髓母细胞瘤的分子亚型分型
- 格式:docx
- 大小:944.22 KB
- 文档页数:6
不同分子亚型髓母细胞瘤的影像表现及预后分析张雨婷;李禄生;梁平;翟瑄;何玲;蔡金华【摘要】目的探讨髓母细胞瘤的分子亚型,分析分子亚型与预后的相关性.方法收集2010-2013年经手术治疗的原发髓母细胞瘤患儿32例,以免疫组化方法检测手术标本中GAB 1和YAP 1蛋白并确定分子亚型.分析不同分子亚型的临床特点、影像表现及生存情况,比较分子亚型与预后的相关性.结果 32例患儿中男21例、女11例,其中SHH型、WNT型和非SHH/WNT型分别为4例、7例和21例.不同分子亚型患儿的年龄、性别、病理分型、髓母细胞瘤发生位置、T 2信号、DWI 信号、强化形式、有无囊变、播散的差异均无统计学意义(P>0.05).SHH型、WNT型和非SHH/WNT型的3年无事件生存率分别为75 %、57.1 %、38.1 %,差异无统计学意义(P>0.05);≤3岁组非SHH/WNT型的3年无事件生存率为80 %,>3岁组为25 %,差异有统计学意义(P=0.047).结论不同分子亚型髓母细胞瘤的预后有SHH型优于WNT型, WNT型优于非SHH/WNT型的趋势;≤3岁非SHH/WNT型的预后好于>3岁者.%Objective To detect molecular subtypes of medulloblastoma, and its correlation with prognosis. Methods Surgically treated 32 cases of primary medulloblastoma from 2010-2013 were collected, the molecular subtypes were determined by immunohistochemical detection of GAB1 and YAP1 protein in the sample. Clinical characteristics, imaging features and survival condition of different molecular subtypes were analyzed. Results Molecular typing of the 32 cases (21 males and 11 females) shows 4 (12.5%) cases of SHH, 7 (21.9%) cases of WNT and 21 (65.6%) cases of non-SHH. There was no significant correlation of molecular subtypes with age, gender and pathologicalclassification. Three-year progression free survival rate in SHH, WNT and non-SHH/WNT subtypes were 75%, 57.1% and 38.1%, respectively. Three-year progression free survival rate was significantly higher in patients under 3 years old group than that in patients over 3 years old group in non SHH/WNT (P=0.047). Conclusions The prognosis of SHH was better than WNT, WNT was better than non-SHH/WNT type, prognosis in patients under 3 years old group of non-SHH/WNT was better than that in patients over 3 years old group.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2018(036)005【总页数】5页(P334-338)【关键词】髓母细胞瘤;分子亚型;3年无事件生存率;儿童【作者】张雨婷;李禄生;梁平;翟瑄;何玲;蔡金华【作者单位】重庆医科大学附属儿童医院放射科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院小儿外科国家重点临床专科神经外科,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院小儿外科国家重点临床专科神经外科,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院小儿外科国家重点临床专科神经外科,重庆400014;重庆医科大学附属儿童医院放射科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014;重庆医科大学附属儿童医院放射科儿童发育疾病研究教育部重点实验室儿童发育重大疾病国家国际科技合作基地儿科学重庆市重点实验室,重庆 400014【正文语种】中文髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)是中枢神经系统恶性程度极高的胶质瘤之一,常发生于儿童,好发于后颅窝,约占儿童颅内肿瘤的20%,占儿童后颅窝肿瘤的40% [1]。
最新:儿童髓母细胞瘤瘤诊疗规范一、概述髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)是儿童常见的颅内恶性肿瘤,其细胞形态类似胚胎期髓母细胞,故以此命名。
MB约占儿童期中枢神经系统肿瘤的20%,发病率为0.2~0.58/10万人,男性略多于女性。
髓母细胞瘤存在两个发病高峰,分别为3~4岁和8~10岁。
绝大多数髓母细胞瘤为散发病例,不到5%的髓母细胞瘤患儿与家族性遗传性疾病相关,包括家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatous polyposis,FAP),痣样基底细胞癌综合征(nevoid basal cell carcinoma syndrome,NBCCS)。
髓母细胞瘤起源于小脑或者脑干,容易发生经脑脊液播散转移。
二、适用范围经肿瘤组织病理学确诊的0-18岁髓母细胞瘤初诊患儿。
三、诊断(一)临床表现。
1.颅高压表现。
约80%髓母细胞瘤发生于第四脑室区域,肿瘤生长可引起第四脑室和中脑导水管受压,导致梗阻性脑积水形成引起颅内压增高,表现为头痛、呕吐、视物模糊,甚至意识改变等。
2.共济失调。
表现为步态异常,走路不稳。
3.其他。
颅神经受压引起的复视,小脑或者脑干受压引起的眩晕,肿瘤压迫延髓可表现为吞咽发呛和锥体束征,脊髓转移病灶可引起截瘫。
(二)脑脊液检查。
大约1/3的髓母细胞瘤患儿在诊断时存在脑脊液播散。
肿瘤细胞学检查阳性脑脊液可伴随着非特异性的蛋白及细胞数增多。
但是脑脊液检查阴性并不意味着不存在肿瘤播散。
绝大多数患儿手术前存在颅高压,腰穿可诱发枕骨大孔疝,无法进行腰穿脑脊液检查。
可以采取术中切除肿瘤前,穿刺抽取脑脊液进行肿瘤细胞学检查。
若在术后行腰穿检查,应该在术后2周后,以避免由于手术操作后造成的假阳性结果。
(三)影像学检查。
1.头部CT检查。
平扫为略高密度影,内部密度不均匀,部分可有肿瘤内部坏死或者囊变,呈现低密度影。
肿瘤边界较为清楚。
增强后肿瘤呈现中等或者明显强化,内部囊性区域无强化。
髓母细胞瘤分型及治疗综述髓母细胞瘤几乎占所有儿童脑瘤的10%。
这些肿瘤只发生在后窝,并有可能向软脑膜扩散。
治疗包括手术和放射治疗的结合(在3岁的>患者)。
3岁的>患者根据术后残余肿瘤的体积和有无转移分为“标准风险”和“高风险”两类,长期生存率分别约为85%和70%。
结果在婴儿和小于3岁的儿童中较差,除了那些具有MBEN组织学亚型的患者。
髓母细胞瘤的治疗与显著的发病率相关,特别是在年轻的患者。
最近髓母细胞瘤的分子亚分类具有潜在的预后和治疗意义。
未来将分子亚群纳入治疗方案将有希望改善生存结果和治疗后的生活质量。
图示:加拿大SickKids髓母细胞瘤分型髓母细胞瘤分型2010年,国际髓母细胞瘤专家组在波士顿召开会议,就髓母细胞瘤的分子亚群达成共识。
临床上髓母细胞瘤分为四个主要亚型:Wingless(WNT)亚型,Sonic Hedgehog(SHH)亚型,第3亚型和第4亚型;每一亚型内部也存在不同的类型。
SHH亚型是髓母细胞瘤中的一个主要亚型。
每个亚组都有一组独特的人口学和临床特征、遗传学和基因表达。
分子亚群的鉴定比组织病理学或临床分期更准确地预测预后和临床行为。
假设这些不同的髓母细胞瘤亚群来自不同的起源细胞。
这在一定程度上得到了髓母细胞瘤在复发和转移时仍保持其亚群联系的观察结果的支持,这一发现将髓母细胞瘤与其他在复发或转移时分子亚类发生变化的癌症区分开来。
这些分子亚型不同于组织学亚型,尽管国际荟萃分析显示,共有550名髓母细胞瘤患者的7项研究的数据表明,这些分子亚型与组织学亚型有很大的重叠。
在这项荟萃分析中,58例Wnt型肿瘤中97%的肿瘤组织学上是典型的髓母细胞瘤亚型,44例婴儿间质干细胞/结节性髓母细胞瘤中89%属于Shh分子亚型。
有趣的是,Perreault等人最近的一项研究表明,根据肿瘤位置和强化模式,在99例回顾性回顾性髓母细胞瘤病例中,65%的病例可以通过神经影像学正确预测分子亚群。
第5版WHO中枢神经系统肿瘤分类胚胎性肿瘤解读摘要2021年第5版WHO中枢神经系统肿瘤新分类,将中枢神经系统胚胎性肿瘤(CNS embryonal tumours,CET)分为髓母细胞瘤和其他CET两个亚类;做了髓母细胞瘤分子亚分型,WNT 活化型分为α和β亚型,SHH活化/TP53野生型和TP53突变型分为SHH-1~-4亚型,非WNT/非SHH活化型分为1~8亚型;将其他CET由原先8型整合为6型,并增加或确定了一些新肿瘤类型及原有肿瘤的新分子亚型。
本文对以上变更作简要解读。
正文2016年WHO中枢神经系统肿瘤分类,首次尝试按分子遗传学特征相似性原则对中枢神经系统肿瘤重新分类,但引入分子分型者仅为胶质瘤和胚胎性肿瘤,远不能满足临床对中枢神经系统肿瘤精准病理诊断的实际需要。
故2021年第5版WHO 中枢神经系统肿瘤新分类(简称第5版分类),纳入大量新分子遗传学和表观遗传学(DNA甲基化谱)诊断指标及更详细的临床和随访数据,据此制定了中枢神经系统肿瘤分类、亚分类、分型、亚分型及分级的新方案,新增了许多肿瘤类型和分子亚型,其中变动最大者仍是胶质瘤和胚胎性肿瘤。
第5版分类将中枢神经系统胚胎性肿瘤(CNS embryonal tumours,CET)分为髓母细胞瘤(medulloblastoma,MB)和其他CET两个亚类,本文将介绍第5版分类CET的主要变更。
一、第5版分类MB的主要变更(一)MB分型和分级及变化概况第5版分类的MB分子分型未变,但按DNA甲基化谱和转录组差异做了MB分子亚分型(表1);将MB定义为单一组织学分型,将原组织学分型(经典型、促纤维增生/结节型、广泛结节型、大细胞/间变性)降格为亚型,但各组织学亚型的形态学诊断标准及常对应的分子分型未变;不再单列“MB,NOS(无分子信息)”分型;仍将全部MB定为中枢神经系统WHO 4级,但级别改用阿拉伯数字表示。
表1 第5版WHO分类髓母细胞瘤(MB)的分子分型及分子亚型(二)MB各分子分型及亚型的特征与意义1.WNT活化型MB及亚型的特征:该型MB预后最好,均有WNT 通路活化,其活化原因之一CTNNB1基因突变为该型MB特有;该型MB被分为α和β两个分子亚型;WNT-α亚型见于儿童,均呈第6号染色体单体;WNT-β亚型见于年长儿童和年轻成人,常呈第6号染色体二倍体。
髓母细胞瘤组织学分型
【原创版】
目录
1.髓母细胞瘤的概述
2.髓母细胞瘤的组织学分型
3.髓母细胞瘤的治疗与预后
正文
一、髓母细胞瘤的概述
髓母细胞瘤(Medulloblastoma)是一种儿童常见的颅内恶性肿瘤,主要发生在小脑蚓部。
这种肿瘤起源于神经元前体细胞,即髓母细胞。
髓母细胞瘤占所有儿童脑瘤的 20% 左右,发病率较高。
病情发展迅速,如果不及时治疗,可能导致患者死亡。
二、髓母细胞瘤的组织学分型
1.典型髓母细胞瘤:这是最常见的髓母细胞瘤类型,肿瘤细胞呈圆形或多边形,细胞质颗粒状,核分裂像常见。
2.间变性髓母细胞瘤:肿瘤细胞异型性明显,细胞质颗粒状,核分裂像常见。
间变性髓母细胞瘤的恶性程度较高,预后较差。
3.结节性髓母细胞瘤:肿瘤细胞排列成巢状,巢间有纤维组织间隔。
结节性髓母细胞瘤的恶性程度介于典型髓母细胞瘤和间变性髓母细胞瘤
之间。
4.毛细胞型髓母细胞瘤:肿瘤细胞呈毛细胞样,细胞质内含有神经纤维。
毛细胞型髓母细胞瘤的恶性程度较低,预后相对较好。
5.未分化型髓母细胞瘤:肿瘤细胞异型性明显,缺乏髓母细胞特点。
未分化型髓母细胞瘤的恶性程度较高,预后较差。
三、髓母细胞瘤的治疗与预后
髓母细胞瘤的治疗主要依赖手术、放疗和化疗的综合治疗。
手术尽可能地切除肿瘤,放疗和化疗则用于杀灭残留的肿瘤细胞。
髓母细胞瘤的预后与多种因素有关,如年龄、肿瘤的分期和分型、治疗计划等。
⏹北大医学部常青: 率先发现髓母细胞瘤分子标志物Mir-449a 有助于获得精确诊断和精准治疗机会⏹ 2017-02-15⏹神外前沿讯,高度恶性的髓母细胞瘤是很多患儿家长的噩梦,但髓母细胞瘤并非千人一面,通过最新的分子病理检测技术,可以诊断出与预后和治疗相关的4个不同的分子亚型,帮助神经外科医生实现更为精确的诊断和更为有效的治疗。
⏹髓母细胞瘤主要发生于14岁以下的儿童,是儿童中最常见的恶性脑肿瘤。
目前认为,MB根据基因表达谱差异可以分为至少4个分子亚型,包括WNT亚型,SHH亚型,Group3和Group4。
在这4种分子亚型中,WNT组预后相对最好,Group3预后相对最差。
⏹北京大学医学部病理学系(暨北京大学第三医院病理科)常青副教授长期专注于髓母细胞瘤的分子病理科研与临床前沿,最近应用髓母细胞瘤分子诊断金标准NanoString平台,在国际上率先发现与WNT亚型髓母相关的分子标志物Mir-449,从而更为准确地对髓母细胞瘤进行分子病理诊断和分子分型,并正在进一步探索与其相关的基因靶点。
⏹以下是《神外前沿》与常青教授对话实录:⏹神外前沿:现在您做的是分子病理还是传统上的病理?⏹常青:现阶段的病理医生已经不能把分子病理和传统意义上的基于组织形态学的病理截然分开了,病理已经发展到分子病理的时代。
基于最新2016版WHO神经肿瘤分类提出的要求,神经肿瘤病理医生现在发给临床医生的应该是基于组织学分型,WHO分级,分子检测结果等全部信息整合后的病理诊断报告,其中的分子检测信息也是指导外科医生针对患者实施干预的分子基础。
⏹分子病理可以对脑肿瘤的原有形态学诊断进行重新分类和分组,使病理诊断更为精确,从而达到指导精准治疗、协助判断预后以及预测部分药物治疗疗效的目的。
比如一部分过去基于组织形态学诊断的弥漫性星形细胞瘤,经过分子检测,发现不具有弥漫性星形细胞瘤所特有的分子改变,如ATRX缺失和p53突变等,而是具有少突胶质细胞瘤的分子改变特点,如1p19q的共缺失。
髓母细胞瘤组织学分型
髓母细胞瘤组织学分型分为以下几种:
1. WNT亚型:即出现WNT通路过度表达的髓母细胞瘤亚型。
是最罕见的亚型,约占总数的10%,但具有最佳的临床预后预测,5年总生存率可达95%。
这个分子亚群主要与经典组织型髓母细胞瘤相关,很少见于大细胞/间变性组织型髓母细胞瘤。
即使是间变型髓母细胞瘤如伴有这种分子分型特点,它们也有很好的预后。
WNT型多发生在3岁以上的儿童或青少年,特征性分子机制为WNT信号通路的激活,WNT 信号通路通过β-catenin的表达作为转导增强子。
在85-90%的病例中,WNT信号通路激活由CTNNB1第3外显子激活的体细胞突变导致β-catenin的过度表达所致。
2. SHH亚型:SHH亚型占所有髓母细胞瘤的30%,预后中等,5年总生存率为70%。
促结缔组织/结节组织学类型与SHH亚型之间有很强的联系。
绝大多数促结缔组织/结节型病例属于SHH亚型。
3. 促结缔组织增生/小结节亚型:这类肿瘤主要发生于小脑半球的髓母细胞瘤,通常伴有广泛的结节性生长。
4. 间变性髓母细胞瘤:具有上述分子特征的髓母细胞瘤,通常伴有间变性组织学特征。
5. 大细胞髓母细胞瘤:这是髓母细胞瘤的一种较少见
的类型,具有大细胞的特点。
专利名称:用于髓母细胞瘤分子分型的基因群以及SNCA基因作为4型髓母细胞瘤的生物标志物的用途
专利类型:发明专利
发明人:常青
申请号:CN201810358997.6
申请日:20180420
公开号:CN108728533A
公开日:
20181102
专利内容由知识产权出版社提供
摘要:本发明公开了一种用于髓母细胞瘤分子分型的基因群,所述基因群由总共32个基因中的一个或多个组成。
本发明还公开了用于对髓母细胞瘤进行分子分型的试剂盒,以及该基因群在制备用于对髓母细胞瘤进行分子分型的试剂中的用途。
此外,本发明还提供了SNCA基因作为髓母细胞瘤的诊断或诊断标志物的用途。
申请人:常青
地址:100191 北京市海淀区北京大学医学部病理楼203室
国籍:CN
代理机构:北京瑞恒信达知识产权代理事务所(普通合伙)
代理人:张伟
更多信息请下载全文后查看。
髓母细胞瘤不同分子亚型中自噬的机制研究进展
凯赛·吐尔逊;汪永新
【期刊名称】《临床医学进展》
【年(卷),期】2024(14)3
【摘要】自噬,作为一种生理过程,参与了肿瘤的发生发展。
一方面,它能清除受损细胞器,抑制炎症,从而延缓肿瘤的发生;另一方面,它又能促进细胞的稳态,增强肿瘤的适应性,从而促进肿瘤的进展。
髓母细胞瘤,作为儿童常见的恶性肿瘤之一,因其独特的解剖位置、细胞起源和临床表现,成为了导致儿童死亡的重要原因之一。
目前研究发现,自噬在不同亚型的髓母细胞瘤中的作用存在差异,并影响疾病的进展。
因此,本综述以髓母细胞瘤的分子亚型为出发点,深入探讨了自噬在髓母细胞瘤不同分子亚型中的作用机制,为髓母细胞瘤的治疗找到新的潜在治疗靶点,为患者探索出新的治疗方向。
【总页数】7页(P2247-2253)
【作者】凯赛·吐尔逊;汪永新
【作者单位】新疆医科大学第一附属医院乌鲁木齐
【正文语种】中文
【中图分类】R73
【相关文献】
1.不同分子亚型髓母细胞瘤的影像表现及预后分析
2.不同亚型髓母细胞瘤中PCNA 的表达差异及意义
3.线粒体自噬的调控分子在不同病生理过程中的作用机制研究
进展4.髓母细胞瘤分子亚型及其治疗的研究进展5.儿童髓母细胞瘤中自噬机制研究进展
因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
2021版中枢神经系统肿瘤WHO分类的概述(六)编者按:第五版中枢神经系统肿瘤WHO分类即将于今年正式出版。
相比于上一版分类,新版分类中一些肿瘤名称及分型发生了较多变化,体现了分子诊断学在中枢神经系统肿瘤分类中的作用。
为了让读者能够及时了解新版分类中的主要变化,91360智慧病理网特推出2021版中枢神经系统肿瘤WHO分类概述的系列文章。
2021版中枢神经系统肿瘤WHO分类的概述(六)3髓母细胞瘤WHO CNS5对髓母细胞瘤建立了4种主要分子组别:WNT-活化型,SHH活化型,3组和4组。
2016分类中包括了WNT和SHH髓母细胞瘤,SHH肿瘤根据TP53状态进行划分(TP53突变和TP53野生型肿瘤具有明显不同的临床病理特征)。
非WNT/非SHH髓母细胞瘤包含了第3组和第4组肿瘤,这些组在WHO CNS5中有代表(表1)。
然而,通过大规模甲基化和转录组分析,在4种主要分子组以下的更细水平上出现了新的亚组:4个SHH亚组和8个非WNT/非SHH髓母细胞瘤亚组。
与髓母细胞瘤的4个主要分子组一样,有些亚组与提供临床价值的临床病理和遗传学特征密切相关,具有诊断、预后或预测价值。
2016 WHO分类中髓母细胞瘤的组织学分类包含了4种形态类型:经典,促纤维增生性/结节性,髓母细胞瘤具有广泛的结节(MBEN)和大细胞/间变性。
这些现已合成一节,作为一个包容肿瘤类型的形态学结构而描述它们,髓母细胞瘤,组织学上定义型。
分子定义的髓母细胞瘤证实与形态学结构密切相关,如所有真正的促纤维增生/结节性髓母细胞瘤和MBENs与SHH分子组一致,大多数为SHH-1和SHH-2亚组。
几乎所有WNT肿瘤具有经典的形态学,大多数为大细胞/间变性肿瘤或者属于SHH-3亚组,或者为Grp3/4亚组2。
4胚胎性肿瘤其他胚胎性肿瘤(如除了髓母细胞瘤外)是AR/RT、具有多层菊形团的胚胎性肿瘤(ETMR)、CNS神经母细胞瘤,FOXR2活化型和具有BCOR内串联重复的CNS肿瘤(ITD,图5)。
髓母细胞瘤的分子亚型分型髓母细胞瘤(medulloblastoma)是儿童最常见的恶性脑肿瘤,为主要发生在小脑的原始神经外胚叶肿瘤。
目前的手术治疗结合放化疗的联合治疗策略使患者的总体5年生存率已达到50%以上。
尽管如此,由于大剂量放疗等给患儿带来的智力上的损伤严重影响到患儿及其家庭的生活质量,靶向治疗和个体化治疗已成为髓母细胞瘤研究领域最受关注的方向。
2007年WHO《中枢神经系统肿瘤分类》中髓母细胞瘤与形态学上相似的非典型畸胎瘤样横纹肌样肿瘤和中枢神经系统原始外胚叶肿瘤均属于WHO分类中Ⅳ级的胚胎性肿瘤。
髓母细胞瘤在临床表现方面显示出明显的异质性,这为治疗策略的选择带来了很大的挑战。
除经典型髓母细胞瘤之外,髓母细胞瘤的4种组织学亚型分别为促结缔组织增生/结节型(desmoplastic/nodular medulloblastoma)、弥散结节型(medulloblastomawith extensive nodularity)、间变型(anaplastic medulloblastoma)和大细胞型(largecell medulloblastoma)。
随着分子生物学技术的开展,根据表达谱的不同,髓母细胞瘤进一步被分为不同的分子亚型,各亚型在细胞遗传学、流行病学以及临床预后等方面均表现出截然不同的特点,且与组织学类型存在着错综复杂的关联。
目前公认的髓母细胞瘤的分子亚型主要有4型:Wnt型(Wntsubgroup)、Shh型(Sonic HedgehogSubgroup)、3型(group 3)和4型(group4)。
关于髓母细胞瘤分子分型的进一步深入探讨对于髓母细胞瘤发病机制的研究、临床试验的开展、靶向治疗药物的研发以及临床个体化治疗方案的改进都有重要意义,从而最终达到既提高重症患儿的生存率又改善预后好的患者组的生存质量的目的。
本文即围绕髓母细胞瘤分子亚型的研究进展做一综述。
髓母细胞瘤的分子亚型及其与组织学亚型的相关性(一)Wnt型髓母细胞瘤:目前已知的 Wnt型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例数的11%。
绝大部分Wnt型髓母细胞瘤在组织学上为经典型,也有极少一部分为大细胞型/间变型,发病的男女比例约为1:1,主要发生在5-13 岁的儿童,几乎不出现在婴儿组,约25%的成人髓母细胞瘤为Wnt 型。
Wnt型髓母细胞瘤发生转移的很少,即使转移,也仅发生在儿童。
在4种亚型中,Wnt型预后最好。
型髓母细胞瘤以Wnt信号通路上调为主要特征。
研究表明下菱唇祖细胞( lower rhombic lipprogenitors)从胚胎脑干背部向脑桥灰质核的迁移由于CTNNBI发生突变而被阻断,引起大量细胞的聚集,很有可能就是Wnt型髓母细胞瘤的细胞起源。
目前发现的该亚型可能发生突变的基因包括CSNKB2(编码β-catenin蛋白)、DDX3X和TP53等,其中,DDX3X突变存在于一半的Wnt型髓母细胞瘤和少部分Shh型髓母细胞瘤中,而CTNNB1第3号外显子突变作为鉴别Wnt型髓母细胞瘤的单一标志物最为可靠。
相对于其他亚型,在Wnt信号通路上显示出显者表达差异的基因有WIF1、DKKI和DKK2可以采用DKKI以及β- catenin(特异但不完全敏感)抗体通过免疫组织化学反应用以鉴定Wnt型髓母细胞瘤。
在细胞遗传学水平,第6号染色体单体是该亚型髓母细胞瘤最常见的异常改变。
其可作为儿童Wnt亚型髓母细胞瘤人群的生物学标志物。
由于Wnt型髓母细胞瘤预后最好,因此,建立既特异敏感又适用于目前病理实验室条件的鉴别方法对于Wnt型患者选择改进的治疗方案以减少治疗后遗症有至关重要的临床意义。
(二)Shh型髓母细胞瘤:Shh型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例的28%,是唯一包含了所有髓母细胞瘤组织病理学亚型的一组分子亚型。
婴儿组和成人组中的绝大部分促结缔组织增生型和弥散结节型都有可能仅局限于Shh型髓母细胞瘤。
此亚型中男女比例约为1:1,存在婴儿和成人两个发病高峰期。
Shh型髓母细胞瘤内部很有可能存在基于年龄划分的亚组。
在一项对国际性研究资料的Meta分析中,Shh型髓母细胞瘤的转移主要发生在婴儿和儿童(分别为17%和22%); 而婴儿组的结局明显比儿童组好,这可能与婴儿组中促结缔组织增生型髓母细胞瘤较多相关,因为在这一年龄组中,促结缔组织增生型和弥散结节型是髓母细胞瘤患者预后较好的标志。
Shh型髓母细胞瘤以Shh信号通路异常为主要特征,对math1-Cre/ Ptc小鼠的研究表明,从颗粒细胞前体中敲除PTCH1基因导致Shh信号通路的激活,会促进颗粒细胞前体的增殖,导致髓母细胞瘤的发生。
外颗粒层的颗粒细胞前体很可能就是Shh型髓母细胞瘤的细胞来源。
Shh通路中目前发现突变的基因包括PTCH1、SMO、PICH12、SUFU和GLI2等,出现扩增的基因包括NMYC、YAP1和MIR17/92等,其中,伴有GLI2或NMYC扩增的患者预后较差。
大多数情况下,在Shh型髓母细胞瘤中高表达的MYC家族成员为N-MYC,也有少数高表达C-MYC,极少数的情况下为L-MYC; N-MYC扩增的Shh 型髓母细胞瘤的预后要比NMYC扩增的3型和4型髓母细胞瘤差。
Shh信号通路中有显著差异表达的基因有HHIP、 SFRPI和N-MYC。
此外,在Shh型髓母细胞瘤中Wnt信号通路上的基因发生变异的现象也较多见,并且Shh型和Wnt型髓母细胞瘤都表现出神经元轴突导向相关基因(如NFAT4等)的高表达。
Shh型和Wnt型髓母细胞瘤用filamin A和YAP1的免疫组织化学的方法检测都呈阳性反应,在此基础上应用GAB1抗体则可以进一步将Shh型髓母细胞瘤区分出来;也有研究只利用SFRP1的免疫组织化学直接鉴别Shh型髓母细胞瘤。
在细胞遗传学方面,9q缺失的髓母细胞瘤大部分属于Shh型髓母细胞瘤,还有小部分存在于3型中。
PTCHI1基因就位于9q22上。
此外,9p扩增也经常与9q缺失共同出现在此亚型的髓母细胞瘤中。
有研究显示,3q扩增与10q和14q缺失在Shh型中与预后较差相关联,可以作为独立的预后因素。
由于Shh信号通路上调为Shh型髓母细胞瘤的主要致病机制,目前Shh信号通路抑制剂的研发将使靶向治疗成为可能。
(三)3型髓母细胞瘤:3型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例的27%,是4种亚型中预后最差的一型。
主要的组织学类型为经典型,其次为大细胞型/间变型。
婴儿的大细胞型/间变型髓母细胞瘤全部可归为3型髓母细胞瘤。
发病的男女比例为2:1,主要发生在婴儿,几乎没有成人归入此型。
3型髓母细胞瘤较常发生转移,尤以在婴儿组为著。
目前尚未明确3型和4型髓母细胞瘤中起主要作用的信号通路。
3型髓母细胞瘤的标志基因有C-MYC、FSTL5、PDGFC、TTR、APRR-2、 SLITRK3和PRPH2等。
有研究者利用NPR3抗体可以将3型髓母细胞瘤鉴定出来。
在3型髓母细胞瘤中可能发生突变的基因有GPS2、SMARCA4、CTDNEP1(位于17pl3),高表达的基因有OTX2、FOXG1B。
绝大多数3型髓母细胞瘤都高表达C-MYC,而伴有8q24处C-MYC扩增的髓母细胞瘤也几乎全部出现在3型中,并且C-MYC扩增与髓母细胞瘤患者预后较差相关。
有研究显示,3型髓母细胞瘤高表达光传导通路( phototransduction pathway)和谷氨酸信号通路上的基因,而这些信号通路与神经发育相关。
在细胞遗传学方面,第17号染色体异常如i17q等在这一亚理中较为常见,且基本局限于3型和4型髓母细胞瘤中,并与患者预后不良相关。
10q缺失主要局限于3型和Shh型髓母细胞瘤,其中在3型中出现的频率较Shh型中为高,且与Shh型预后较差相关。
8p缺失是髓母细胞瘤预后较好的标志物。
目前已经有对3型髓母细胞瘤采用培美曲塞( Pemetrexed)和吉西他滨( Gemcitabine)等靶向药物进行联合治疗的初步探索的报道。
(四)4型髓母细胞瘤:4型髓母细胞瘤约占髓母细胞瘤总病例的34%,是髓母细胞瘤中最常见的亚型,但目前对4型髓母细胞瘤的认识却最为有限。
4型髓母细胞瘤组织学上大部分为经典型,发病的男女比例为2:1~3:1,主要发生在10~12岁的儿童,很少发生在婴儿。
4型髓母细胞瘤在成人髓母细胞瘤中约占25%,比儿童组的预后差。
4型髓母细胞瘤较常发生转移。
4型髓母细胞瘤的标志基因有SDC2、KCNA1、MPP3和SGK1等。
可能发生突变的基因有MLL3、HDAC2、KDM6A等组蛋白修饰基因。
4型髓母细胞瘤和3型相似,也高表达OTX2、FOXG1B;高表达的信号通路如臂板蛋白( semaphorin)及cAMP介导的信号转导通路等也与神经发育相关2。
有研究显示,用KCNA1抗体可以将4型髓母细胞瘤鉴定出来。
N-MYC扩增除了在Shh型髓母细胞瘤中出现外,也在4型中出现, 但是与在Shh型中N-MYC扩增与预后较差相关不同,其与患者预后并无关联。
在4型及3型髓母细胞瘤中,采用FSTL5免疫组织化学抗体可以鉴别出预后较差的患者。
4型髓母细胞瘤和3型髓母细胞瘤在细胞遗传学上的改变比较相似。
由于i17q只局限于3型和4型可以用以排除Wnt型和Shh型。
有研究显示,在4型髓母细胞瘤中,有第11号染色体整条缺失或第17号染色体扩增的患者生存期较长。
此外,X染色体缺失在4型的女性患者中较为常见,可能与男性在4型中的比例较高有一定关系。
参考文献:中华病理学杂志 2015 年 5 月第 44 卷第 5 期 Chin J Pathol, May 2015, Vol. 44,No.5病理柳叶刀Patholancet。