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抗原提呈细胞与树突状细胞的关系
抗原提呈细胞（Antigen presenting cells, APCs）包括树突状细
胞（dendritic cells, DCs）和其他细胞类型，如巨噬细胞和B
细胞。
树突状细胞是一类特殊的抗原提呈细胞，在免疫系统中起着重要的角色。
树突状细胞具有高度的抗原提呈和信号转导能力，能够有效地捕获外来抗原，并将其呈递给免疫系统中的其他细胞，如淋巴细胞。
树突状细胞通过特殊的细胞突起结构，增大了其表面积，从而增强了与其他细胞的接触和相互作用。
树突状细胞在抗原提呈过程中发挥着关键的作用。
它们首先通过胞吞作用或受体介导的内吞作用捕获外来抗原，随后将抗原进入细胞内部并进行加工。
在细胞内，抗原被分解为小片段，并与主要组织相容性复合物（MHC）分子结合形成MHC-抗
原复合物。
这些MHC-抗原复合物在树突状细胞的表面表达出来，从而呈递给免疫系统中的其他细胞。
树突状细胞呈递的抗原能够被免疫系统识别，并引导免疫系统产生特异性的抗体和细胞免疫反应。
它们在免疫应答的启动阶段起着重要的作用，可以促进T细胞的活化和分化，从而引
发免疫系统的全面反应。
总之，树突状细胞是一类重要的抗原提呈细胞，能够有效捕获、处理和呈递外来抗原，与其他免疫细胞相互作用，共同参与免疫应答的调节和调控。
树突状细胞的研究进展
其次，树突状细胞具有重要的抗原提呈功能。
树突状细胞通过捕获、处理和展示抗原，引发免疫系统的免疫应答。
研究表明，树突状细胞能够通过不同的抗原提呈通路来激活不同的免疫细胞，如T细胞和B细胞。
此外，树突状细胞还参与调节免疫应答的平衡，通过调节T细胞的分化和功能来控制免疫应答的程度和方向。
树突状细胞的研究还包括其分类与表观遗传调控。
研究人员通过对树突状细胞的表面标记物和功能特性的分析，将其分为多个亚群。
不同亚群的树突状细胞在免疫应答过程中具有不同的功能。
此外，近年来，科学家还发现树突状细胞的表观遗传调控在其发育和功能中起着重要的作用。
研究表明，一些表观遗传修饰可以调节树突状细胞的分化和活化过程。
树突状细胞的研究还涉及其在临床应用中的潜力。
由于树突状细胞在免疫应答中的重要性，科学家们试图利用树突状细胞来改善疫苗效果和免疫治疗效果。
研究表明，通过将抗原递呈给树突状细胞，可以提高疫苗的免疫保护效果。
此外，树突状细胞疫苗在癌症治疗中也显示出了潜力。
通过提取患者自身的树突状细胞并对其进行活化和负载肿瘤抗原，可以诱导患者产生特异性免疫应答来抑制肿瘤的生长。
树突状细胞与肿瘤的研究进展[摘要]树突状细胞(dendritic cell，Dc)是体内功能最强的抗原提呈细胞(APC)。
它具有强大的T细胞激活能力，并能活化初始型T细胞、刺激B淋巴细胞增殖成熟、刺激Th细胞及NK细胞活性。
能够诱导特异性抗肿瘤细胞毒T淋巴细胞(CTL)，引发机体产生抗肿瘤免疫应答。
它不仅能够激活自体的抗肿瘤免疫，同样能够提高异体的抗肿瘤效应。
因此，利用树突状细胞制备肿瘤疫苗可望提供一种有效的肿瘤免疫治疗方法。
本文就肿瘤免疫治疗中树突状细胞疫苗予以综述。
[关键词]树突细胞；肿瘤；免疫疗法树突状细胞(dendritic cell，DC)起源于骨髓，正常组织里面含量极微，高度表达MHC-I和MHC-II，共刺激分子，因而可以高效提成抗原，并且能有效的刺激静息的T淋巴细胞诱发的初次免疫应答，因其胞膜向外伸出许多星状突起类似于神经细胞的树突，因而得名。
DC首先由Steinman和Cohn【1】于1973年从小鼠脾脏中分离出，是与巨噬细胞、粒细胞和淋巴细胞等白细胞形态、功能相异的重要免疫辅佐细胞。
DC是免疫应答中重要的免疫细胞，是目前所知功能最强的一种专职抗原提呈细胞(antigen presentingcells，APC)，也是体内唯一能激活初始型T细胞的抗原提呈细胞。
对于维持正常机体免疫系统的自身稳态起着重要作用【2】同时，作为机体免疫的始动者，DC在抗病毒、抗肿瘤免疫反应及免疫缺陷方面，激活T细胞发挥着十分重要的作用[49] 。
近年来，随着肿瘤免疫学和分子生物学的快速发展，人们对DC的认识不断深入，DC已成为生物医学界研究抗肿瘤免疫的热点之一。
目前。
DC疫苗已成为极具潜力的癌症及慢性感染性疾病的治疗性疫苗，已有多项疫苗进入I、Ⅱ期临床研究阶段。
但由于缺少客观的临床疗效的证据，使DC疫苗还不能进入Ⅲ期临床实验[3] 但是近年来随着细胞生物学和分子生物学及基因工程技术的发展，DC对肿瘤细胞抗原处理、提呈以及识别的分子基础有了更深的认识，在临床应用研究方面取得了一些突破性的进展，为肿瘤患者的治疗及康复带来了新的希望。
1 DC的生物学概括目前研究认为，按来源可将DC分为髓性树突状细胞(marrow dendritic ceil，MDC)和淋巴细胞性树突状细胞(1ym—phocyte dendritic ceil，LDC)，其中，MDC来源于骨髓的CD34+ 细胞；LDC来源于胸腺。
在人类，根据血液中的DC前体细胞，人们将DC系统分为Lin-DR+11C+ 123 mDC(myeloid dendritic cells)和Lin-DR+ 11C-123pDC(plasmacytoid dendritic cells)两大亚群 .[4] 以往人们认为mDC 和pDC分别来源于淋系和髓系的造血祖细胞, 但近几年研究表明，B、T和NK细胞共同淋巴祖细胞(common lymphoid precursor for B，T and NK cells，CLP)和粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、红细胞和巨核细胞的共同髓系祖细胞(CMP)在体内外都能分化成DC各类亚群。
[5]DC广泛分布于人体的多个部位，如血液以及肝脾、淋巴结、肺、肾、胃肠道等组织间质中，约占外周血单个核细胞总数的0．5% ～1．0% ，能捕获、处理、提呈抗原，具有迁移能力，并参与淋巴细胞的激活、生长和分化，调节机体对抗原产生免疫应答的方式和类型。
DC的免疫调节作用由不同的膜表面分子和分泌的细胞外因子共同担负。
DC亚群的分类比较复杂，目前，国际上没有公认或统一的DC亚群的概念和分类标准。
通常依其所分布的组织器官、细胞谱系来源、所诱导的T细胞应答(Thl或Th2)、导致免疫应答最终的结果(免疫性或耐受性)以及细胞表面所表达的分子及受体[趋化因子受体及Toll样受体(TLR)]等进行分类。
其中依据成熟程度可分为成熟型DC与不成熟型DC，前者高表达主要组织相容性复合(MHC)I、Ⅱ类分子，黏附分子和共刺激分子，提呈抗原能力强，后者低表达上述分子，处理抗原能力强，而提呈抗原能力弱。
在大多数组织中，DC 以不成熟形式存在，主要发挥着“哨卫”的作用，有强大的摄取抗原的功能。
DC成熟后，其抗原捕获能力迅速下降，已捕获的抗原经其加工、处理后可迅速与其胞质内的MHC -II类分子结合形成MHCII／肽复合体，表达于DC表面，同时表达高水平的协同刺激因子，如CD8O、CD86、CD40及肿瘤坏死因子(TNF)等。
成熟DC能有效的内化、加工和提呈可溶性抗原，并能激活初始T细胞，启动T细胞介导的特异性免疫应答。
另外，它能刺激B淋巴细胞增殖和分化，激活自然杀伤(NK)细胞，同时具有向局部淋巴结迁移的能力[6]。
2.1制备疫苗的DC来源、生物学特性随着人们对DC的深入认识和DC的分离、纯化、培养技术的改进，现已能够从大多数组织中得到纯度较高的各具特异性的DC，通过体外培养与扩增的方法，获得大量DC以满足DC基础与临床研究的需要。
目前一致认为，DC是具有典型树突状形状，膜表面高表达主要组织相溶性抗原复合体(MHC)Ⅱ类分子，能够移迁至淋巴器官和刺激初始型T细胞增殖活化，并具有一些相对特异性表面标志的一类细胞。
DC 的分化阶段经历从前体DC至非成熟DC再到成熟DC等的过程。
非成熟DC具有摄取和加工处理抗原的功能，但其刺激初始型T细胞的能力弱。
DC摄取抗原或接受到某些刺激因素，DC逐渐分化成熟，并表现出成熟DC的特征：细胞呈树突状形态；失去摄取抗原能力；能启动初始型T细胞反应等。
有别于其他APC，DC最大的特点是能够显著刺激初始型T细胞(naive T cells)增值，而巨噬细胞、B细胞仅能刺激已活化的或记忆性T细胞，因此DC是机体免疫应答的始动者，在免疫应答的诱导中具有独特的地位。
DC是肿瘤细胞免疫中主导力量T细胞增殖和应答的诱导者，能促进CTL和Th的生成，一个DC细胞能诱化100～3 000个T细胞【7】。
近来研究发现，DC的功能还受许多生化因素调控，如DC缺乏NOX2氧化酶将会导致抗原提呈功能下降，如果E-Cadherin黏附分子缺失，在体内诱导一种完全不同的T细胞免疫，即CD8+ T细胞免疫耐受。
【8】肿瘤细胞对宿主免疫应答的逃逸是恶性肿瘤发生、发展的重要机制之一。
在带瘤动物及肿瘤患者体内，都发现循环和局部浸润的DC存在功能上的缺陷。
Fifis【9】等的研究发现，肿瘤细胞能够通过一系列机制抑制机体的抗肿瘤免疫反应，激活特异的调节性CD 4+、CD8+ T细胞以下调细胞毒性T淋巴细胞的效应等。
如果对DC进行肿瘤抗原修饰，再将负载肿瘤抗原的致敏DC回输机体，则可以解决因DC功能缺陷造成的肿瘤免疫逃逸，诱导机体产生有效的抗肿瘤免疫应答。
而使用何种抗原及如何将肿瘤抗原在体外与DC结合以弥补其功能缺陷，则成了应用DC瘤苗进行免疫治疗的关键。
有研究表明：DC 除了存在成熟和未成熟状态外，还存在许多功能性状态，DC免疫原性的强弱受肿瘤微环境的调节。
信号转导蛋白和转录激活子3(snal transducer and activator of transcription 3，STAT3)高度激活以及慢性炎症相关炎症介质诱导DC功能障碍，削弱了机体对肿瘤的免疫监督[10]3.DC疫苗的制备3.1肿瘤抗原肽致敏的DC肿瘤疫苗在DC瘤苗抗肿瘤免疫方面最引人注目的研究工作是应用抗原或抗原多肽在体外冲击致敏DC，然后将负载肿瘤抗原的致敏DC回输或免疫接种亚荷瘤宿主，进行肿瘤免疫治疗。
这种用肿瘤抗原冲击的DC瘤苗具有很好的靶向性，避免了不必要的免疫刺激，可以利用较大浓度的肿瘤抗原以更有效地促进T细胞的激活.用肿瘤抗原冲击的DC瘤苗具有很好的靶向性，避免了不必要的免疫刺激，可以利用较大浓度的肿瘤抗原以更有效地促进T细胞的激活。
Liu等[11] 利用CD40配体(CD 40L)转染的肿瘤细胞可以向DC同时传递肿瘤抗原和成熟刺激，这些激活的DC对能产生IFN-r 的CD8+ T细胞作用更为强大，从而更好地加工肿瘤抗原，促进特异性细胞毒性T细胞的增殖。
Prestwich等[46]最近又发现，负载有感染呼肠病毒的人黑素瘤Me1888细胞的DC(DC．MelReo)能通过细胞的直接接触诱导共培养的NK 细胞产生IFN-r，通过腺病毒转染，同样可以刺激DC疫苗的产生。
以肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原多肽致敏DC回输体内后能诱导机体产生抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)，发挥免疫保护作用【12-15】。
肿瘤抗原的获得可直接由肿瘤细胞提取纯化或经弱酸洗脱或人工合成，也可以由cDNA、mRNA通过基因工程的方法合成。
该疫苗不足之处：(1)临床肿瘤组织来源较困难；(2)必须清楚肿瘤抗原表位；(3)应用时受MHC限制；(4)有诱发自身免疫性疾病的危险3.2应用肿瘤细胞的蛋白提取物刺激DC，与单一肿瘤抗原肽致敏DC相比，肿瘤细胞的蛋白提取物刺激DC能避免肿瘤抗原多肽刺激存在的某些不足，如无需明确的肿瘤抗原，可能有多种不同的肿瘤抗原冲击DC，从而诱导针对不同抗原决定簇的CTL克隆等。
可以利用超声波破碎、反复冻融、诱导细胞凋亡的方法制备肿瘤抗原，这种抗原具有多种抗原表位，更有利于诱导DC对肿瘤细胞的免疫攻击肿瘤细胞的蛋白提取物刺激DC可克服肿瘤抗原或多肽冲击DC存在的某些不足。
如无需明确肿瘤抗原，可能有多种不同的肿瘤抗原刺激DC从而诱导针对不同抗原决定簇的CTL克隆等。
Zhou等[16] 以肿瘤一睾丸抗原(CTA)家族中的XA．GE一1b蛋白致敏DC刺激自体T淋巴细胞产生特异杀伤性和细胞毒性T细胞，体外研究证实其对有相应CTA表达的肺癌细胞可产生较好的杀伤效果。
但是，肿瘤细胞蛋白提取物中包含的机体自身的正常抗原免疫机体后可能诱发自身免疫性疾病。
3.3肿瘤抗原编码基因致敏DC疫苗将肿瘤抗原编码基因或某些细胞因子基因等导入DC使之持续有效表达肿瘤抗原，诱导抗肿瘤免疫反应。
Gabrilovich等【17】用野生型P53致敏的DC治疗22例小细胞肺癌患者得出此种疫苗安全并能产生特异性的免疫应答。
Moran等【18】将委内瑞拉马脑炎病毒复制子转染DCs细胞，用其免疫过表达neu原癌基因蛋白的荷瘤小鼠，结果转基因高水平表达，诱导活化neu特异性CD8+T细胞，产生抗NEU的IgG抗体。
3.3 肿瘤全细胞抗原致敏的DC肿瘤疫苗由于目前肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原多肽获得明确鉴定的较少，因此以全部肿瘤抗原信息致敏DC成为一种简便有实效的方法。
肿瘤全细胞抗原可由以下途径获得：(1)肿瘤细胞裂解液。
此法不要求获得新鲜的肿瘤组织或活肿瘤细胞，而是通过反复冻融或超声破碎肿瘤细胞，离心过滤即可获取肿瘤细胞的裂解上清液。
