【精品课件】雄激素拮抗剂和前列腺癌

雄激素拮抗剂和前列腺癌
前列腺癌激素治疗
去势治疗（Castration） 雄激素拮抗剂（Anti-androgen） 全雄阻断（TAB） 最大雄激素阻断（MAB） 联合激素治疗（CAB）
Charles Brenton Huggins Nobel Prize in Medicine, 1966
雄激素拮抗剂的作用机制（一）－雄激素和雄激素受体
如果不能与雄激素受体 结合，雄激素就不能发挥其 生物学效应。
雄激素拮抗剂
抗雄激素药物的分类－Pure Antiandrogens and Steroidal Antiandrogens
抗雄激素药物
类固醇雄激素拮抗剂
竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体位点， 同时作为一种孕激素，可以直接抑制垂体LH的 产生，降低睾酮的产生。代表药物：醋酸氯羟 甲基孕酮（醋酸色普龙，CPA）
二、没有康士德和氟他胺数据的直接对比，如果分别与手术去势相比， 康士德的hazard ratio 是1.2027，而氟他胺是1.953 。
结论（二）
1、These results suggest that no treatment is better than orchiectomy and that some treatments seem to be less effective.
2、No trials directly pared different nonsteroidal antiandrogens. The metaanalysis found a hazard ratio pared with orchiectomy of 1.2027 (CI, 0.973 to 1.487) for bicalutamide and 1.9583 (CI,0.369 to 10.394) for flutamide.
DES：3mg/d. NSAAs包括氟他胺 750mg/d、康士得50mg/d、100mg/d、150mg/d. Antiandrogens包括 NSAAs以及cyproterone(类固醇雄激素拮抗剂）
结论（一）：
1、cyproterone is not superior to nonsteroidal antiandrogens. 一、单纯雄激素拮抗剂与类固醇雄激素拮抗剂相比，患者的生存率无差别
testosterone enters the cell and is reduced to 5αdihydrotestosterone (DHT) by 5αreductase.DHT binds to the androgen receptor, and the plex moves into the nucleus, where transcription control of Androgen dependent genes occurs.
雄激素作用于靶细胞是 通过雄激素受体介导的 。雄 激素受体广泛存在于全身各 组织中，也广泛分布在前列 腺上皮细胞及部分基质细胞 中。DHT同雄激素受体的结 合能力要比睾酮对雄激素受 体的结合能力大4-5倍。DHT 结合到特定基因启动区域并 激活雄激素受体，从而调节 转录，指导蛋白合成、细胞 生长和分化。
类固醇雄激素拮抗剂
血浆睾酮（T）
↑
↓
双氢睾酮（DHT）
↑
↓
促黄体生成素（LH）
↑
↓
雌二醇（E2）
↑
↓
前列腺体积
↓
↓
乳房肿大
↑
↓↓
前列腺癌激素治疗方式对血睾酮的影响
方式 正常血ห้องสมุดไป่ตู้水平
手术去势
LHRH类似物 乙烯雌酚 1mg/day
3mg/day flutamide
CPA
血睾酮（ng/ml） 5.72 ± 1.35 ng/mL (19.8 ± 4.7 nmol/L) 正常水平5－10％
单纯雄激素拮抗剂
仅有竞争细胞内雄激素（DHT-睾酮）受体 位点的作用，同时可以竞争性的抑制下丘脑的 负反馈抑制作用，因此引起继发性的下丘脑 GnRH及LH的分泌增加，从而刺激睾酮的分泌。 代表药物：氟他胺（福至尔）、尼鲁米特和比 卡鲁胺（康士得）。
抗雄激素药物的内分泌作用的比较
作用结果
单纯雄激素拮抗剂
3、patients treated with nonsteroidal* and steroidal antiandrogens seem to have lower survival rates.
男性雄激素由睾丸间质细胞和肾上腺皮质网状带细胞 以胆固醇为前体合成而生成。睾丸间质细胞合成的雄激素 主要为睾酮，约占血浆睾酮的95％左右，是男性雄激素的 主要来源。虽然只有5％的血浆睾酮来源于的类固醇，但是 前列腺中的DHT却有10－40％来源于肾上腺。
雄激素拮抗剂的作用机制（二）－雄激素和雄激素受体
一、所有的治疗中手术去势的效果依然是最佳的，是前列腺癌激素治疗 的“金标准”。
2、DES and LHRH agonists as a class are essentially equivalent to rchiectomy 二、乙烯雌酚（3mg/day）与LHRH类似物的治疗效果与手术去势的治疗 效果基本等同。
0.2(<0.2nmol/) 0.2(<0.2nmol/)
达到最低点时间
8.6 ± 3.2h 3－4week
参考文献 Coffey（1992）
Lin et al(1994)
Campbell’s urol(8th)
0.8 0.75 0.2-0.5 正常水平的1.5倍 正常水平的25%
第7天测定 第4周测定 38.3 ±15.5days
Maclder et al(1972) Sheaver et al(1973)
Lin et al(1994) Campbell’s urol(8th) Campbell’s urol(8th)
问题（一）
雄激素拮抗剂单药应用与手术去势、药物去势相比效果如何？
Seidenfled对MEDLINE, Cancerlit, EMBASE, Cochrane Library databases 等几 个数据库中1966年3月－1998年8月共1477篇文献，6600名患者的数据统计分析结果 如图：