COX-2选择性抑制剂Celecoxib

山东大学硕士学位论文塞来昔布治疗急性痛风性关节炎的临床研究姓名：范春申请学位级别：硕士专业：药理指导教师：张庆柱;王少华20030823原创性声明本人郑重声明：所呈交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。

除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。

对本文的研究作出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。

本人完全意识到本声明的法律责任由本人承担。

论文作者签名：整查军。

霪日关于学位论文使用授权的声明本人完全了解山东大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权山东大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。

（保密论文在解密后应遵守此规定）论文作者签名导师签名：鳖迭挂Ｅｔ期：２Ｑ鲴生墨旦堑旦狠如社塞来昔布治疗急性痛风性关节炎的临床研究专业：临床药理研究生：范春导师：张庆柱教授，王少华教授中文摘要急性痛风性关节炎是因为过饱和高尿酸血症体液中的单钠尿酸盐（ＭＳＵ）结晶在关节、肌腱内及周围沉积所致。

急性发作时，临床常用秋水仙碱、非甾体类镇痛消炎药（ＮＳＡＩＤｓ）及肾上腺皮质激素。

众所周知，这三类药物的不良反应较多，限制了这些药物的进一步应用。

新～代环氧化酶－２（ＣＯＸ－２）选择性抑制剂塞来昔布（ｃｅｌｅｃｏｘｉｂ），由于选择性抑制了ＣＯＸ－２而保留了ＣＯＸ．１的活性，因而其胃肠道不良反应明显少于传统的ＮＳＡＩＤｓ药物，显示出了强劲的发展潜力。

ＣＯＸ．２选择性抑制剂塞来昔布目前在临床的应用主要限于类风湿性和骨性关节炎。

本临床研究主要目的就是为了考察塞来昔布用于急性痛风的疗效是否优于传统的非甾体类镇痛消炎药消炎痛，以及进一步研究塞来昔布是否具有促进尿酸排泄的作用。

本试验采用随机、对照的方法，对４ｌ例痛风患者进行了为期２周的相关研究（塞来营布组２５例，消炎痈组１６饲）。

华中科技大学同济躁学皖硕士学位论文选择性ＣＯＸ一２抑制剂的体外放射增敏作用及机制研究华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心研究生徐姣珍导师于世英教授摘要目的研究选择性ＣＯＸ．２抑制剂塞来昔布对宫颈癌Ｈｅｌａ细胞的体外放射增敏作用，并探讨其放射增敏机制。

方法将富颈癌Ｈｅｌａ细胞分为４组：（１）空白对照组：不行塞来昔布和放射线干预；（２）单纯放疗组：分别予２、４、６和８Ｇｙ６ＭＶＸ线照射；（３）单纯塞来昔布组：塞来昔布２０９ｍｏｌ／Ｌ或４０Ｉ＿ｔｍｏｌ／Ｌ作用７２ｈ；（４）塞来昔布＋放疗组：塞来昔布２０９ｍｏｌ／Ｌ或４０９ｍｏｌ／Ｌ作用７２ｈ后分别予２、４、６和８Ｇｙ６ＭＶＸ线照射。

对４组宫颈癌Ｈｅｌａ细胞进行集落形成实验，计算放射增敏比（ＳＥＲｓＦ２）。

ＳＥＫｓＦ２是照射剂量为２Ｇｙ时单纯放疗组存活分数（ＳＦ）和塞来昔布＋放疗组ＳＦ的比值。

其中，塞来昔布＋放疗组所得到的数据校正塞来昔布产生的细胞毒性。

塞来昔布作用于Ｈｅｌａ细胞７２ｈ后，ＷｅｓｔｅｒｎＢｌｏｔ检测塞来昔布对Ｈｅｌａ细胞ＣＯＸ．２蛋白含量的影响，流式细胞仪测定细胞周期变化。

单纯放疗组和塞来昔布＋放疗组Ｈｅｌａ细胞接受２Ｇｙ或６Ｇｙ射线照射后２４ｈ，流式细胞仪测定细胞凋亡率。

结果１．塞来昔布对Ｈｅｌａ细胞放射敏感性的影响：多靶单击模型拟合存活曲线后，可得出单纯放疗组Ｈｅｌａ细胞Ｄｏ值为１．６１士０．０５，Ｄｑ值为１．７６士０．１８，ＳＦ２为Ｏ．６４士０．０４。

照射前用２０９ｍｏｌ／Ｌ塞来昔布作用细胞７２ｈ后可观察到放射增敏效应，其放射增敏比ＳＥＲＤｏ、ＳＥＲＤｑ和ＳＥＲｓＦ２分别是１．１４士Ｏ．０６、１．１９士０．０５、１．２１士０．０４。

当浓度增加到４０９ｍｏｌ／Ｌ时，ＳＥＲＤ０、ＳＥＲＤｎ和ＳＥＲｓＦ２分别增至１．５１士Ｏ．１３、２．０８士０．０８、２．２６Ｍ．１２ａ２．塞来昔布对Ｈｅｌａ细胞ＣＯＸ一２蛋白含量的影响：单纯塞来昔布组（２０ｌｒｔｍｏｌ／Ｌ和４０９ｍｏＩ／Ｌ）ＣＯＸ．２蛋白吸光度值分别为３８６士１６和３９２士２２，空白对照组为４１５士１３。

环氧合酶2抑制剂塞来昔布对结肠癌多药耐药逆转作用的研究贺娜;刘春英;宋伟;李芊蔚【摘要】Objective To explore the reversal effect of cyclooxygenase-2(COX-2) inhibitor celecoxib on multi-drug resistance of colon cancer line. Methods In colon cancer cell lines colo320/5-FU, methyl thiazolyl tetrazolium (MTT) assay was used determine the resistance reversal multiples of celecoxib on five fluorouracil(5-FU); reverse transcription-polymerase chain reaction ( RT-PCR) was used to detect the changes of resistance genet immunohistochemistry was used to detect P-gp expression of cell membrane. Results MTT analysis showed that celecoxib was able to produce significant reversal effect on colon cancer cells in a dose-dependent manner in vitro ( F = 2 285. 660, P <0.001) ,and the reversal multiples were 1. 70,3. 80,8. 48;Non-cytotoxic dose of celecoxib significantly inhibited multi-drug resistance 1(MDR)1 mRNA expression in a dose-dependent( F =986.776, P <0.01). And the inhibition had significant differences between different concentration groups( P <0. 01). Immunofluorescence showed that P-gp membrane fluorescence intensity gradually weakened as the concentration of celecoxib increased. Conclusion Selective COX-2 inhibitor celecoxib can effectively reverse the colo320/5-FU cells, and that role acts as a dose-dependent in non-cytotoxic dose of celecoxib, the initial mechanism may involve intervention of several transcription factors and reduce the expression of MDRl.andcause cell cycle arrest and increase apoptosis.%目的探讨环氧合酶2(COX-2)抑制剂塞来昔布对结肠癌多药耐药(MDR)的逆转作用.方法在结肠癌多药耐药细胞株colo320/5-FU中,应用四甲基偶氮唑蓝(MTT)方法检测塞来昔布时5-氟尿嘧啶(5-FU)的耐药逆转倍数；反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)方法检测耐药基因的变化;免疫组织化学法检测细胞膜跨膜蛋白p-170(P-gP)的表达.结果 MTT结果显示塞来昔布对结肠癌细胞的耐药产生明显的逆转作用(F=2285.660,P＜0.01),其逆转倍数分别为1.70,3.80,8.48,且呈浓度依赖性.RT-PCR结果显示塞来昔布明显抑制多药耐药基因1(MDR1)mRNA的表达(F=986.776,P＜0.01),且呈浓度依赖性减低,各浓度组之间差异有统计学意义(P＜0.01).免疫荧光结果显示,细胞膜P-gp荧光强度随着塞来昔布浓度的逐渐增高而减弱.结论选择性COX-2抑制剂塞来昔布对多药耐药细胞株colo320/5-FU具有明显逆转作用,在非细胞毒剂量范围内呈现剂量依赖性,初步机制可能涉及干预多种转录因子的表达而下调MDR1,继而阻滞细胞周期及增加细胞凋亡.【期刊名称】《临床荟萃》【年(卷),期】2012(027)011【总页数】5页(P950-952,954,封2)【关键词】结肠肿瘤;前列腺素内过氧化物合酶类;P糖蛋白【作者】贺娜;刘春英;宋伟;李芊蔚【作者单位】大连大学附属中山医院消化科,辽宁大连116001;大连大学附属中山医院消化科,辽宁大连116001;大连大学附属中山医院消化科,辽宁大连116001;大连大学附属中山医院消化科,辽宁大连116001【正文语种】中文【中图分类】R735.3结肠癌基础化疗药物5－氟尿嘧啶（5－FU）的单药有效率仅20%，其耐药亦是结肠癌化疗的一个难点［1］，因此寻求能够增加其疗效的辅助药物十分必要。

第五章COX-2 酶抑制剂一、阿司匹林与非甾体抗炎药CO2HOCOCH3阿司匹林的化学名为乙酰水杨酸，是德国拜耳公司1898年合成的。

因其疗效明显、廉价至今仍在临床上广泛用于消炎镇痛。

阿司匹林低剂量可预防心脏病或脑血栓，日服2-6片可缓解头痛并使发烧患者体温降低，因此用于治疗感冒的头痛与发烧。

阿司匹林更高剂量可使风湿热、风湿性关节炎和类风湿性关节炎、慢性痛风等患者关节发红肿胀的症状缓解。

但高剂量可引起出血，故胃及十二指肠溃疡病人禁用。

阿司匹林虽然经大量病人服用可治疗许多疾病，但其作用机理长期以来未被了解。

前列腺素研究兴起后，才于70年代初阐明其作用机制是抑制前列腺素的合成。

C O2H花生四烯酸经环氧化酶氧化成前列腺素H2，前列腺素H2可进一步转化为前列腺素E2、前列腺素D2、前列腺素F2α。

前列腺素类化合物调节多种机体生理作用，对维持人体正常运转十分重要。

然而前列腺素是强致热原，过量表达是引起炎症、疼痛的原因。

阿司匹林是环氧化酶的抑制剂，它阻止花生四烯酸转变为前列腺素H2，于是产生解热、消炎、镇痛效果。

阿司匹林作用机理阐明后，药学家便以环氧化酶作为筛药工具，开发了许多新的抗炎药物，用于治疗风湿性关节炎或骨关节炎，不但有效地减轻了患者的疼痛，副作用也比以前的甾体药物地塞米松轻，这类环氧化酶抑制剂统称为非甾体抗炎药。

如布洛分、奈普生、吡罗昔康、酮洛酸等。

CHCH 2CH 3CO 2HCHCH 3CO 2HCH 3ON S OHCONHOCH 3NCONCO 2H布洛分奈普生吡罗昔康酮洛酸这些药物比阿司匹林作用更强，但也出现典型的不良反应如胃、肠粘膜损伤、胃十二指肠溃疡、出血或穿孔。

二、COX-1和COX-2目前开发的NSAIDS 中，研究开发最多的仍然是环氧合酶抑制剂，其中开发到注册和注册前的有12个，在临床试验的有16个。

该类药物的作用机制是抑制COX 活性，阻断花生四烯酸形成前列腺素的过程。

但这类药物存在较为严重的肾毒性及肠胃道副反应，据报道NSAIDS 使用者中约有25%并发溃疡，因此必须开发疗效好、副作用小的COX 抑制剂。

【摘要】非甾体抗炎药（NSAIDs）可以抑制肿瘤的发生、发展，其中一个机制是抑制环氧化酶－2（COX-2）的活性。

COX-2在多种肿瘤组织中均高表达，从而促进肿瘤细胞增殖，抑制凋亡。

然而，COX-2抑制剂还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用。

在这篇综述中，我们将会详细阐述COX-2抑制剂不依赖于COX-2的分子靶点，并讨论这些靶点是怎样发挥抗癌作用的。

【关键词】 COX-2抑制剂；抗癌近年来，选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂的抗癌作用是备受关注的一个研究热点。

自从塞来考昔于1998年，罗非考昔于1999年进入医药市场以来，超过3000项研究显示了这类药物的分子靶点和临床效益。

然而，由于长期使用COX-2抑制剂会增加患心血管疾病的危险，使得这类药物正面临严峻考验。

伐地考昔等多种C0X-2抑制剂被FDA勒令回收，目前研究主要集中在塞来考昔和罗非考昔上。

大部分的体外试验显示塞来考昔和罗非考昔抑制肿瘤的浓度要比抑制COX-2的活性所需要的浓度高，这说明还存在着不依赖于COX-2的抗癌作用机制，而且在肿瘤的治疗中具有重要的作用。

本文主要讨论COX-2抑制剂（主要是塞来考昔和罗非考昔）不依赖于COX-2的抗癌作用机制。

一般来说，COX-2抑制剂的抗癌作用机制包括抑制细胞周期进程、诱导凋亡以及抑制血管新生和转移三部分。

1 抑制细胞周期进程细胞周期各期之间的转变受多种细胞周期蛋白、周期蛋白依赖激酶CDKs和细胞周期抑制蛋白的调控。

塞来考昔能使多种肿瘤细胞发生G1 期阻滞，同时伴随着周期蛋白A、B、D 表达减少，细胞周期抑制蛋白p21和p27表达增加，CDK失活。

这些改变，在一定程度上是不依赖于COX-2抑制剂的，因为塞来考昔抑制细胞增殖的浓度要高于抑制COX-2活性所需要的浓度；加入PGE2 并不能抵消该效应，抑制COX-2的活性也不能模拟该效应。

罗非考昔虽然抑制COX-2的效价比塞来考昔高，却不能始终如一的产生类似的效应。

塞来昔布对乳腺癌细胞株的放射增敏作用牛国梁;王辉;谢荣俊;张树友【摘要】背景与目的:塞来昔布(celecoxib)能有效增强放射线对肿瘤的作用,但其作用机制尚不清楚.本研究探讨塞来昔布对人乳腺癌MDA-MB-231细胞放射增敏的作用机制.方法:取对数生长期MDA-MB-231细胞株2×106个,分为对照组、药物组、照射组及实验组(照射线联合塞来昔布),流式细胞分析法(flowcytometry,FCM)检测各组细胞凋亡率;克隆形成实验检测放射增敏作用;Western blot法检测Akt、pAkt蛋白表达.结果:实验组凋亡率[(31.20±1.27)%]显著高于照射组[(17.99±1.01)%](t=14.01,P<0.05);与照射组相比较,实验组反映放射敏感性的指标准域剂量(Dq)、平均致死剂量(D0)、2 Gy照射的存活分数(SF2)值均显著降低(0.437 vs 1.175,1.874 vs 2.394,0.52 vs 0.79),放射增敏比(SERD0)为1.277;各组Akt蛋白表达无明显差异,但塞来昔布能抑制pAkt的表达,而放射线能上调其表达,两者联合使用对pAkt表达有明显抑制作用(P<0.05).结论:塞来昔布对人乳腺癌MDA-MB-231细胞有放射增敏作用,其可能的机制是阻断PI3K/Akt信号通路的活化,从而提高乳腺癌放射敏感性.%Background and purpose: Celecoxib has been reported to sensitize tumor cells to irradiation, but the mechanism of the radiosensitization is still unclear. The purpose of this experiment was to investigate the effect of celecoxib on the radiosensitivity of human breast cancer cells. Methods: The MDA-MB-231 cell line in the logarithmic phase was divided into 4 groups: the control group, drug group, radiation group and the case group (radiation+celecoxib). The apoptosis rate was analyzed using flow cytometry (FCM). The radiosensitization effect was detected using clone formation experiment. Akt and pAkt protein expressions weredetected by Western blot method. Results: Apoptosis rate in the case group was significantly higher than that of the radiation group, at(31.20±1.27)％and (17.99±1.01)％, respectively(P＜0.05). The values of Dq, D0 and SF2 in the case group significantly decreased compared with those in the radiation group. SERDO was at 1.277 according to the clonogenic assay. Celecoxib inhibited pAkt expression, whereas radiation increased pAkt expression, but both celecoxib and radiation in the case group significantly inhibited pAkt expression. Conclusion: Celecoxib obviously has a radiotherapy sensitization effect on human breast cancer MDA-MB-231 cell, and the downregulation of the PI3K/Akt signaling pathway may involve in the radiosensitization.【期刊名称】《中国癌症杂志》【年(卷),期】2011(021)004【总页数】5页(P272-276)【关键词】塞来昔布;PI3K/Akt;乳腺癌;放射增敏【作者】牛国梁;王辉;谢荣俊;张树友【作者单位】南华大学附属南华医院普外科,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院普外科,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院普外科,湖南,衡阳,421002;南华大学附属南华医院普外科,湖南,衡阳,421002【正文语种】中文【中图分类】R73-36;R737.9乳腺癌是严重威胁女性健康的恶性肿瘤之一，对早期患者实行保乳治疗加放疗已是当今的总趋势。

塞来昔布用于肝癌治疗的相关研究进展
李鹏;杨琨
【期刊名称】《基层医学论坛》
【年(卷),期】2013(17)13
【摘要】塞来昔布（Celecoxib）是一种特异性环氧化酶2（COX-2）抑制剂，具有解热、镇痛、抗炎以及抑制肿瘤细胞增殖、肿瘤血管增生和促进肿瘤细胞凋亡的作用，现已被应用于消化道肿瘤、肺癌、乳腺癌及肝癌的化学辅助治疗及放射治疗增敏。

本文对塞来昔布用于肝癌治疗的相关性研究进展作一综述。

【总页数】3页(P1739-1741)
【作者】李鹏;杨琨
【作者单位】南华大学附属第二医院，湖南衡阳421001;南华大学附属第二医院，湖南衡阳 421001
【正文语种】中文
【相关文献】
1.经导管肝动脉化疗栓塞术用于原发性肝癌治疗的效果研究
2.靶向药物应用于晚期肝癌治疗中的临床效果
3.摩擦纳米发电机控制的药物递送系统用于肝癌治疗研究
4.摩擦纳米发电机控制的药物递送系统用于肝癌治疗研究
5.肝动脉化疗栓塞联合射
频消融术用于肝癌治疗的有效性与生存分析
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

COX-1和COX-2抑制剂与胃肠道疾病
李文晰;梅冬艳;段芳龄
【期刊名称】《胃肠病学和肝病学杂志》
【年(卷),期】2001(010)004
【摘要】@@ COX(cvclo-oxygenase)有两种异构体:COX-1和COX-2,阿斯匹林和其它NSAIDs既有消炎镇痛作用也有较多的副作用,主要是由于其抑制COX的非选择性,因而较少副作用的选择性COX抑制剂(抑制COX异构体COX-2)在近几年越来越受到人们重视,这些药物有meloxicam、nimesulin、celecoxib、etodolac、尼美舒利(nimesulide)等.
【总页数】2页(P380-381)
【作者】李文晰;梅冬艳;段芳龄
【作者单位】郑州大学第二附属医院消化疾病研究所,;郑州大学第二附属医院消化
疾病研究所,;郑州大学第二附属医院消化疾病研究所,
【正文语种】中文
【中图分类】R57
【相关文献】
1.选择性COX-2抑制剂和非选择性COX-1和COX-2抑制剂在预防全髋关节置换术后异位骨化的Meta分析 [J], 徐步国;薛德挺;王祥华;严世贵
2.COX-2抑制剂塞来昔布临床用药对胃肠道安全性观察 [J], 程春花
3.免疫性血小板减少症患者血小板COX-1和COX-2的表达及意义 [J], 叶加建;
吴定昌; 汤忠秀; 李丽丽
4.四君子汤对脾胃虚弱证型消化性溃疡患者肠道微生态变化及COX-1、COX-2、PGE2表达的影响 [J], 王诗淇; 王学梅; 李晓庆; 彭际奎
5.应用COX-1,COX-2,5-LOX抑制药防治血栓性疾病和血管炎症 [J], 李少杰;付守廷;魏巍
因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。