・药学园地・中药活性组分靶向制剂的研究进展陈幼芳 浙江大学化学系 杭州310027温成平 浙江中医药大学风湿病研究所邵 奇 浙江大学生物医学系关键词 中 药 活性组分 靶向制剂 剂 型靶向制剂(target2oriented drug syste m s,T ODDS)向给药系统,是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构即靶区,而对非靶区没有或几乎没有作用的制剂。
早期的靶向制剂主要是针对癌症的治疗药物,随着研究的深入,靶向制剂已被引申到“运载”多种药品。
靶向制剂不仅能提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者依从性,也可解决药物稳定性低、溶解度低、吸收不完全、分布缺乏特异性、生物学不稳定(对酶、pH等)、临床治疗指数低、存在生理屏障等问题[1]。
靶向制剂在西药领域已得到广泛的研究和临床应用,但在中药领域还处在基础研究阶段。
1 脂质体 脂质体(L i pos omes)是目前研究最多的靶向给药载体,系指将药物包封于类脂双分子层内形成的微型囊泡,也称为类脂小球或液晶微囊[2]。
脂质体是用类脂质(如卵磷脂、胆固醇)构成的双分子层为膜材包合而成的微粒。
磷脂类都含有一个磷酸基团和—个含氮的碱基(季胺盐),均为亲水基团,还有两个较长的烃链为亲油基团。
胆固醇的亲油性强于亲水性。
用磷脂与胆固醇作脂质体膜材,须先将类脂质溶于有机溶剂中,然后蒸发除去有机溶剂,在器壁上使成均匀类脂质薄膜,该薄膜由磷脂与胆固醇混和分子相互间隔定向排列的双分子层组成,磷脂分子的亲水基团端呈弯曲的弧形。
脂质体可广泛应用作为药物载体,比如可制成溶液、干粉、膏、栓的形式以及所有被采用的传统给药方式。
在许多疾病模型中,尤其是癌症、寄生虫感染、免疫系统疾病,脂质体也可以成功用于研制一系列有开发潜力但不宜口服的药物[3]。
作为靶向制剂,脂质体具备下列优点:①酷似细胞结构,有生物膜的特性和功能;②无毒、无免疫原性,可体内降解;③对网状内皮系统(RES)有趋向性,即被动靶向性;④可包封水溶性和脂溶性药物;⑤被包封的药物性质不变,毒性降低,可缓慢释放;⑥延长药物半衰期(t1/2),增加生物利用度;促进药物透皮吸收等。
缺点:①贮存中稳定性不佳;②包封率低;③易被RES吞噬和与血浆蛋白结合,在血循环中的时间不长[4]。
林劲冠等[5]通过比较注射紫杉醇脂质体和传统紫杉醇注射液治疗晚期非小细胞肺癌,结果发现紫杉醇脂质体治疗非小细胞肺癌疗效与传统紫杉醇相当,但过敏反应发生率明显降低,且紫杉醇脂质体在胃肠道反应、肢端感觉异常及肌肉痛等毒副反应表现也明显优于传统紫杉醇。
李健等[6]随机将雄性S D大鼠分为生理盐水组、灯盏花素脂质体组、致急性肺损伤(AL I)模型组和灯盏花素脂质体干预组,分别检测各组肺组织损伤指标,应用蛋白质的W este m印迹分析大鼠组织因子(TF)在肺组织的表达。
结果发现,灯盏花素脂质体肺部给药能够降低肺组织W/D比值、肺组织MP O活力含量和BALF中蛋白含量,减轻内毒素(LPS)致大鼠急性肺损伤的程度。
周卫等[7]在羟基喜树碱脂质体血中的稳定性考察发现,羟基喜树碱制备成脂质体后在血液中较长时间保持较高的闭环率,延长了羟基喜树碱在血中的开环半衰期,说明脂质体在一定程度上可减少羟基喜树碱与血浆蛋白的结合,使得羟基喜树碱脂质体在血中比较稳定,从而使羟基喜树碱在血循环中长时间保持较高比例的内酯结构,进而以活性结构分布到各组织脏器,发挥较好的疗效。
刺五加叶皂苷(aeanthophopanaxenfieosus,ASS)是五加科灌木植物叶提取的活性成分,具有抑制胃癌和肝癌细胞繁殖与生长的作用。
但由于所需剂量大,毒性高,口服易被胃酸水解,故有必要提高其靶向性与生物利用度。
吴远等[8]用卵磷脂和胆固醇为原料,制得刺五加皂苷脂质体,形态分布均匀,结构完整,平均粒径为2.6μm,大多为大单室脂质体,脂质双分子膜规整,包封率为63.43%,具有较强的肝靶向性。
2 微 球 微球(M icr os pheres)是近几年发展起来的新剂型,系药物溶解或分散在辅料中形成的微小球状实体,亦即基质型骨架微粒。
微球主要由淀粉、壳聚糖、聚乳酸、明胶等可降解高分子材料制成。
与普通制剂相比,微球制剂有以下特点:①靶向性,微球可在体内选择性地分布,使药物在所需部位释放,提高局部有效药物浓度,应用于肿瘤化疗极为有利;②缓释性,微球可经过适当的方法,使被包裹的药物释放速度减慢,减少给药次数,消减药物浓度峰谷现象等;③栓塞性,将微球直接经动脉血管导入阻塞于肿瘤组织中,断绝肿瘤组织的给养,抑杀肿瘤细胞,为双重抗肿瘤药剂[9]。
微球制剂作为一种新型给药技术,具有有效延缓药物释放、提高药物稳定性、掩盖药物异味、降低药物对胃肠道的副作用等优点。
张艳华等[10]用乳化化学交联法制备苦参碱壳聚糖微球,经模拟体内释药实验表明微球几乎不在上消化道释药,而是在结肠靶向释药。
敦洁宁等[11]也采用乳化交联法制备大蒜素壳聚糖微球带有正电荷,可满足肺靶向微球的要求。
李琦等[12]研究了去甲斑蝥素—海藻酸/聚酸酐微球对肝癌模型大鼠治疗效果,表明该微球经肝动脉介入对大鼠肝癌具有较好的治疗作用,并认为其作用机制与栓塞肿瘤微血管、缓慢释放去甲斑蝥素、诱导肿瘤细胞凋亡和下调肝肿瘤细胞Ki2 67的表达,从而抑制肿瘤细胞增殖有关。
基金项目:浙江省自然科学基金资助(No.Y207770)3 微 囊 微囊(M icr ocap sules)是微型胶囊的简称,是近十几年发展起来的新技术。
系指利用天然高分子材料将固体或液体药物作为囊心物包裹而成的贮库型微型胶囊,直径为几微米到几百微米。
应用微囊可以制成片剂、胶囊剂及混悬剂,也有人利用微囊制成长效注射剂。
吴婉莹等[13]利用从中药槐角中分离制得的金雀异黄素壳聚糖微型胶囊与普通胶囊的动物体内分布情况,结果表明,与普通胶囊相比,微型胶囊在体内各脏器的浓度降低得较缓慢,可以在较长时间维持一定的药物浓度;金雀异黄素普通胶囊在小鼠体内分布以肝脏为主,微型胶囊在体内分布与之相比有明显改变,以肺与脾脏为主。
金雀异黄素聚糖微型胶囊具有较好的缓释性,肺脾具有较高的选择性。
4 纳米粒 纳米粒(Nanoparticals)通常指10～1000n m范围内的微粒,包括纳米球与纳米囊,是一类以天然或合成高分子材料为载体的固体载药胶体微粒,分散在水中形成类似胶体溶液。
与微球相比,其物理稳定性好,便于加热灭菌和储存;由于其属胶体系统,临床上,较混悬型微球制剂较易给药;由于其粒径小,表面能大,有利于在黏膜、角膜等处滞留,因而有利于药物的吸收和提高药物的生物利用度;可被单核巨噬细胞系统(MPS)摄取,被动达到肝脏、脾脏和骨髓靶向给药的效果;可对其表面进行修饰,从而达到主动靶向分布的目的。
由于恶性肿瘤细胞膜的通透性增加,纳米级微粒较其他微粒更易进入肿瘤细胞内,有利于药物的胞内靶向传输,所以纳米粒是药物靶向给药系统很好的载体。
近年来对中药靶向纳米粒的研究较多。
李琦等[14]采用丹参酮ⅡA及其纳米粒治疗小鼠肝癌。
研究发现,与等剂量的丹参酮ⅡA相比,丹参酮ⅡA纳米粒治疗小鼠肝癌出现细胞凋亡增加、p38促分裂原活化蛋白激酶表达上升,提示丹参酮ⅡA纳米粒抗肿瘤作用机制为诱导细胞凋亡,其诱导细胞凋亡的机制与p38促分裂原活化蛋白激酶信号通路有关;同时发现,与等剂量丹参酮ⅡA相比,丹参酮ⅡA纳米粒组治疗小鼠肝癌后肿瘤坏死明显,肿瘤生长因子的表达下降;抑制肿瘤的增殖,其抑制肿瘤增值的机制与下调、肿瘤生长因子的表达有关。
丹参酮ⅡA纳米粒的小粒径赋予药物新的特性。
通过体内外实验,与丹参酮ⅡA单体相比,丹参酮ⅡA纳米粒显示更好的抑制肝癌生长及诱导肝癌细胞凋亡的作用。
厉英超等[15]采用高压乳匀法制备水飞蓟宾固体脂质纳米粒(SI L2S LN),并观察其对肝硬化模型大鼠的抗肝纤维化作用。
结果表明,高压乳匀法制备的SI L2 S LN呈圆形,形态规则,粒径为(157±8)n m,Zeta电位为(-35.36±2.68)mV,平均包封率95.64%。
SI L平均含量为1. 501g/L。
SI L2S LN可显著提高SI L的抗肝纤维化作用,静脉注射作用更强,是一种新型中药靶向制剂。
5 乳 剂 乳剂(e mulsi ons)系指互不相溶的两相液体混合,其中一相以液滴状态分散于另一相液体中形成的非均匀液体分散体系。
石达友等[16]采用环磷酰胺作为免疫抑制剂,观察中药多糖与皂苷在免疫抑制剂对禽流感灭活油乳剂疫苗的免疫效果的影响。
通过对A I2H I抗体效价和鸡红细胞花环率检测,结果表明,中药多糖与皂苷具有改善环磷酰胺造成的免疫抑制作用。
超氧化物歧化酶具有清除体内过氧化物而保护机体的作用,当超氧化物歧化酶水平下降时,体内脂质过氧化反应加剧,生成过多的过氧化脂质损害机体细胞,包括淋巴细胞。
实验结果表明,注射环磷酰胺初期,血清中超氧化物歧化酶活性有下降的趋势,中药多糖与皂苷能够有效地缓解这种变化,尤其是在28天后,以黄芪多糖和芦荟多糖效果显著。
邹玺等[17]将土鳖虫抗肿瘤有效部位制成4%的土鳖脂肪乳剂型,不仅解决了其水溶性问题,同时具有缓释和靶向的作用。
动物实验发现,土鳖虫乳剂各剂量组均有抑制肿瘤生长的作用,并呈剂量相关性。
6 结 语 近年来,国内外对中药活性组分靶向制剂的研究已取得很大的进展,研究已逐渐由被动靶向制剂向主动靶向制剂发展,由传统脂质体、纳米粒向修饰的脂质体、纳米粒以及前体药物发展,包封率和靶向性也有很大提高。
但大都还处在实验室阶段,临床研究和应用比较少,并且大多数都是单一有效成分,复方靶向制剂很少。
中药活性组分靶向制剂的研究是中药新剂型和新技术的重中之重,是中药现代化的核心内容,也是中药国际化的关键,因此,要真正深入研究并开发出临床可用的靶向制剂只靠单一的制剂学知识和技术是不够的。
有组织地开展多学科合作,应用新技术,开发中药靶向制剂的新剂型,将成为中医药未来发展的一个重要课题和方向。
参考文献[1] 贾伟,高文远.药物控释新剂型[M].北京:化学工业出版社,2005.300.[2] 曹宁宁,羡菲,刘金鹏.脂质体的制备方法及研究进展[J].天津理工学院学报,2003,19(1):30235.[3] 邓英杰.脂质体技术[M].北京:人民卫生出版社,2007.9.[4] 黄寿吾,王昆,黄复生.新型脂质体的研究进展[J].食品与药品,2005,7(7A):529.[5] 林劲冠,罗以,石朝晖.紫杉醇脂质体治疗54例晚期非小细胞肺癌分析[J].中国肿瘤,2008,17(4):3262327.[6] 李健,董彦琴,李晨,等.灯盏花素脂质体肺部给药对急性肺损伤大鼠组织因子作用的研究[J].昆明医学院学报,2008,(3):8211.[7] 周卫,平其能.羟基喜树碱脂质体血中的稳定性考察[J].中国医院药学杂志,2008,28(1):426.[8] 吴远,叶红军,王俊萍,等.刺五加皂苷脂质体的制备及对肝癌移植瘤的抑制作用[J].中医药学刊,2006,24(6):102921030.[9] 董方言.现代实用中药新剂型新技术[M].北京:人民卫生出版社,2001,4:341.[10]张艳华,玉辉,刘志红,等.苦参碱壳聚糖微球的制备及体外释药[J].中国医院药学杂志,2006,26(3):3072310.[11]敦洁宁,邓树海,苗彩云,等.大蒜素壳聚糖微球的研究[J].山东大学学报(医学版),2005,43(5):4522454.[12]李琦,范忠泽,李先茜,等.去甲斑蝥素微球介入治疗大鼠肝癌疗效及其机制研究[J].中西医结合学报,2006,4(4):3782382.[13]吴婉莹,李云谷.金雀异黄素壳聚糖微球胶囊的体内药动力学研究[J].中药材,2002,25(4):2822284. [14]李琦,王炎,范忠泽,等.丹参酮ⅡA及其纳米粒诱导肝癌细胞凋亡及对p38MAPK、TGFβ1信号蛋白表达的影响[J].肿瘤,2008,28(1):8212.[15]厉英超,董蕾,贾皑,等.水飞蓟宾固体脂质纳米粒的制备及抗肝纤维化作用[J].西安交通大学学报(医学版),2007,28(5):5172520.[16]石达友,郭世宁,刘汉儒,等.中药多糖及皂甙对禽流感灭活油乳剂疫苗免疫效果的影响[J].中兽医医药杂志,2008,(3):41242.[17]邹玺,刘宝瑞,钱晓萍,等.土鳖虫脂肪酸乳剂的制备及体内抗肿瘤作用[J].肿瘤,2007,27(4):3332334.收稿日期:2009208227药师干预对抗菌药物治疗错误的影响周大义浙江省慈溪市第二人民医院 慈溪315315关键词 抗菌药物 药物治疗错误 药师 干预药物治疗错误(medicati on err ors,M E)是指在药物使用中的任何一个阶段发生的错误,包括处方、抄方、配发、给药和用药后监测各阶段[1]。
