中国儿童慢性咳嗽的治疗现状

中国儿童慢性咳嗽的治疗现状咳嗽是儿童呼吸系统疾病最常见的症状，儿童慢性咳嗽的病程定义是咳嗽症状持续超过4周，慢性咳嗽主要是指慢性非特异性咳嗽。

2012年《中华儿科杂志》发表的《中国儿童慢性咳嗽病因构成比的研究》（以下简称《构成比研究》）汇集全国19个省市、自治区，共29所医院的4 582例病例，其中合格病例4 529例，研究结论显示，中国儿童慢性咳嗽病因构成比的前3位依次为咳嗽变异性哮喘(cough variant aschma，CVA)(41.95%)、上气道咳嗽综合征(upper airway eough syndrome，UACS)(24.71%)和呼吸道感染后咳嗽(post-infection cough，PIC）（21.73%）。

多病因者占8.55%，首位是UACS合并有CVA(50.13%)，其次是PIC合并UACS(26.10%)。

不同病因在不同性别间和不同年龄的分布是有明显差别的，在1d24 h内好发时相也各有其特点。

本研究则是《构成比研究》治疗部分的总结，对入组并合格的4529例的治疗加以汇总剖析，以期帮助临床医生更好地认识中国儿童慢性咳嗽的治疗现状，推动其合理规范的治疗。

对象和方法一、研究对象纳入和排除标准参与本研究的29所医院门诊，统一按照以下纳入和排除标准，前瞻性地收集2009年5月至2010年4月间儿童慢性咳嗽病例及其相关资料。

1．纳入标准：咳嗽症状持续>4周，年龄<14岁，肺部无阳性体征，胸部X线片无异常的患儿，其家长知情同意并愿意接受门诊随访和（或）电话随访以配合研究。

各病因诊断标准统一以《儿童慢性咳嗽诊断与治疗指南》（以下简称《中国指南》）为标准。

2．排除标准：胸部X线片异常者和（或）有严重的全身疾病者和（或）不愿意或不能配合完成研究者。

二、研究方法1．设计儿童慢性咳嗽病因构成比调查表，调查表内容包括：(1)患儿一般情况如年龄、性别等；(2)咳嗽持续时间、一天中咳嗽发作时间、咳嗽性质、伴痰与否、咳嗽伴随症状；(3)体格检查结果，包括全身和胸部体检资料；(4)既往各项辅助检查和用药情况；(5)居住环境；(6)家族过敏史；(7)本次就诊辅助检查结果，包括胸部X线片、肺通气功能、耳鼻咽喉科检查、过敏原皮肤点刺、纤维／电子支气管镜检、24小时食管下端pH监测、诱导痰嗜酸粒细胞计数；(8)首诊的诊断和治疗；(9)首诊就诊后分别在半个月、1个月、3个月对患儿进行随访，内容包括患儿咳嗽情况、补充检查、继续首诊用药或用药更改，观察咳嗽缓解时间并记录修正诊断。

2．治疗药物的选择：(1)β内酰胺类抗菌药物；(2)大环内酯类抗菌药物；(3)吸人糖皮质激素(ICS)；(4)口服糖皮质激素；(5)抗组胺药物；(6)白三烯受体拮抗剂；(7)β2受体激动剂；(8)特异性免疫治疗（脱敏治疗）；(9)吸入糖皮质激素+长效β2受体激动剂(ICS +LABA)。

3．疗效判定：以首诊时咳嗽频度作为基础，采用患儿和（或）监护人的主观表述作为疗效判定标准：(1)诊治后完全不咳嗽者，判为咳嗽消失；(2)较首诊时咳嗽频度减少30%者，判为咳嗽减轻；(3)与首诊比较咳嗽频度无区别者，判为咳嗽无改变；(4)较首诊咳嗽频率增加者，判为咳嗽加重。

每次随访时均作该阶段疗效判断，记录3次随访的总治疗。

4．按照统一设计的调查表，自2009年5月至2010年4月历时1年，收集慢性非特异性咳嗽病例，填写调查表并完成3个月随访。

5．随访方式：半个月--诊／电话随访，1个月--门诊随访，3个月--门诊／电话随访。

共进行3个月随访，收集所有的用药信息和治疗反应。

结果实际参与此项研究的29所医院门诊共收集儿童慢性咳嗽病例数4 582例，其中合格病例4 529例，合格率98. 80%。

所谓合格病例是指符合人选标准而入组、完成3次随访并有记录、调查表资料完整者。

本研究分析人群为合格病例，首诊即给予药物治疗者3 537例(77.20%)，未给予治疗者1 044例( 22. 80%)。

一、药物使用总况研究中发现采用药物治疗的例次数远大于实际病例数，说明实际病例存在重复用药和联合用药现象。

研究对象首诊单一用药的比例仅43. 94%，存在着多种药物的联合用药，甚者达到4-5种药物联用，其中3种以上药物联合治疗者1 983例，占首诊使用药物3 537例的56. 06%。

随访时间的延伸和诊断的逐步明确，针对病因的药物使用也逐渐上升（表1）。

前3位病因首诊抗菌药物使用率39. 52%，随诊断的逐渐明确，其使用率呈明显下降，1个月时抗菌药物使用率4. 19%，3个月时1.27%，差异有非常显著的统计学意义( X2= 104. 095，P=0.000<0. 01)。

抗菌药物主要应用在PIC，各种病因使用抗菌药物者的分布差异具有显著统计学意义(X2=89. 587,P=0. 000 <0. 01)(表2)。

二、慢性咳嗽前3位病因用药情况（表3）1．CVA:首诊用药的前3位频数排序依次为白三烯受体拮抗剂(81.68%)、抗组胺药( 50. 53%)和β2受体激动剂(37.77%)。

随访中显示出吸人糖皮质激素(ICS)的使用率在上升，至3个月时已列第2位（使用率10. 74%）(X2= 463. 776，P=0.000<0. 01)。

2．UACS:首诊49. 80%病例使用抗菌药物，仅次于白三烯受体拮抗剂（使用率69. 13%）和抗组胺药物(56.51%)。

随访中抗菌药物使用率迅速下降，而ICS（包括鼻吸入）的使用率有所上升，3个月时达7. 86%(X2= 165. 713,P=0. 000<0. 01)。

3．PIC：61. 35%病例在首诊已使用抗菌药物，与CVA比较差异有统计学意义(X2= 11. 922，P=0. 001<0. x2="3." p="0." 052="">0. 05)。

三、药物的疗效分析1．CVA：表4所示，不同性别之间的药物治疗疗效反应差异无明显统计学意义，而各年龄段之间差异存在统计学意义。

选择何种药物单一使用在疗效分析中差异并无统计学意义(H=9. 458，P=0. 092 >0. 05)。

联合用药在药物疗效分析中存在差异（H= 56. 785．P=0.006<0.05），尤其是先使用短效β2受体激动剂、继则ICS联合长效β2受体激动剂( LABA)的治疗方案疗效最好（秩均值最低）（图1）。

2．UACS：性别和年龄与药物疗效反应间均无统计学差异（表5）。

单一用药疗效分析示各种药物间疗效并无明显差别(统计量H=1. 427，P=0.84>0.05)，联合用药方案疗效分析则提示各方案间差异则存在统计学意义(H= 41. 617，P=0.036<0. 05)，其中以白三烯受体拮抗剂联合ICS或鼻喷ICS的方案疗效为佳（秩均值最低），其次是抗组胺药和白三烯受体拮抗剂为主的各种联合方案（图2）。

3．PIC：表6显示，性别、年龄与疗效间差异无统计学意义。

各种联合用药方案疗效间差异也无统计学意义( X2 =4. 224，P=0.994)，但单一药物疗效差异存在统计学意义(H= 89. 150，P=0.000<0.01)，以抗菌药物疗效最好（秩均值最低）（图3）。

表2已提示抗菌药物在PIC的使用率高达61. 35%，但选择大环内酯类抑或β内酰胺类，则无显著性统计学差异（X2 =3. 77，P=0. 052 >0. 05）。

讨论《构成比研究》的详尽资料已经见刊，中国儿童慢性咳嗽病因构成比的前3位分别是CVA(占41. 95%)、UACS（占24. 71%）和PIC（占21. 73%），此外，多病因者占8. 55%。

本研究是《构成比研究》的治疗部分总结，将重点讨论前3位病因的治疗现状。

调查问卷以2008年制定的《中国指南》为基础，该指南则源于2006年美国胸科医师协会( ACCP)所制定的《儿童慢性咳嗽临床循证实践指南》，并融入了我国自身的特点。

《中国指南》提出儿童慢性咳嗽处理原则是明确病因，针对病因进行治疗。

如果病因不明，可进行经验性治疗以期达到有效控制；如果治疗后咳嗽症状未缓解，应重新评估。

本研究基本揭示了我国儿童慢性咳嗽的治疗现状和存在问题，值得儿科临床医生重视。

一、药物使用的总体评价可以看到，慢性咳嗽首诊使用药物者的比例高达77. 20%，还见到首诊重复和联合用药现象十分普遍，3种以上药物联合治疗者占用药者的56. 06%，这显然是过高的，这种现象在下述各主要病因的用药分析中也有体现。

《构成比研究》的对象是慢性非特异性咳嗽者，首诊时诊断并不明确，但治疗的盲目性和习惯性，加之患儿家长的急切心情和过分要求，促成了过度用药的现状。

另一方面，我们欣慰地看到，随访过程的延伸会使这种趋势明显减缓，半个月随诊时3种以上药物联合使用比例已锐减为9. 33%，3个月时仅1.55%。

说明儿科医生对慢性咳嗽的认识在提高，而明确病因诊断也必将提高用药的合理性。

本研究提示：儿童慢性咳嗽者抗菌药物的使用率随病因而差异显著，PIC是使用率最高者(61. 35%)，但23. 27% CVA首诊者仍在使用抗菌药物，这是需要改进的。

二、CVA用药现状性别对药物的疗效影响无显著统计学差异但不同年龄段的疗效差异有显著意义(P=0.047<0.05)，1岁以上CVA患儿咳嗽症状消失率是随年龄增长呈上升趋势的，这部分原因或应归功于年长儿的用药依从性相对较高。

CVA首诊用药的前3位频数排序依次为白三烯受体拮抗剂(84.67%)、抗组胺药( 52. 39%)和β2受体激动剂(39.16%)。

随访时间的延伸则显示出ICS的使用率在上升，至3个月时已列第2位( 10. 74%)，仅次于白三烯受体拮抗剂，表明儿科医生已逐步重视ICS在CVA的治疗地位。

CVA治疗选择何种药物或方案为优，本研究的调查表明单一药物疗效相互间比较无统计学差异，包括ICS、白三烯受体拮抗剂、抗组胺药和β2受体激动剂等，但联合用药的疗效分析中存在差异(图1)。

CVA者β2受体激动剂联合用药优于单独用该药，特别是先使用短效β2受体激动剂、继则ICS联合长效β2受体激动剂( LABA)的治疗方案疗效最好，咳嗽消失比率可达到62. 50%。

分析发现：β2受体激动剂在CVA的诊治中有着突出地位。

日本学者Shimizu等也提出成人慢性咳嗽病因鉴别诊断时可以首先使用β2受体激动剂，依其治疗反应分为β2受体激动剂有反应者、部分反应者和无反应者，然后就可区分CVA、UACS和GERC。

有些CVA患者对β2受体激动剂治疗有反应，但气道高反应性可能尚未形成，以致单一依赖支气管激发试验诊断CVA有可能被遗漏。