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磷酸二酯酶抑制剂百科名片磷酸二酯酶抑制剂(phosphodiesteras，PDEs)是一个多基困大家族,是一种抑制磷酸二酯酶活性的药物。
选择性的磷酸二酯酶3, 4，5抑制剂在心衰哮喘阳痿等疾病中,具有广泛的应用前景。
通过抑制使cAMP 裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而增高细胞内cAMP浓度，增加Ca++内流，产生正性肌力作用。
除正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP含量而具有扩血管作用。
谭峰源编撰药理作用：磷酸二酯酶抑制剂对磷酸二酯酶的抑制使cAMP水平增高，cAMP对心及功能的维持具有重要作用，cAMP水平增高能导致强心作用。
各种制剂如氨力农(amrinone)、米力农(mlrinone)、依诺昔酮(enoximone)和伊马唑呾(imazodan)等短期的血流动力效应如增加心排血量，降低左室充盈压效果明显，但长期口服氨力农、米力农、依诺昔酮、伊马唑咀改善心脏运动耐量的效果令人失望。
米力农和大剂量依诺昔酮还增高病死率和室性心律失常发生率。
磷酸二酯酶抑制剂拥有抑制磷酸二酯酶活性的功效，降低第二信使（cAMP或cGMP）的水解，因而提升细胞内cAMP或cGMP的浓度。
有些磷酸二酯酶抑制剂可选择性地抑制不同类型的磷酸二酯酶的活性。
主要品种：1、1型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。
主要品种有：Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51862、2型磷酸二酯酶抑制剂：在治疗心绞痛、心律失常、高血压和心衰中发挥作用。
主要品种有：EHNA3、3型磷酸二酯酶抑制剂：许多PDE3抑制剂被视作强效血管扩张剂和兼有抗血小板活性的药物而用于治疗心衰。
可调节T淋巴细胞功能，人类T 细胞以PDE3和PDE4占优势，PDE3和PDE4抑制剂相互协同．能强有力地抑制T细胞受体介导的细胞因子的产生和有丝分裂的扩增。
主要品种有：氨力农Amrinone 米力农Milrinone氨力农和米力农属强心药，其通过抑制3型磷酸二酯酶(PDE3)，阻碍心肌细胞内的cAMP降解，高浓度的cAMP激活多种蛋白酶，使心肌膜上的钙通道开放，Ca2+内流，达到正性肌力作用。
PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展摘要:PDE4抑制剂是磷酸二磷酸二酯酶-4抑制剂，PDE4抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)来降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点，包括特应性皮炎、银屑病等。
本文通过查阅相关文献，对PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展作一综述。
关键词:PDE4抑制剂;特应性皮炎;银屑病1.1磷酸二酯酶-4 (PDE4)PDE4主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，是一种调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。
PDE4的抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)水平以及随后对一系列基因和蛋白质的调节产生多种影响，进而降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点[1]。
过去的几十年里，许多PDE4抑制剂被设计和合成，其中罗氟司特、阿普米司特、地法米司特和克立硼罗分别被批准用于治疗关节炎型银屑病和特应性皮炎等。
1.2PDE4抑制剂在皮肤疾病中的应用1.2.1PDE4抑制剂治疗特应性皮炎特应性皮炎是一种是一种常见的皮肤科疾病，一般带有遗传倾向，主要表现为皮肤干燥、慢性瘙痒。
2016年美国FDA批准克立硼罗，一种外用PDE4抑制剂，用于轻中度特应性皮炎的治疗。
一项2a期、单中心、随机对照研究通过测定皮肤生物标志物的变化来评估克立硼罗治疗轻度至中度AD的作用机制和临床疗效。
该研究将同一患者，两处不同皮损随机分配到观察组和对照组，每天两次，持续14天。
在基线、第8天和第15天收集活检标本进行生物标志物分析。
结果为与对照剂相比，克立硼罗可以使病变体征或者症状早期改善，在第一次应用后24小时就观察到瘙痒的改善。
与对照组相比，克立硼罗治疗的病变在第8天较基线有显著改善，持续到第15天。
克立硼罗显著调节AD的关键生物标志物，包括TH2和TH17/TH22通路和表皮增生和增殖。
结果表明克立硼罗逆转了皮肤炎症和屏障功能的生物标志物特征，并与临床疗效指标相关，突出了靶向PDE4在AD患者中的治疗作用[2].。
唯思沛原理
唯思沛原理是指二十碳五烯酸乙酯软胶囊（IPE）是一种采用专利技术生产的原研高纯度EPA单分子处方药，是迄今为止FDA批准的唯一一款可以降低ASCVD（动脉粥样硬化性疾病）风险的降甘油三酯处方药物。
2019年发表的REDUCE-IT研究表明，在他汀、降压、抗血小板等药物充分治疗的基础上加用IPE，可进一步减少25%的5P MACE心血管事件，NNT为21例，降低20%的心血管死亡、31%的非致死性心梗和28%的非致死性卒中。
基于这一强力循证结果，唯思沛已获得全球50多部指南、共识的推荐，2023中国血脂管理指南积极推荐IPE。
唯思沛原理为ASCVD伴甘油三酯升高（TG>2.3mmol/L）的患者降低ASCVD风险提供了新的治疗选择。
产品名: GSK256066修订日期: 6/30/2016产品说明书
化学性质
产品名:
GSK256066
Cas No.:
801312-28-7 分子量:
518.58 分子式: C27H26N4O5S
化学名:
6-[3-(dimethylcarbamoyl)phenyl]sulfonyl-4-(3-methoxyanilino)-8-me thylquinoline-3-carboxamide SMILES:
CC1=C2C(=CC(=C1)S(=O)(=O)C3=CC=CC(=C3)C(=O)N(C)C)C(=C(C=N2)C(=O)N)NC4=CC(=CC=C4)OC 溶解性:
Limited solubility 储存条件:
Store at -20°C 一般建议: For obtaining a higher solubility , please warm the tube at 37°C
and shake it in the ultrasonic bath for a while.Stock solution can be
stored below -20°C for several months.
运输条件:
Evaluation sample solution : ship with blue ice
All other available size: ship with RT , or blue ice upon request
生物活性
靶点 :
Metabolism 信号通路:
PDE 产品描述:
表观IC50为3.2 pM ，稳态IC50 小于0.5 pM 。
GSK256066是PDE4的高亲和力选择性抑制剂，可吸入性治疗。
在慢性阻塞性肺疾病和哮喘患者中，口服磷酸二酯酶（PDE ）4抑制剂具有临床有效性。
体外实验：GSK256066是PDE4B 的缓慢的紧密结合的抑制剂，
相比之前得到的化合物更为有
效，例如罗氟司特（roflumilast）、罗氟司特（tofimilast）和西洛司特（cilomilast ）[1]。
在体实验：当通过气管途径给予大鼠GSK256066，抑制LPS诱导的肺中性白细胞增多，GSK256066水性悬浮液的ED50值为1.1 μg/kg，干粉末制剂的ED50值为2.9 μg/kg，比皮质类固醇丙酸氟替卡松的水性悬浮液更有效，其ED50值为9.3 μg/kg [1]。
临床试验：在慢性阻塞性肺病中度患者中，吸入给药GSK256066的耐受性良好。
需要进一步的研究确认其安全性以及化合物的临床疗效[2]。
参考文献:
[1] Tralau-Stewart CJ, Williamson RA, Nials AT, Gascoigne M, Dawson J, Hart GJ, Angell AD, Solanke YE, Lucas FS, Wiseman J, Ward P, Ranshaw LE, Knowles RG. GSK256066, an exceptionally high-affinity and selective inhibitor of phosphodiesterase 4 suitable for administration by inhalation: in vitro, kinetic, and in vivo characterization. J Pharmacol Exp Ther. 2011;337(1):145-54. [2] Watz H, Mistry SJ, Lazaar AL; IPC101939 investigators. Safety and tolerability of the inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor GSK256066 in moderate COPD. Pulm Pharmacol Ther. 2013;26(5):588-95.
实验操作
细胞实验:
细胞系人外周血单核细胞(PBMCs)
溶解方法在DMSO中的溶解度有限。
为了获得更高的浓度，可以将离心管
在37℃加热10分钟和/或在超声波浴中震荡一段时间。
原液可以
在-20℃以下储存几个月。
反应时间
应用在LPS刺激的PBMCs和全血中，GSK256066有效地抑制肿瘤坏死
因子ɑ（TNFɑ）的产生，IC50分别为0.01 nM和126 pM。
在PBMCs
和全血中，GSK256066均比其他测试的化合物更强效。
参考文献:
[1]. Tralau-Stewart C J, Williamson R A, Nials A T, et al. GSK256066, an exceptionally high-affinity and selective inhibitor of phosphodiesterase 4 suitable for administration by inhalation: in vitro, kinetic, and in vivo characterization[J]. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2011, 337(1): 145-154.
[2]. Watz H, Mistry S J, Lazaar A L. Safety and tolerability of the inhaled phosphodiesterase 4 inhibitor GSK256066 in moderate COPD[J]. Pulmonary pharmacology & therapeutics, 2013, 26(5): 588-595.
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不针对患者销售，望谅解。
每个产品具体的储存和使用信息显示在产品说明书中。
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产品会根据不同的推荐温度进行运输。
许多产品短期运输是稳定的，运输温度不同于长期储存的温度。
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收到产品后，按照产品说明书上的要求进行储存。
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