巴金森氏病的病人以及同时合用其它药物的病人却易出现。

SSR I s引起的锥体外系症状的治疗与神经阻断剂引起的锥体外系症状的治疗相同,给予拮抗药、减量或停药,症状很快消失。

参　考　文　献11Cou lder DM…:Am J P sych iatry,1995;152(1):122～12521L eo RJ:J C lin P sych iatry,1996;57(10):449～45431L i p in sk i JF…:J C lin P sych iatry,1989;50(9): 339～34241A rya D K:B r J P sych iatry,1994;165(12):728～73351H am ilton M…:J C lin P sych iatry,1992;53(11):401～40661Kelai R:Am J P sych iatry,1993;150(5):836～83771Schech ter D…:J C lin P sych iatry,1997;58(6): 27581Caley CF…:J C lin P sych iatry,1992;53(8)278～28291M essiha FS:J Tox ico l C lin Tox ico l11993;31(4):603～630101D an iel D…:Am J P sych iatry,1996;153(5): 734111Sandler N H:J C lin P sych iatry,1996;57(2): 91121R icho Kalda:Am J P sych iatry,1993;150(3): 531～532131Ro th sch ild A J:J C lin P sych iatry,1991;52(12):491141B lack B:J C lin P sych iatry,1992;53(9):327奥氮平的药理与临床研究山东省精神卫生中心(250014)　秦启亮　刘炳伦　张成华摘要:本文介绍不典型抗精神病新药奥氮平的药理与临床研究。

奥氮平及其代谢产物成分分析

奥氮平及其代谢产物成分分析奥氮平（Olanzapine）是一种以苯并二氮杂环为核心的非典型抗精神病药物，广泛用于治疗精神分裂症、双相障碍等疾病。

然而，随着临床用药量的增加，奥氮平的不良反应也逐渐凸显出来，如体重增加、代谢紊乱、神经系统副作用等。

其中，奥氮平代谢产物的性质和含量对其药效和不良反应的影响尚需深入探究。

本文旨在介绍奥氮平及其代谢产物的成分分析方法和相关研究进展。

一、奥氮平的药理作用和代谢通路奥氮平是一种强烈的5-HT2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂，同时还具有α1-肾上腺素受体和组胺H1受体的拮抗效应。

其主要代谢途径为肝脏细胞中的细胞色素P450酶（CYP450）系统，主要包括氧化、脱甲基、脱氮化等反应。

其中，CYP1A2酶、CYP2D6酶和CYP3A酶是奥氮平主要的代谢酶。

二、奥氮平代谢产物的成分分析方法近年来，围绕奥氮平代谢产物的研究已经取得了一定的进展。

成分分析是其中的一个重要方面，其主要目的是确定代谢产物在血浆、尿液和组织等样品中的存在和含量，该过程可通过高效液相色谱（HPLC）/质谱（MS）方法进行分析，通过目标物质的特征峰和响应强度进行定量分析。

HPLC/MS法具有准确性高、灵敏度强、分离效果好的优点，被广泛运用于生化分析和药物代谢研究之中。

三、奥氮平代谢产物的研究进展1. 奥氮平的主要代谢产物奥氮平的主要代谢产物包括N-脱甲基奥氮平（DMO）、N-氧化奥氮平（N-oxide）、2-羟基奥氮平（OH-OLZ）等。

其中，DMO是奥氮平代谢产物中含量最高的一种，具有强烈的5-HT2A受体和多巴胺D2受体拮抗剂作用，也是导致体重增加的重要因素之一。

2. 奥氮平代谢产物与药效和不良反应的关系奥氮平代谢产物的性质和含量对药效和不良反应有着重要影响。

例如，OH-OLZ产物具有多巴胺D2受体激动效应，可能导致震颤等神经系统副作用；而DMO则具有强烈的5-HT2C受体拮抗作用，可能导致摄食增加等不良反应。

奥氮平合成工艺研究

并［２，３＿ｂ】【１反应时间为１８小时。本实验奥氮平的收率达到了７１．２％。
关键词：奥氮平；合成；工艺
奥氮平（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）是一种新型非典型抗精神病药物。奥氮平适后得粗品，经乙腈重结晶得奥氮平，收率７１．２％。用于精神分裂症及其它有严重阳性症状和／或阴性症状的精神病的３反应条件的考察急性期和维持期的治疗，也可缓解精神分裂症及相关疾病的继发性３．１反应时间对２一氨基一３一氰基一５一甲基噻吩合成的影响。化情感症状。奥氮平常用于妄想、幻觉、思维障碍、敌意、猜疑、情感淡合物２一氨基一３一氰基一５一甲基噻吩的合成反应涉及到两次反应时漠、情感和社会退缩、言语贫乏等病症的治疗。本文对奥氮平合成工间。对分别将两次反应时间设定为４Ｏ分钟、５Ｏ分钟、６０分钟、７Ｏ分艺进行研究。钟、８Ｏ分钟，实验结果表明两次反应在反应６０分钟时全部反应完全。１合成原理及仪器所以将２一氨基一３一氰基一５一甲基噻吩两次反应时间设置为６０分１．１合成原理。奥氮平的合成主要有两种方法。原有合成路线钟。总收率都较低。本实验采用氢氧化钾为缩合剂，邻硝基氟苯替代邻硝３．２不同萃取剂对２一甲基一４一氨基一１０Ｈ一噻吩并［２，３＿ｂ】【ｌ，５］苯基氯苯取得较高的收率。二氮杂卓盐酸盐合成反应的影响。２一甲基一４一氨基一ＩＯＨ一噻吩并１．２仪器。Ｗａｔｅｒｓ５１０高效液相色谱仪；Ｎ２０００色谱工作站；【２，３＿ｈ５］苯二氮杂卓盐酸盐的合成过程中涉及到采用有机溶剂萃Ｂ０３００１ — ００４在线脱气机（上海笛柏实验设备有限公司）；Ｗａｔｅｒｓ２４８７取，分别采用二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、氯仿萃取。实验结果表明可变波长检测器；ＱＴ３１２０Ｋ脱气可调型超声波清洗器（天津市瑞普电采用二氯甲烷效果最好，所以采用二氯甲烷为萃取剂。子仪器公司）；ＴＧＬ一１８Ｃ高速台式离心机（上海书培实验设备有限公３．３回流反应时间对奥氮平合成的影响。对奥氮平合成反应时间司）；ＸＹＥ — Ｈ帕恩特高端试剂级超纯水机ｄＥ京湘顺源科技有限公进行考察，分别采用１６小时、１８小时、２０小时、２２小时、２４小时作为司）；ＪＭＬＡＢＯＴｗ系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；反应时间，实验结果表明在反应１８小时时反应全部完成，所以将奥ＲＥ一５２ＡＡ旋转蒸发仪陈莞康润仪器设备有限公司）；ＫＨＷ — Ｄ一１ＬＣ氮平反应时间设置为１８小时。精密拉伸水浴锅（上海科恒实业发展有限公司）；奥豪斯Ｅｘｐｌｏｒｅｒ专业４讨论型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；ＷＱＦ一５１０Ａ傅立叶变换红奥氮平（Ｏｌａｎｚａｐｉｎｅ）￣－－种新型非典型抗精神病药物，由于其疗效外光谱仪（北京北分瑞利分析仪器）；ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ液质联用仪金埃明显优于传统的抗精神病药且副作用小，已被广泛应用『７ — １４】。本实尔默仪器（上海）有限公司）。验分别对反应时间和萃取剂进行了考察。确定了２一氨基一３一氰基１．３试剂。硫海市华龙化工原料有限公司）、丙二腈哺通市纳百５一甲基噻吩两次反应时间为６０分钟。２一甲基一４一氨基一１０Ｈ一噻园化工有限公司）、邻硝基氟苯（台州市永丰化工有限公司）、丙醛（台州吩并【２，３一ｂ１ｆ１，５】苯二氮杂卓盐酸盐合成反应过程二氯甲烷为萃取剂；市永丰化工有限公司）、氢氧化钾陌家庄凯鸿达工贸有限公司１、三乙奥氮平合成反应时间为１８小时。本实验奥氮平的收率达到了７１．２％。胺海市华龙化工原料有限公司）、氯化亚锡（石家庄凯鸿达工贸有限参考文献公司）、Ｎ一甲基哌嗪（上海友盛化工科技有限公司）、ＤＭＳＯ（Ｆ海友盛［１］岑均达．奥氮平的合成【Ｊ１．中国医药工业杂志，２００１，３２（９）：３９１ — ３９３．化工科技有限公司）、甲苯哺通市纳百园化工有限公司）、二甲基甲酰［２］ＫＥＬＴＪＥＮＳＲ，ＴＨＥＯＤＯＲＳＨＡ．ＳｙｎｔｈｅｓｉｓｏｆＯｌａｎｚａｐｉｎｅａｎｄｉｎ－胺（南通市纳百园化工有限公司）、乙酸乙酯止海友盛化工科技有限ｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅｒｅｆｏｒｅ：ＵＳＡ，２００５／０２６７０９９［Ｐ］．２００５－１２－０１．公司）、正丁醇（上海友盛化工科技有限公司）、氯仿（如东县通园精细［３］ＳＨＡＳＴＲＬＪＡ，ＪＯＨＮＲＮ，ＳＵＳＡＮＭＲ，ｅｔａ１．Ａｐｒｏｃｅｓｓｆｏｒｐｒｏｄｕｃｉｎｇ

奥氮平合成工艺的研究

Ｄ、乙胺、ＭＦ三Ｎ一甲基哌嗪、ＭＳ甲苯、化亚锡（ＤＯ、氯均为分析纯）。
１２工艺路线．
ｓＨｇＺＣ－ＣＣ＋ＣＨ￣｝Ｏ－Ｉｑ
精神疾病的临床治疗 “ ，０ｊ２３年被《国精神分裂症０中
防治指南》列为一线用药，Ｏ２４年全球销售额达到４１Ｏ４２
等方法缩短反应时间，优化工艺路线，提高奥氮平的收率，并总收率达到４％。０
关键词
Ｎ一甲基哌嗪
奥氮平
合成
优化工艺
ＳｕｙｏｈｙｔｅｉｏｓｅｏｌｎａｉｔｄｎｔｅＳｎｈｓｓＰｒｃｅｆＯａｚｐｎｅ
比，临床疗效好，锥体外不良反应小，已被广泛用于多种
Ⅱ 金盛堇路
１１仪器与药品．
仪器：ＷＬ一型显微熔点测定仪；１所用玻璃仪器为有机合成标准磨口仪器；外光谱为付立叶红外光红
谱仪Ｂ型（ＥＫＮＥＭＥＰＲＩＬＲ）药品：、二腈、硝基氟苯、硫丙邻丙醛、Ｏ钠氢、ＫＨ、
奥氮平（ｌｚｐｉｅ商品名：ｏｎａ，ａｎ再普乐，ｙｘ），Ｚｐｒ￣化ｅ
学名称：２一甲基一４一（４一甲基一ｌ一哌嗪基）一１Ｈ一０
调节反应物的配料比对合成的影响，高产品的收提
率；产品通过测定，红外谱图与标准图谱一致。
ＧａｎＺａｇＹｕｈＬａｍｉｏＪａｇＪｏｇｏＭｉｈｎｃｉｕＭｉｏａｉｎｉｎ

奥氮平[调研知识]

第三代抗精神病药较少导致TD。在业已出现TD的病人换用第三代药物TD有可能缓解。
优选分析
24
内容
非典型抗精神病药特点奥氮平疗效证据
欧兰宁产品介绍
优选分析
25
25
奥氮平控制急性期阳性症状与氟哌啶醇比较 6周BPRS阳性因子分变化
0
-1 奥氮平5-20mg/日(n=257)
-2
氟哌啶醇5-20mg/日(n=131)
非经典抗精神病药物的优势
非经典抗精神病药物的标准
EPS发生率低
对更广泛的症状有效
对催乳素水平影响小
• EPS少或无，TD少或无
• 对阳性、阴性、情感、认知症状均有效
• 不影响催乳素水平，或影响小
优选分析
12
典型抗精神病药的作用机制与临床风险
D2受体阻断抗精神病作:用
副- 反应
EPS : 催乳素水平升高
D 2 典型
抗精神病药
α1 M1
α1 受体阻断 : - 低血压 - 眩晕 - 嗜睡
H1 受体阻断 :
- 体重增加 - 嗜睡
M1 受体阻断便秘口干视物模糊
优选分析
13
与其它抗精神病药相比，奥氮平和氯氮平具有广谱受体结合特点
奥氮平
氯氮平
D1 D2 D4 5－HT2A 5－HT2C
毒蕈碱 α1－肾上腺素能 α2－肾上腺素能 Hist,H1
90
9
非典型抗精神病药物的分类
• 拮抗5-HT2/D2 抗精神病药物（又称第二代） (由氟哌啶醇衍生而来)
利培酮寿廷多齐哌西酮
• 多受体抗精神病药物（又称第三代） (氯氮平及其相关药物)
氯氮平再普乐奎硫平

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2 方法与结果
2.1 色谱条件磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾 6.8g，加水 800ml 使溶解，加三乙胺 10.0ml，用磷酸调
节 PH 值至 6.0，再加水至 1000ml，摇匀）-甲醇-乙腈（25：10：10）流动相、检测波长 254nm、柱温 30℃、流速 1.0mL/min、进样量 20μL。 2.2 系统适用性试验
记录峰面积。平均加样回收率为 100.40%, RSD =0.85% ( n = 9),结果表明加样回收率良好。
2.7 有关物质测定
称取 1 对照品 10.0mg 于 50ml 容量瓶，用流动相溶解并定容作为供试品溶液；量取供试
品溶液 1.0ml 于 100ml 容量瓶中，流动相定容作为对照溶液。上述两种溶液按“2.1”项下
NH2
N
H
.HCl
N
+
N H
S
CH3
N H
2
reflux
CH3 N
N
O2
N
NH
N N
N H
S
CH3
5
O CH3 N
N N
N H
S
CH3
1
NH2 N
N H
S
.HCl CH3
2
base
N H
S
CH3
6
HO N
N H
S
CH3
7
图2 奥氮平制备工艺中有关物质的可能产生途径
为了提高奥氮平质量控制标准，对3个有关物质进行了定性检测。
称取 1 对照品 5.0mg 三份于 50ml 容量瓶中，用流动相溶解并定容作为标准液。称取 1
供试品 10.0mg 于 100ml 容量瓶中，用流动相溶解并定容作为供试液。量取 1.0ml 供试液于
10ml 容量瓶中，依次加入标准液 0.6ml、1.0ml、1.4ml，流动相定容。按“2.1”项下测定,
5.9
3584.38
1.20
3
8.5
12303.74
1.15
4
12.8
9781.69
0.76
5
7.7
8969.41
1.15
6
10.3
9030.93
1.21
7
13.8
14485.62
1.12
2.3 专属性考察奥氮平原料药中可能引入的杂质有：奥氮平的合成原料 2，合成中间体 3、4，有关物质
5、6、7。分别取这 6 种样品按“2.1”项下测定，记录色谱图，保留时间依次为：5.5min、 8.4min、12.6min、7.6min、10.2min、13.7min。1 的保留时间为 16.9min，与这 6 种物质的分离度均大于 5.0（其中 3 和 5 较难分离，两者分离度为 2.6）。此色谱条件下各物质均得到良好分离。
The study on possible generation paths and detection of
Olanzapine’s related substances
ABSTRACT: The generation paths of Olanzapine’ related substances were investigated in the process of preparation and storage, three of which were synthesized and characterized. The related substances’ content was determinated by HPLC according to the National Drug Standard.
1 仪器与试药日本Jasco高效液相色谱仪，包括UV1575 型检测器和LC-NetⅡ工作站。色谱柱：Agilent
TC-C18 (4.6 mm×250 mm, 5μm )（美国Agilent公司）。1对照品（国家药品生物制品检定所，批号:100948-200801）；1原料药（批号：20100325、20100514、20100517）；1的合成原料2，合成中间体3、4及有关物质5、6、7均为本室自制，经NMR、MS表征。
奥氮平有关物质的产生途径探讨及检测研究
崔道平，孟庆伟
（大连理工大学化工环境与生命学部制药科学与技术学院大连 116024）摘要: 根据现制备奥氮平（Olanzapine）工艺，对制备和贮存过程中有关物质的可能产生途径进行探讨，对最有可能产生的 3 个有关物质进行制备和表征，依据国家药品标准 HPLC 法测定奥氮平原料药中有关物质。关键词：奥氮平；有关物质；检测
测定，记录峰面积。按不加校正因子的主成分自身对照法，计算原料药的有关物质含量，结
果见表 1。
表 2 有关物质测定结果
批号
含量（%）
20100325
0.23
20100514
0.23
20100517
Байду номын сангаас
0.21
3 讨论 3.1 用流动相配制的 1 溶液室温不稳定，故本品在配制好 12h 以内测定，冰箱中保存，以
见图2，3个有关物质均进行制备和结构表征。
NC +
H2N S 3 NO2 CN
NS H 4
NO2 KOH
F
DMF
SnCl2· 2H2O HCl
NH2 N
· HCl + HN
N H
S
2
N CH3
NO2 CN
NS H
4
+ HF
N NH2
· HCl
N H
S
2
CH3 N
reflux
N N
N H
S
图1 奥氮平制备工艺
将合成原料2，合成中间体3、4，有关物质5、6、7与1对照品配成适当浓度的混合溶液，按“2.1”项下测定,色谱图见图3。
图3 混合溶液的HPLC色谱图
混合溶液中，1～7各峰的HPLC参数见表1。表1 HPLC色谱图各峰参数
峰号保留时间/min
塔板数
托尾因子
1
16.9
12612.04
1.12
2
保证结果的准确性。 3.2 国家药品标准采用的色谱条件，主峰与各物质均能有效分离。1 的理论塔板数为 12612
（规定理论塔板数不低于 3000），与各物质分离度均大于 1.5，专属性良好。 3.3 国家标准采用主成分自身对照法测定有关物质含量，规定有关物质总量不超过 1.0%，
未对单个有关物质做出定量规定,对各有关物质进行定性及定量研究，可更好地对奥氮平进行质量控制。
称取 1 对照品 10.0mg 于 50ml 容量瓶，用流动相溶解并定容，再稀释成 20μg/ml 的溶液。按“2.1”项下测定，连续进样 6 次，记录峰面积，RSD 为 0.23%。
称取对照品适量，配制 20μg/ml 的溶液 6 份。按“2.1”项下测定，记录峰面积，RSD 为 0.54%。 2.6 加样回收率试验
KEYWORDS: Olanzapine; Related substances; Determination 奥氮平（Olanzapine，1，见图1）是Lily研制的新型非典型抗精神病药，由于独特的疗
效和更少的锥体外副作用,得到了广泛的应用。本文对奥氮平合成工艺中可能产生的有关物
质进行制备、结构表征,依据药品标准WS1-(X-181)-2004Z对有关物质定性检测[1]。
5627178, 1997-05-06. [4] Poornachander, Ramesh, et al. Synthesis and characterization of impurities of
an Anti-psychotic drug substance, Olanzapine. ARKIVOC, 2008(xi):195～201.
奥氮平1的合成工艺：以2-氨基-3-氰基-5-甲基噻吩（3）和邻氟硝基苯缩合得到2-(2-
硝基苯胺基)-3-氰基-5-甲基噻吩（4），4再经还原制备2-甲基-4-氨基-10H-噻吩苯并二氮杂
卓盐酸盐（2），2再与4-甲基哌嗪合成奥氮平（1）[2，3],见图1。
奥氮平在制备过程中4-甲基哌嗪脱甲基产生有关物质2-甲基-4-哌嗪基-10H-噻吩并
称取 1 对照品 10.0mg 于 100ml 容量瓶，流动相溶解并定容，作为储备液。依次量取 2.0ml 储备液 3 份置于 10ml 容量瓶，分别加 1mol/L 氢氧化钠溶液 1.0ml、1mol/L 盐酸 1.0ml、30% 双氧水溶液 1.0ml，70oC 水浴加热 2h，冷却至室温（前两者分别加 1mol/L 盐酸 1.0ml、1mol/L 氢氧化钠溶液 1.0ml 中和），再用流动相定容制成 20μg/ml 的溶液，作为碱破坏、酸破坏、氧化破坏试验供试液。按“2.1”项下测定，结果显示 1 在酸、碱、氧化条件下均不稳定且分解产物较多，其中对氧化条件最敏感，然而此色谱条件下分解产物与 1 均得到良好分离。
2.4 线性范围称取 1 对照品 10.0mg 置 50ml 容量瓶中，用流动相溶解并定容，再分别稀释成 4、8、
16、20、30、40、60μg/ml 的溶液。按“2.1”项下测定，记录色谱图，以峰面积 A 对浓度 c 进行线形回归。线性方程为 A=74125c（r=0.9998），说明 1 在 4～60μg/ml 浓度范围内线性良好。 2.5 精密度与重复性
参考文献
[1] 国家药品标准 WS1-(X-181)-2004Z，国家食品与药品监督管理局. [2] Dolitzky, Benzion, Diller, Dov. Methods of preparing olanzapine [P]. WO:
2005-063771A1, 2005-07-14. [3] Chakrabarti JK, Hotten TM, Tupper DE. 2-Methyl-thienobenzodiazepine [P]. US: