17-第三章 非口服药物吸收

第三节皮肤给药软膏剂、硬膏剂、搽剂、霜剂等皮肤外用制剂主要用于皮肤表面，一般起保护皮肤和局部治疗的作用，主要用于局部治疗表皮和皮下组织疾病。

本节涉及的皮肤给药是指通过皮肤给药吸收进入体循环发挥全身作用。

这类制剂通常称为经皮给药系统（transdermal drug delivery systems, TDDS）。

TDDS多为贴剂或贴片，也有少数软膏剂。

目前，已有多种TDDS上市，用于治疗和预防各种慢性疾病。

一、皮肤的结构与药物的转运1．皮肤的结构皮肤是由表皮层、真皮层和皮下组织3部分组成，此外还有皮肤的附属器官，其中表皮层又是由角质层（又称死亡表皮层）和活性表皮层组成，见图3-2。

（1）表皮：皮肤最外与体外环境直接接触的部分为角质层，角质层由10～20层死亡的扁平角质细胞组成，厚度依人及身体不同部位而异，约15μm～20 μm。

角质细胞由大量蛋白质、非纤维蛋白和少量脂质相互镶嵌组成致密细胞膜，类脂质和水构成细胞间质。

角质层细胞大约以每30天1层的速度被下层表皮组织形成的新角质细胞所代替，最外层的角质细胞自然脱落。

由于角质层含水少，细胞膜致密，这是药物透过的主要屏障。

图3-2 皮肤的结构活性表皮层位于角质层和真皮之间，厚度约为50 μm～100 μm，是由活细胞组成，细胞膜具有脂质双分子层的结构，其转运功能与其它部位细胞基本相同。

（2）真皮：表皮下方为真皮，由疏松的结缔组织构成，平均厚度为l mm～2 mm。

其中分布着毛发、毛囊、皮脂腺和汗腺等皮肤附属器，毛细血管和神经丰富。

药物进入真皮后可以迅速被转运到体循环。

（3）皮下组织：真皮下方的皮下组织是一种脂肪组织，分布有血管、汗腺和毛囊。

与真皮组织类似，皮下组织不是吸收屏障。

（4）皮肤附属器官：毛囊、汗腺和皮脂腺被称为皮肤附属器官。

1）毛囊：遍布整个身体表面，开口于皮肤表面。

毛发包埋于真皮中的毛囊内，包括毛球、毛根和毛干。

身体各部位毛发的密度不同，不同种族的人毛发数目也有明显差别。

第八节眼部给药眼部给药（ophthalmic administration）主要用于抗感染、降低眼压、缩瞳、散瞳等眼科疾病的局部治疗或检查，很少用于全身给药。

传统眼用制剂有各类灭菌的水溶液、水混悬液、油溶液、油混悬液、眼膏剂、眼用膜剂等。

近年来对胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部植入剂和插入剂等给药途径的研究也有较大进展。

眼科制剂中最常用的是甾体激素类抗炎药和抗感染药物，使用后必须使药物达到作用部位并能保持有效浓度，而眼部吸收则是指药物在眼内各部位的透过性。

近二十年来，眼部给药系统研究已成为一个引人注目的活跃领域，其研究主要集中在如何改善眼部给药的生物利用度和更好的持续、控释给药方面。

一、眼的结构与生理眼包括眼球、眼睑、眼附属器官等部分。

1．眼球眼球由球壁及其内容物组成，眼球壁可分为三层同心膜（图3-6）。

（1）外层：眼球外层为纤维膜，可分为角膜和巩膜。

角膜位于纤维层前约1/5，主要由透明状、无血管的结缔组织组成，有丰富的神经末梢。

外层后4/5部分为白色坚韧、不透明的巩膜，含有少量血管。

角膜与巩膜对眼球起保护和支持作用，是阻止微生物入侵的有效屏障。

图3-6 眼的结构（2）中层：眼球中层为血管膜，位于巩膜内面，富有血管和色素，由后向前可分为脉络膜、睫状体和虹膜三部分。

睫状体前方连接虹膜根，后方与脉络膜相连，内有睫状肌，其收缩和舒张与眼部调节有关。

虹膜中央有一圆孔，是光线进入眼球的通道，称为瞳孔。

虹膜与角膜间的夹角称为前房角。

（3）内层：视网膜是眼球的最内层，由感光细胞与神经细胞组成。

眼球内容物房水、晶状体和玻璃体组成折光装置。

光线由角膜进入眼球后，经折光装置折射落于视网膜上成像。

此外，房水对晶状体、玻璃体及角膜有营养和运走代谢产物的作用。

2．眼睑位于眼球前方，保护眼球及其最外部的角膜，并具有将泪液散布到整个结膜和角膜的作用。

3．眼附属器（1）结膜：结膜为透明黏膜，与眼睑内表面相连，覆盖在眼球前部除角膜以外的外表面。

非口服药物的吸收一、注射给药（一）注射给药的途径静脉注射（iv）、动脉注射（ia）、皮内注射（ic或id）、皮下注射（sc）、肌内注射（im）、关节腔内注射和脊髓腔注射。

除了血管内给药没有吸收过程外，其他途径如皮下注射、肌内注射、腹腔注射都有吸收过程。

1.静脉注射静脉注射是将药物直接注入静脉血管进入血液循环，不存在吸收过程，注射结束时的血药浓度最高，作用迅速。

静脉注射分静脉推注和静脉滴注。

2.肌内注射肌内注射存在吸收过程，药物先经结缔组织扩散，再经毛细血管和淋巴进入血液循环。

难溶性药物采用非水溶剂、药物混悬液等，注射后在局部组织形成贮库，缓慢释放。

肌内注射容量一般为2～5ml。

3.皮下注射与皮内注射皮下与皮内注射时由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌内注射慢，甚至比口服慢。

需延长药物作用时间时可采用皮下注射。

皮内注射吸收差，只适用于诊断与过敏试验。

4.其他部位注射（1）动脉注射是将药物直接注入动脉血管，不存在吸收过程和肝首过效应。

（2）鞘内注射是将药物直接注射到脊椎腔内，可以避免血-脑屏障和血-脑脊液屏障，提高脑内的药物浓度，有利于脑部疾病的治疗。

（3）腹腔内注射药物通过门静脉吸收进入肝脏，因此存在首关效应。

由于腹腔注射存在一定的危险性，故仅用于动物试验。

（二）影响注射药物吸收的因素1.生理因素的影响注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量是三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌，吸收速度也是三角肌＞大腿外侧肌＞臀大肌。

淋巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。

局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。

2.药物理化性质的影响药物的理化性质能影响药物的吸收。

分子量小的药物主要通过毛细血管吸收，分子量大的主要通过淋巴吸收，淋巴流速缓慢，吸收速度也比血液系统慢。

3.剂型因素的影响药物从注射剂中的释放速率是药物吸收的限速因素，各种注射剂中药物的释放速率排序为水溶液＞水混悬液＞O/W乳剂＞W/O乳剂＞油混悬液。

第二节口腔黏膜给药口腔黏膜给药（buccal mucosa administration）与传统的口服给药有着相似之处，一些不宜口服或静注的药物通过口腔黏膜给药能够有效地吸收，相较于其它黏膜给药方式，口腔黏膜给药具有较为重要的地位。

近年来，这种给药方式正越来越多的受到人们的重视。

一、口腔黏膜的特征（一）口腔黏膜的结构口腔黏膜总面积约为200 cm2，根据解剖部位不同，可分为颊黏膜（buccal mucosa）、舌下黏膜（sublingual mucosa）、齿龈黏膜（gingival mucosa）和硬腭黏膜（hard palatine mucosa）等[4]。

不同部位黏膜的面积、厚度、角质化程度等均不同。

口腔黏膜表面覆盖着复层鳞状上皮，一部分分化形成角质层，另一部分则为未角质化组织。

角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。

其中颊黏膜和舌下黏膜上皮均未角质化，表面积分别约为50 cm2和26 cm2，厚度分别为500 μm～800 μm和100 μm～200 μm，最有利于药物透过吸收而发挥全身作用。

（二）唾液层口腔黏膜表面覆盖着一层约为0.07 mm～1. 00 mm厚度的唾液层，唾液的pH值为5.8～7.4，含有99%的水分，人的唾液中含有粘蛋白、淀粉酶、羧酸酯酶和肽酶等，与胃肠道相比较，口腔中代谢酶的活性低得多。

唾液由唾液腺分泌，其作用是：湿润口腔、帮助食物消化、润滑食物以利咀嚼和吞咽以及保护口腔组织。

成人每天大约分泌1.0 L～1.5 L唾液，但个体差异较大。

唾液分泌量有时间差异性，一般清晨唾液分泌最多，熟睡时分泌最少。

二、口腔黏膜给药方式的分类及特点（一）分类根据口腔黏膜解剖与生理特点，将口腔黏膜给药途径分为局部给药和全身给药两种方式，其中全身给药途径主要指颊黏膜吸收和舌下黏膜吸收。

颊黏膜吸收途径指将药物放置在颊黏膜旁，药物溶解后经颊黏膜吸收进入体循环；舌下黏膜吸收途径指将药物放置在舌下，使其迅速溶解和吸收，通过舌下血管进入体循环。

第四节鼻黏膜给药鼻黏膜给药（nasal mucosa administration）过去大多用于治疗局部疾病，近年随着新给药途径和新剂型的发展以及新辅料和新技术的应用，鼻腔给药已成为目前研究最活跃、应用最多的全身疾病治疗的新型给药途径之一。

一些药物通过鼻黏膜吸收后，可获得比口服给药更好的生物利用度，发挥全身治疗作用，如甾体激素类、抗高血压药、镇痛药、抗生素以及抗病毒药物等。

鼻腔黏膜给药系统(nasal drug deliver system，NDDS)有望成为注射给药的替代途径之一。

鼻黏膜给药的优点主要有[9]：①给药方便；②鼻黏膜内有丰富的毛细血管，药物吸收迅速，加之给药方便，很适合急救及自救；③药物通过鼻腔黏膜吸收后直接进入血循环，可避免肝脏的首过效应，提高药物的生物利用度。

另外，鼻腔酶的种类和数量少于胃肠道，也利于药物的吸收；④鼻腔黏膜免疫治疗可诱导局部及系统免疫应答，免疫效果与皮下注射免疫相仿，优于口服免疫，尤适合于呼吸系统疾病的免疫治疗；⑤可减少通过呼吸道感染的某些传染性疾病的传播。

目前制成鼻黏膜吸收的药物主要有两类，一类是虽有口服剂型，但口服给药个体差异大、生物利用度低的药物；另一类是口服易破坏或不吸收、只能注射给药的药物，可考虑鼻黏膜给药。

药物可制成溶液剂滴入鼻腔，也可以气雾剂给药。

临床上最早采用鼻腔给药的肽类药物为垂体激素，如缩宫素、血管紧张素胺及其类似物、促黄体激素释放激素（luteinising-hormone releasing hormone , LHRH）激动剂类似物，其鼻腔给药是仅次于注射的有效给药方式。

目前甾体激素类、多肽类和疫苗类等药物已有鼻黏膜吸收制剂上市或进入临床研究，如鲑鱼降钙素喷雾剂、去氨加压素鼻腔喷雾剂和胰岛素鼻用制剂等。

胰岛素鼻腔给药5 min～l0 min就可达到血药浓度峰值，可以作为皮下注射胰岛素的辅助方法。

1. 鼻腔和鼻黏膜的结构[10]鼻腔从鼻孔开始到鼻咽，其长度为12 cm～14 cm，鼻中隔将鼻腔分为结构相同的两部分（图3-5)。

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以下是店铺搜索整理的一份自考《生物药剂及药物动力学》同步练习题，供参考练习，希望对大家有所帮助!想了解更多相关信息请持续关注我们店铺!第三章非口服药物的吸收一、是非题1.注射给药药物直接进入血液循环，没有吸收过程。

2.药物经口腔黏膜吸收，通过黏膜下毛细血管汇总至颈内静脉，不经肝脏而直接进入心脏，可避开肝首过效应。

3.脂溶性较强的药物易通过生物膜吸收，但较易跨角膜吸收的药物必须兼具脂溶。

眭和水溶性。

4.药物经直肠给药可以完全避开肝首过效应。

5.药物粒子在肺部的沉积与粒子大小有关，一般来讲粒子越小在肺泡的沉积量越大。

二、填空题1.药物经肌内注射有吸收过程，一般____药物通过毛细血管壁直接扩散，水溶性药物中分子量______的可以穿过毛细血管内皮细胞膜上的孔隙快速扩散进入毛细血管，分子量____的药物主要通过淋巴系统吸收。

2.体外评价药物经皮吸收速率可采用______或______扩散池。

3.为达到理想的肺部沉积效率，应控制药物粒子的大小，其空气动力学粒径范围一般为______.4.蛋白多肽药物经黏膜给药的部位主要包括______、______、______等。

5.影响离子导入的因素有______、______等。

6.药物溶液滴入结膜内主要通过______、______途径吸收。

三、不定项选择题1.下列关于经皮给药吸收的论述不正确的是A.脂溶性药物易穿过皮肤，但脂溶性过强容易在角质层聚集，不易穿透皮肤B.某弱碱药物的透皮给药系统宜调节pH为偏碱性，使其呈非解离型，以利于药物吸收C.脂溶性药物的软膏剂，应以脂溶性材料为基质，才能更好地促进药物的经皮吸收D.药物主要通过细胞间隙或细胞膜扩散穿透皮肤，但皮肤附属器亦可能成为重要的透皮吸收途径2.药物在肺部沉积的机制主要有A.雾化吸入B.惯性碰撞C.沉降D.扩散3.关于注射给药正确的表述是A.皮下注射给药容量较小，一般用于过敏试验B.不同部位肌内注射吸收顺序：臀大肌>大腿外侧肌>上臂三角肌C.混悬型注射剂可于注射部位形成药物贮库，药物吸收过程较长D.显著低渗的注射液可局部注射后，药物被动扩散速率小于等渗注射液4.提高药物经角膜吸收的措施有A.增加滴眼液浓度，提高局部滞留时间B.减少给药体积，减少药物损失C.弱碱性药物调节pH至3.0，使之呈非解离型存在D.调节滴眼剂至高渗，促进药物吸收5.影响肺部药物吸收的因素有A.药物粒子在气道内的沉积过程B.生理因素C.药物的理化性质D.制剂因素四、问答题1.采用什么给药途径可避免肝首过效应?试结合各给药途径的生理学特点说明其避免首过效应的原理。

第一节注射给药注射给药（parenteral administration）是指由注射器将无菌药液或生物制剂注入组织、血管或体腔中，达到预防、治疗、诊断、维持正常生理功能以及减轻痛苦不适等目的的给药方式。

对于危重病人不能进食口服用药的病人和胃肠道吸收障碍的病人等，常以注射给药的方式保证药物的疗效，及时控制病情。

注射给药法可避免有些药物在胃肠道中被降解或不吸收等问题，如胰岛素可被消化液破坏，异丙肾上腺素在肠系膜被生物转化等。

案例3-1中的链霉素注射给药后不仅能杀灭结核杆菌，而且能快速改善急性粟粒性肺结核、结核性脑膜炎等疾病的高热症状和严重结核毒性症状，数十年来它仍是抗结核治疗中的主要用药。

另外，由于链霉素与胃内容物形成不能吸收的复合物，因此只能通过注射给药的方式治疗结核病。

也正是因为其口服不吸收，链霉素在肠道中浓度较高，链霉素制剂口服仅适用于肠道微生物感染。

注射给药的优点是剂量准确、起效迅速，生物利用度高，可避免肝的首过效应。

缺点是注射剂生产成本较高，注射部位有创伤，需要专用器械，家庭使用不便，一旦发生用药差错难以纠正等。

因此，采用注射给药，不仅仅只考虑药效迅速，还要根据药物的性质，病人的病情以及药物的不同用途等多方面的情况而决定。

注射剂可注射入机体的任何器官及部位，包括关节、脊椎、动脉，在紧急情况下甚至可直接注射到心脏。

注射部位周围一般有丰富的血液和淋巴循环，药物吸收路径短，影响因素少，故一般注射给药吸收速度快，生物利用度较高，但注射部位不同，药物注射的容量、分散状态及吸收速度也不同。

最常见注射途径是静脉（intravenous, iv ）注射、肌内(intramuscular , im)注射、皮下(subcutaneous, sc)注射、皮内(intracutaneous , ic)注射等。

图3-1 注射给药的主要途径1. 静脉注射 静脉注射是指自静脉直接将药液注入血液循环的一种给药方法，通过静脉通道给药没有吸收过程，可立即出现药理作用，适用于危重急救。