第三章 非口服给药的吸收讲解

第三节皮肤给药软膏剂、硬膏剂、搽剂、霜剂等皮肤外用制剂主要用于皮肤表面，一般起保护皮肤和局部治疗的作用，主要用于局部治疗表皮和皮下组织疾病。

本节涉及的皮肤给药是指通过皮肤给药吸收进入体循环发挥全身作用。

这类制剂通常称为经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, TDDS）。

TDDS多为贴剂或贴片，也有少数软膏剂。

目前，已有多种TDDS上市，用于治疗和预防各种慢性疾病。

一、皮肤的结构与药物的转运1．皮肤的结构皮肤是由表皮层、真皮层和皮下组织3部分组成，此外还有皮肤的附属器官，其中表皮层又是由角质层（又称死亡表皮层）和活性表皮层组成，见图3-2。

（1）表皮：皮肤最外与体外环境直接接触的部分为角质层，角质层由10～20层死亡的扁平角质细胞组成，厚度依人及身体不同部位而异，约15μm～20 μm。

角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。

角质层细胞大约以每30天1层的速度被下层表皮组织形成的新角质细胞所代替，最外层的角质细胞自然脱落。

由于角质层含水少，细胞膜致密，这是药物透过的主要屏障。

图3-2 皮肤的结构活性表皮层位于角质层和真皮之间，厚度约为50 μm～100 μm，是由活细胞组成，细胞膜具有脂质双分子层的结构，其转运功能与其它部位细胞基本相同。

（2）真皮：表皮下方为真皮，由疏松的结缔组织构成，平均厚度为l mm～2 mm。

其中分布着毛发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器，毛细血管和神经丰富。

药物进入真皮后可以迅速被转运到体循环。

（3）皮下组织：真皮下方的皮下组织是一种脂肪组织，分布有血管、汗腺和毛囊。

与真皮组织类似，皮下组织不是吸收屏障。

（4）皮肤附属器官：毛囊、汗腺和皮脂腺被称为皮肤附属器官。

1）毛囊：遍布整个身体表面，开口于皮肤表面。

毛发包埋于真皮中的毛囊内，包括毛球、毛根和毛干。

身体各部位毛发的密度不同，不同种族的人毛发数目也有明显差别。

第八节眼部给药眼部给药（ophthalmic administration）主要用于抗感染、降低眼压、缩瞳、散瞳等眼科疾病的局部治疗或检查，很少用于全身给药。

传统眼用制剂有各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏剂、眼用膜剂等。

近年来对胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部植入剂和插入剂等给药途径的研究也有较大进展。

眼科制剂中最常用的是甾体激素类抗炎药和抗感染药物，使用后必须使药物达到作用部位并能保持有效浓度，而眼部吸收则是指药物在眼内各部位的透过性。

近二十年来，眼部给药系统研究已成为一个引人注目的活跃领域，其研究主要集中在如何改善眼部给药的生物利用度和更好的持续、控释给药方面。

一、眼的结构与生理眼包括眼球、眼睑、眼附属器官等部分。

1．眼球眼球由球壁及其内容物组成，眼球壁可分为三层同心膜（图3-6）。

（1）外层：眼球外层为纤维膜，可分为角膜和巩膜。

角膜位于纤维层前约1/5，主要由透明状、无血管的结缔组织组成，有丰富的神经末梢。

外层后4/5部分为白色坚韧、不透明的巩膜，含有少量血管。

角膜与巩膜对眼球起保护和支持作用，是阻止微生物入侵的有效屏障。

图3-6 眼的结构（2）中层：眼球中层为血管膜，位于巩膜内面，富有血管和色素，由后向前可分为脉络膜、睫状体和虹膜三部分。

睫状体前方连接虹膜根，后方与脉络膜相连，内有睫状肌，其收缩和舒张与眼部调节有关。

虹膜中央有一圆孔，是光线进入眼球的通道，称为瞳孔。

虹膜与角膜间的夹角称为前房角。

（3）内层：视网膜是眼球的最内层，由感光细胞与神经细胞组成。

眼球内容物房水、晶状体和玻璃体组成折光装置。

光线由角膜进入眼球后，经折光装置折射落于视网膜上成像。

此外，房水对晶状体、玻璃体及角膜有营养和运走代谢产物的作用。

2．眼睑位于眼球前方，保护眼球及其最外部的角膜，并具有将泪液散布到整个结膜和角膜的作用。

3．眼附属器（1）结膜：结膜为透明黏膜，与眼睑内表面相连，覆盖在眼球前部除角膜以外的外表面。

第二节口腔黏膜给药口腔黏膜给药（buccal mucosa administration）与传统的口服给药有着相似之处，一些不宜口服或静注的药物通过口腔黏膜给药能够有效地吸收，相较于其它黏膜给药方式，口腔黏膜给药具有较为重要的地位。

近年来，这种给药方式正越来越多的受到人们的重视。

一、口腔黏膜的特征（一）口腔黏膜的结构口腔黏膜总面积约为200 cm2，根据解剖部位不同，可分为颊黏膜（buccal mucosa）、舌下黏膜（sublingual mucosa）、齿龈黏膜（gingival mucosa）和硬腭黏膜（hard palatine mucosa）等[4]。

不同部位黏膜的面积、厚度、角质化程度等均不同。

口腔黏膜表面覆盖着复层鳞状上皮，一部分分化形成角质层，另一部分则为未角质化组织。

角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。

其中颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角质化，表面积分别约为50 cm2和26 cm2，厚度分别为500 μm～800 μm和100 μm～200 μm，最有利于药物透过吸收而发挥全身作用。

（二）唾液层口腔黏膜表面覆盖着一层约为0.07 mm～1. 00 mm厚度的唾液层，唾液的pH值为5.8～7.4，含有99%的水分，人的唾液中含有粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等，与胃肠道相比较，口腔中代谢酶的活性低得多。

唾液由唾液腺分泌，其作用是：湿润口腔、帮助食物消化、润滑食物以利咀嚼和吞咽以及保护口腔组织。

成人每天大约分泌1.0 L～1.5 L唾液，但个体差异较大。

唾液分泌量有时间差异性，一般清晨唾液分泌最多，熟睡时分泌最少。

二、口腔黏膜给药方式的分类及特点（一）分类根据口腔黏膜解剖与生理特点，将口腔黏膜给药途径分为局部给药和全身给药两种方式，其中全身给药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。

颊黏膜吸收途径指将药物放置在颊黏膜旁，药物溶解后经颊黏膜吸收进入体循环；舌下黏膜吸收途径指将药物放置在舌下，使其迅速溶解和吸收，通过舌下血管进入体循环。

非口服药物的吸收一、注射给药1.iv：无吸收过程，生物利用度100%。

2.im：2-5ml，油溶液、混悬液可长效。

3.皮下：吸收慢，植入剂、胰岛素。

4.皮内：吸收差，诊断、过敏试验。

5.动脉：直接注入动脉血管，无吸收过程和肺首关效应。

6.腹腔内：通过门静脉吸收，存在首关效应。

7.药物释放速率：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W>W/O>油混悬液。

二、皮肤给药1.皮肤给药的特点①避免药物在胃肠道的灭活及肝的首过效应；②使血药浓度平稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内；③减少药物对胃肠道的刺激性；④提高安全性，患者可随时停止用药。

2.药物透皮吸收的途径3.影响药物透皮吸收的因素①皮肤状况应用部位、病变、温度、湿度、清洁程度。

②药物性质油、水分配系数适宜，既有一定脂溶性又有一定水溶性；宜选择分子质量较小、药理作用强药物。

③基质性质乳剂型释药最快，油脂性基质水合作用最强。

基质pH：影响药物的解离状态而影响吸收③透皮吸收促进剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、尿素、挥发油、表面活性剂等。

三、肺部给药1.脂溶性、分子量＜1000的药物吸收快。

2.气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，＞10μm的粒子沉积于气管中，2～10μm的粒子到达支气管与细支气管，2～3μm的粒子可到达肺部，太小的粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。

四、黏膜给药1.口腔有利于首过作用大或胃肠中不稳定的药物，如甲睾酮、异丙肾上腺素等。

此外，硝酸甘油、卡托普利、硝苯地平等在舌下有良好的吸收。

2.鼻腔①为蛋白多肽类药物提供一条非注射的给药途径②避免肝脏首关效应③增加药物的脑内递送④鼻腔免疫。

五、眼部给药眼吸收途径：①渗入角膜，经前房到达虹膜和睫状肌，角膜吸收主要用于眼局部疾病的治疗；②结膜吸收，经巩膜转运至眼球后部，结膜吸收可以治疗全身性疾病。

六、直肠给药药物吸收途径①直肠上静脉→门静脉→肝脏→大循环②直肠下静脉＋肛门静脉→髂内静脉（绕过肝脏）→下腔大静脉→大循环直肠给药优点：①口服给药困难或不能口服给药时，如昏迷患者、婴幼儿或哮喘患者可采用直肠给药；②对胃肠道有刺激性的药物或者在胃中不稳定的药物如红霉素，通过直肠给药能够避免上述缺点；③有明显肝脏首关效应的药物通过直肠给药，有可能避免首关效应，提高生物利用度；④连续肌内注射给药不能耐受者，尤其适用于哮喘、糖尿病、贫血等慢性病的长期治疗；⑤直肠吸收比口服吸收慢，可以延长药物作用时间。

第四节鼻黏膜给药鼻黏膜给药（nasal mucosa administration）过去大多用于治疗局部疾病，近年随着新给药途径和新剂型的发展以及新辅料和新技术的应用，鼻腔给药已成为目前研究最活跃、应用最多的全身疾病治疗的新型给药途径之一。

一些药物通过鼻黏膜吸收后，可获得比口服给药更好的生物利用度，发挥全身治疗作用，如甾体激素类、抗高血压药、镇痛药、抗生素以及抗病毒药物等。

鼻腔黏膜给药系统(nasal drug deliver system，NDDS)有望成为注射给药的替代途径之一。

鼻黏膜给药的优点主要有[9]：①给药方便；②鼻黏膜内有丰富的毛细血管，药物吸收迅速，加之给药方便，很适合急救及自救；③药物通过鼻腔黏膜吸收后直接进入血循环，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。

另外，鼻腔酶的种类和数量少于胃肠道，也利于药物的吸收；④鼻腔黏膜免疫治疗可诱导局部及系统免疫应答，免疫效果与皮下注射免疫相仿，优于口服免疫，尤适合于呼吸系统疾病的免疫治疗；⑤可减少通过呼吸道感染的某些传染性疾病的传播。

目前制成鼻黏膜吸收的药物主要有两类，一类是虽有口服剂型，但口服给药个体差异大、生物利用度低的药物；另一类是口服易破坏或不吸收、只能注射给药的药物，可考虑鼻黏膜给药。

药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。

临床上最早采用鼻腔给药的肽类药物为垂体激素，如缩宫素、血管紧张素胺及其类似物、促黄体激素释放激素（luteinising-hormone releasing hormone , LHRH）激动剂类似物，其鼻腔给药是仅次于注射的有效给药方式。

目前甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物已有鼻黏膜吸收制剂上市或进入临床研究，如鲑鱼降钙素喷雾剂、去氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。

胰岛素鼻腔给药5 min～l0 min就可达到血药浓度峰值，可以作为皮下注射胰岛素的辅助方法。

1. 鼻腔和鼻黏膜的结构[10]鼻腔从鼻孔开始到鼻咽，其长度为12 cm～14 cm，鼻中隔将鼻腔分为结构相同的两部分（图3-5)。

第一节注射给药注射给药（parenteral administration）是指由注射器将无菌药液或生物制剂注入组织、血管或体腔中，达到预防、治疗、诊断、维持正常生理功能以及减轻痛苦不适等目的的给药方式。

对于危重病人不能进食口服用药的病人和胃肠道吸收障碍的病人等，常以注射给药的方式保证药物的疗效，及时控制病情。

注射给药法可避免有些药物在胃肠道中被降解或不吸收等问题，如胰岛素可被消化液破坏，异丙肾上腺素在肠系膜被生物转化等。

案例3-1中的链霉素注射给药后不仅能杀灭结核杆菌，而且能快速改善急性粟粒性肺结核、结核性脑膜炎等疾病的高热症状和严重结核毒性症状，数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。

另外，由于链霉素与胃内容物形成不能吸收的复合物，因此只能通过注射给药的方式治疗结核病。

也正是因为其口服不吸收，链霉素在肠道中浓度较高，链霉素制剂口服仅适用于肠道微生物感染。

注射给药的优点是剂量准确、起效迅速，生物利用度高，可避免肝的首过效应。

缺点是注射剂生产成本较高，注射部位有创伤，需要专用器械，家庭使用不便，一旦发生用药差错难以纠正等。

因此，采用注射给药，不仅仅只考虑药效迅速，还要根据药物的性质，病人的病情以及药物的不同用途等多方面的情况而决定。

注射剂可注射入机体的任何器官及部位，包括关节、脊椎、动脉，在紧急情况下甚至可直接注射到心脏。

注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环，药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用度较高，但注射部位不同，药物注射的容量、分散状态及吸收速度也不同。

最常见注射途径是静脉（intravenous, iv ）注射、肌内(intramuscular , im)注射、皮下(subcutaneous, sc)注射、皮内(intracutaneous , ic)注射等。

图3-1 注射给药的主要途径1. 静脉注射 静脉注射是指自静脉直接将药液注入血液循环的一种给药方法，通过静脉通道给药没有吸收过程，可立即出现药理作用，适用于危重急救。