非口服给药

第八节眼部给药眼部给药（ophthalmic administration）主要用于抗感染、降低眼压、缩瞳、散瞳等眼科疾病的局部治疗或检查，很少用于全身给药。

传统眼用制剂有各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏剂、眼用膜剂等。

近年来对胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部植入剂和插入剂等给药途径的研究也有较大进展。

眼科制剂中最常用的是甾体激素类抗炎药和抗感染药物，使用后必须使药物达到作用部位并能保持有效浓度，而眼部吸收则是指药物在眼内各部位的透过性。

近二十年来，眼部给药系统研究已成为一个引人注目的活跃领域，其研究主要集中在如何改善眼部给药的生物利用度和更好的持续、控释给药方面。

一、眼的结构与生理眼包括眼球、眼睑、眼附属器官等部分。

1．眼球眼球由球壁及其内容物组成，眼球壁可分为三层同心膜（图3-6）。

（1）外层：眼球外层为纤维膜，可分为角膜和巩膜。

角膜位于纤维层前约1/5，主要由透明状、无血管的结缔组织组成，有丰富的神经末梢。

外层后4/5部分为白色坚韧、不透明的巩膜，含有少量血管。

角膜与巩膜对眼球起保护和支持作用，是阻止微生物入侵的有效屏障。

图3-6 眼的结构（2）中层：眼球中层为血管膜，位于巩膜内面，富有血管和色素，由后向前可分为脉络膜、睫状体和虹膜三部分。

睫状体前方连接虹膜根，后方与脉络膜相连，内有睫状肌，其收缩和舒张与眼部调节有关。

虹膜中央有一圆孔，是光线进入眼球的通道，称为瞳孔。

虹膜与角膜间的夹角称为前房角。

（3）内层：视网膜是眼球的最内层，由感光细胞与神经细胞组成。

眼球内容物房水、晶状体和玻璃体组成折光装置。

光线由角膜进入眼球后，经折光装置折射落于视网膜上成像。

此外，房水对晶状体、玻璃体及角膜有营养和运走代谢产物的作用。

2．眼睑位于眼球前方，保护眼球及其最外部的角膜，并具有将泪液散布到整个结膜和角膜的作用。

3．眼附属器（1）结膜：结膜为透明黏膜，与眼睑内表面相连，覆盖在眼球前部除角膜以外的外表面。

第一节注射给药(parenteral drug delivery注射剂的定义、特点注射剂类型：灭菌溶液乳状液混悬液无菌粉末浓溶液一、吸收部位与吸收途径1.静脉注射Intravenous (IV): 1 to 1000 ml药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有:静脉注射、动脉注射、皮注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔注射和脊髓腔注射等注射速度要求：医疗事故发生的常见原因刺激性要求：渗透压，pH, 药物注射容量要求：小于50ml，静脉滴注>100ml 一般为水溶液,也可以是乳剂(体积限制)。

静脉注射其生物利用度可看作为100%，实际上在注射结束的同时，血药浓度已达最高,但是存在“肺首过效应”2.动脉注射: Intra-arterial (IA)将药物直接注入动脉血管，不存在吸收过程和肺首过效应。

可使药物靶向特殊组织或器官。

较少使用。

3. Intramuscular (IM):是将药物注射到骨骼肌中。

肌注射存在吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。

肌肉注射(im.)具有吸收过程，吸收迅速丰富的毛细血管（1mm2 1000根毛细管），血流量丰富具有肺首过效应吸收转运方式：被动转运，毛细血管壁具有微孔的脂质膜，药物以扩散和滤过方式转运吸收: 水溶性药物<脂溶性药物,孔隙只占毛细血管总面积1%；分子量很大的药物只能以淋巴系统为主要吸收途径。

注射容量要求：2～5ml注射溶媒：水、油、复合溶媒、乳浊液或混悬液肌注射部位与疗效有关,注射部位血流量愈大,吸收愈多药物吸收程度与静脉注射相当4.皮下注射(s.c.)将药物注射到疏松的皮下组织中。

由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。

需延长药物作用时间时可采用皮下注射。

毛细血管及血流量低于肌肉，吸收速度较肌肉慢；可以延长药物作用时间:胰岛素,局部麻醉药注射容量要求：1～2ml 刺激性要求：丰富的神经末梢5.Intradermal:皮注射 diagnostic testing0.05 ml½ inch, 25 to 26 gauge needleShould be isotonic6.皮注射(i.c.)将药物注入真皮下。

第二节口腔黏膜给药口腔黏膜给药（buccal mucosa administration）与传统的口服给药有着相似之处，一些不宜口服或静注的药物通过口腔黏膜给药能够有效地吸收，相较于其它黏膜给药方式，口腔黏膜给药具有较为重要的地位。

近年来，这种给药方式正越来越多的受到人们的重视。

一、口腔黏膜的特征（一）口腔黏膜的结构口腔黏膜总面积约为200 cm2，根据解剖部位不同，可分为颊黏膜（buccal mucosa）、舌下黏膜（sublingual mucosa）、齿龈黏膜（gingival mucosa）和硬腭黏膜（hard palatine mucosa）等[4]。

不同部位黏膜的面积、厚度、角质化程度等均不同。

口腔黏膜表面覆盖着复层鳞状上皮，一部分分化形成角质层，另一部分则为未角质化组织。

角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。

其中颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角质化，表面积分别约为50 cm2和26 cm2，厚度分别为500 μm～800 μm和100 μm～200 μm，最有利于药物透过吸收而发挥全身作用。

（二）唾液层口腔黏膜表面覆盖着一层约为0.07 mm～1. 00 mm厚度的唾液层，唾液的pH值为5.8～7.4，含有99%的水分，人的唾液中含有粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等，与胃肠道相比较，口腔中代谢酶的活性低得多。

唾液由唾液腺分泌，其作用是：湿润口腔、帮助食物消化、润滑食物以利咀嚼和吞咽以及保护口腔组织。

成人每天大约分泌1.0 L～1.5 L唾液，但个体差异较大。

唾液分泌量有时间差异性，一般清晨唾液分泌最多，熟睡时分泌最少。

二、口腔黏膜给药方式的分类及特点（一）分类根据口腔黏膜解剖与生理特点，将口腔黏膜给药途径分为局部给药和全身给药两种方式，其中全身给药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。

颊黏膜吸收途径指将药物放置在颊黏膜旁，药物溶解后经颊黏膜吸收进入体循环；舌下黏膜吸收途径指将药物放置在舌下，使其迅速溶解和吸收，通过舌下血管进入体循环。

第三章非口服给药的吸收一、填空题：1、药物经肌内注射有吸收过程，一般（）药物通过毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量（）的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血管，分子量（）的药物主要通过淋巴系统吸收。

3、为达到理想的肺部沉积效率，应控制药物粒子的大小，一般其空气动力学粒径应介于（微米）。

4、蛋白多肽药物经黏膜吸收是今年研究的热点，主要非口服与注射途径包括（）、（）、（）等。

二、不定项选择题：1、药物在肺部沉积的机制主要有（）A.雾化吸入B.惯性碰撞C.沉降D.扩散2、关于注射给药正确的表述是（）A.皮下注射容量较小，仅为0.1～0.2毫升，一般用于过敏试验B.不同部位肌肉注射吸收速率顺序为：臀大肌>大腿外侧肌>上臂三角肌C.混悬型注射剂可于注射部位形成药物贮库，吸收时间较长D.显著低渗的注射液局部注射后，药物被动扩散速率小于等渗注射液3、药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤中积蓄，积蓄的主要部位是（）A 真皮B 皮下组织C 角质层D 附属器4、提高药物经角膜吸收的措施有（）A.增加滴眼液浓度，提高局部滞留时间B.减少给药体积，减少药物流失C.弱碱性药物调节制剂pH至3.0，使之呈非解离型存在D.调节滴眼剂至高渗，促进药物吸收一、填空题：1、药物经肌内注射有吸收过程，一般（脂溶性）药物通过毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量（小）的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血管，分子量（很大）的药物主要通过淋巴系统吸收。

3、为达到理想的肺部沉积效率，应控制药物粒子的大小，一般其空气动力学粒径应介于（0.5-7.5微米）。

4、蛋白多肽药物经黏膜吸收是今年研究的热点，主要非口服与注射途径包括（经鼻腔）、（经肺部）、（经直肠）等。

二、不定项选择题：1、药物在肺部沉积的机制主要有BCDA.雾化吸入B.惯性碰撞C.沉降D.扩散2、关于注射给药正确的表述是CA.皮下注射容量较小，仅为0.1～0.2毫升，一般用于过敏试验B.不同部位肌肉注射吸收速率顺序为：臀大肌>大腿外侧肌>上臂三角肌C.混悬型注射剂可于注射部位形成药物贮库，吸收时间较长D.显著低渗的注射液局部注射后，药物被动扩散速率小于等渗注射液3、药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤中积蓄，积蓄的主要部位是CA 真皮B 皮下组织C 角质层D 附属器4、提高药物经角膜吸收的措施有ABA.增加滴眼液浓度，提高局部滞留时间B.减少给药体积，减少药物流失C.弱碱性药物调节制剂pH至3.0，使之呈非解离型存在D.调节滴眼剂至高渗，促进药物吸收。

非口服药物的吸收一、注射给药1.iv：无吸收过程，生物利用度100%。

2.im：2-5ml，油溶液、混悬液可长效。

3.皮下：吸收慢，植入剂、胰岛素。

4.皮内：吸收差，诊断、过敏试验。

5.动脉：直接注入动脉血管，无吸收过程和肺首关效应。

6.腹腔内：通过门静脉吸收，存在首关效应。

7.药物释放速率：水溶液>水混悬液>油溶液>O/W>W/O>油混悬液。

二、皮肤给药1.皮肤给药的特点①避免药物在胃肠道的灭活及肝的首过效应；②使血药浓度平稳并能较长时间保持在有效浓度范围之内；③减少药物对胃肠道的刺激性；④提高安全性，患者可随时停止用药。

2.药物透皮吸收的途径3.影响药物透皮吸收的因素①皮肤状况应用部位、病变、温度、湿度、清洁程度。

②药物性质油、水分配系数适宜，既有一定脂溶性又有一定水溶性；宜选择分子质量较小、药理作用强药物。

③基质性质乳剂型释药最快，油脂性基质水合作用最强。

基质pH：影响药物的解离状态而影响吸收③透皮吸收促进剂：乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、尿素、挥发油、表面活性剂等。

三、肺部给药1.脂溶性、分子量＜1000的药物吸收快。

2.气雾剂或吸入剂给药时，药物粒子大小影响药物到达的部位，＞10μm的粒子沉积于气管中，2～10μm的粒子到达支气管与细支气管，2～3μm的粒子可到达肺部，太小的粒子可随呼吸排出，不能停留在肺部。

四、黏膜给药1.口腔有利于首过作用大或胃肠中不稳定的药物，如甲睾酮、异丙肾上腺素等。

此外，硝酸甘油、卡托普利、硝苯地平等在舌下有良好的吸收。

2.鼻腔①为蛋白多肽类药物提供一条非注射的给药途径②避免肝脏首关效应③增加药物的脑内递送④鼻腔免疫。

五、眼部给药眼吸收途径：①渗入角膜，经前房到达虹膜和睫状肌，角膜吸收主要用于眼局部疾病的治疗；②结膜吸收，经巩膜转运至眼球后部，结膜吸收可以治疗全身性疾病。

六、直肠给药药物吸收途径①直肠上静脉→门静脉→肝脏→大循环②直肠下静脉＋肛门静脉→髂内静脉（绕过肝脏）→下腔大静脉→大循环直肠给药优点：①口服给药困难或不能口服给药时，如昏迷患者、婴幼儿或哮喘患者可采用直肠给药；②对胃肠道有刺激性的药物或者在胃中不稳定的药物如红霉素，通过直肠给药能够避免上述缺点；③有明显肝脏首关效应的药物通过直肠给药，有可能避免首关效应，提高生物利用度；④连续肌内注射给药不能耐受者，尤其适用于哮喘、糖尿病、贫血等慢性病的长期治疗；⑤直肠吸收比口服吸收慢，可以延长药物作用时间。

第一节注射给药注射给药（parenteral administration）是指由注射器将无菌药液或生物制剂注入组织、血管或体腔中，达到预防、治疗、诊断、维持正常生理功能以及减轻痛苦不适等目的的给药方式。

对于危重病人不能进食口服用药的病人和胃肠道吸收障碍的病人等，常以注射给药的方式保证药物的疗效，及时控制病情。

注射给药法可避免有些药物在胃肠道中被降解或不吸收等问题，如胰岛素可被消化液破坏，异丙肾上腺素在肠系膜被生物转化等。

案例3-1中的链霉素注射给药后不仅能杀灭结核杆菌，而且能快速改善急性粟粒性肺结核、结核性脑膜炎等疾病的高热症状和严重结核毒性症状，数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。

另外，由于链霉素与胃内容物形成不能吸收的复合物，因此只能通过注射给药的方式治疗结核病。

也正是因为其口服不吸收，链霉素在肠道中浓度较高，链霉素制剂口服仅适用于肠道微生物感染。

注射给药的优点是剂量准确、起效迅速，生物利用度高，可避免肝的首过效应。

缺点是注射剂生产成本较高，注射部位有创伤，需要专用器械，家庭使用不便，一旦发生用药差错难以纠正等。

因此，采用注射给药，不仅仅只考虑药效迅速，还要根据药物的性质，病人的病情以及药物的不同用途等多方面的情况而决定。

注射剂可注射入机体的任何器官及部位，包括关节、脊椎、动脉，在紧急情况下甚至可直接注射到心脏。

注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环，药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用度较高，但注射部位不同，药物注射的容量、分散状态及吸收速度也不同。

最常见注射途径是静脉（intravenous, iv ）注射、肌内(intramuscular , im)注射、皮下(subcutaneous, sc)注射、皮内(intracutaneous , ic)注射等。

图3-1 注射给药的主要途径1. 静脉注射 静脉注射是指自静脉直接将药液注入血液循环的一种给药方法，通过静脉通道给药没有吸收过程，可立即出现药理作用，适用于危重急救。

第一部分：口服药物的吸收1、请简述细胞转运机制的分类以及各类的特点。

☆☆☆☆答：（1）生物膜具有复杂的分子结构和生理功能，因而药物的跨膜转运机制呈现多样性，可区分为三大类：被动转运、主动转运和膜动转运。

（2）被动转运的特点是不需要消耗能量，生物膜两侧的药物由高浓度侧向低浓度侧顺浓度梯度转运。

（3）主动转运的特点是①逆浓度梯度转运；②需要消耗能量，能量来源于ATP 水解；③需要载体的参与；④转运速率及转运量与载体数量及活性有关；⑤可发生竞争性抑制；⑥受代谢抑制剂的影响；⑦有部位特异性。

（4）膜动转运的特点：①逆浓度梯度运输；②需要消耗能量；③需要载体蛋白的参与；④具有饱和性；⑤具有竞争性。

2、请简述生物药剂学中讨论的生理因素对口服药物吸收的影响。

☆☆☆☆☆（1）口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理环境的变化对其产生较大的影响。

（2）消化系统的影响：①胃肠液的成分与性质：由于胃液的PH呈酸性，因此有利于弱酸性药物的吸收，而对弱碱性药物吸收甚少。

小肠较高的PH环境是弱碱性药物最佳的吸收部位，胃肠液中含有的酶类、胆酸盐等物质，对口服药物的吸收产生不同的影响。

②胃排空和胃空速率。

当胃排空速率变慢时，药物在胃中停留时间延长，主要在胃中吸收的弱酸性药物的吸收会增加，但当胃排空加快，药物到达小肠部位所需时间缩短，有利于药物在小肠部位的吸收。

③肠内运行：可促进固体制剂进一步崩解、分散，使之与肠液充分混合，增加了药物与肠表面上皮细胞的接触面积，有利于药物的吸收。

④食物的影响：食物不仅能改变胃空速率而影响吸收，而且可因其他多种因素对药物的吸收产生不同程度、不同性质的影响。

除了延缓或减少药物吸收外，食物也可能促进或不影响某些药物的吸收。

⑤胃肠道的代谢作用：药物的胃肠道代谢是一种首过代谢，对药物的药效有一定甚至是很大的影响。

（3）循环系统的影响：①胃肠血流速度：胃肠血流量可明显影响胃的吸收速度，但这种现象在小肠吸收中不显著，因为小肠黏膜有充足的血流量。