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●医学进展●胃肠道间质瘤的分子靶向治疗进展李楠静 综述;毕 锋,邱 萌 审校(四川大学华西医院腹部肿瘤科,四川成都610041) 【关键词】 胃肠道间质瘤;伊马替尼;舒尼替尼;靶向治疗【中图分类号】 R73512;R73513 【文献标识码】 B 【文章编号】 100420501(2010)0120117203胃肠道间质瘤(GI ST)是胃肠道最常见的间叶组织源性肿瘤,约80%～90%胃肠道间质瘤发病机制为c2kit基因突变,导致KI T蛋白异常活化,引起肿瘤细胞不受控制的增殖。
5%～10%的患者发病机制与血小板衍生生长因子α(P DGFRα)基因突变有关,5%的患者没有发现基因突变(野生型胃肠道间质瘤)[1]。
手术切除是治疗GI ST的主要手段,然而作为复发,转移率较高,且对传统的放化疗不敏感的肿瘤,现在已有一些分子靶向药物应用于临床治疗中,并已取得较好的临床治疗效果。
在此我们就胃肠道间质瘤分子靶向药物治疗进展作一综述。
1 胃肠道间质瘤的一线靶向治疗药物———伊马替尼伊马替尼(I m atinib,STI57,Glivec)是小分子酪氨酸激酶抑制剂,它能选择性地抑制KI T、BCR2ABL和P DGFR。
伊马替尼结合于胞质内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点,阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移,底物酪氨酸残基不能磷酸化,引起信号传导中断,抑制细胞增殖,恢复正常的细胞凋亡[2]。
111 进展期GI ST的治疗:2000年,一项多中心,开放性的随机临床II期试验(CSTI B2222),147例KI T阳性不能手术切除或转移的胃肠道间质瘤患者随机分配到400mg/d或600mg/d组。
400mg/d组的患者在治疗过程中疾病进展则进入600mg/d组。
中位随访时间9个月时,总体部分缓解率(PR)54%,疾病稳定率(S D)28%,临床获益率(PR+S D)82%。
2002年美国食品和药品管理局(F DA)批准伊马替尼用于不能手术切除或转移的胃肠道间质瘤患者的剂量是400mg/d 或600mg/d。
胃肠间质瘤的诊治概括和进展全网发布：2012-07-10 21:46 发表者：张信华3558人已访问胃肠间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor, GIST)，是少见的肿瘤类型，但也是最常见的消化道间叶来源肿瘤。
对本病的认识最早可追溯到上世纪中叶，但真正深入研究始于1998年。
继而，又偶然发现了小分子靶向药物能成功治疗本病，更推动了这类药物的大规模研发和试验。
因此，对本病的研究和治疗的更新速度是极快的，美国综合癌症网络（NCCN）每年至少对本病的诊疗指南更新2次，而近十年本病的研究论文发表也是逐年递增。
GIST在西方国家统计的发病情况地域差异不明显，而我国GIST的发病率虽然不高，但人口基数大，也使我国GIST病人不在少数。
应该说我国对于GIST的研究和关注是基本和国际接轨的。
对于这个较新的肿瘤概念，知识更新和规范诊疗意义重大。
因此，2007年末，GIST的病理、内科、外科共识意见先后发表于《中华病理杂志》和《中华肿瘤杂志》，并且撰写的专家们还会定期对共识进行修订。
国内共识的发布有利于提高临床医生对本病的认识，进而规范本病的诊治。
临床特点GIST发病率不高，西方国家统计约为1.4/10万人，患病率约为12.9/10万人，推算中国大约30,000例左右。
GIST起病隐匿，患者的症状常不具有特异性。
消化道出血较常见，也有部分表现为腹部不适或腹部包块。
无症状或偶然发现的患者不少，可占20％左右。
本病可发生于胃肠道任何部位，但最常见的是胃(～50%)和小肠(～25%)。
本病的复发和转移常局限于腹腔，表现为肝转移和/或腹腔播散性转移。
即使很晚期的患者，也很少发生腹腔以外的转移，例如肺转移和骨转移，同样，淋巴结转移也十分罕见。
GIST的诊断对于消化道肿瘤的常规诊断方法也适用于GIST。
但只有病理诊断是确诊GIST的唯一手段。
但由于GIST起源于粘膜以下的胃肠道腔壁间叶组织（而非粘膜上皮），因此术前获得活检病理确诊有时显得很困难。
- 180 -*基金项目：山西省“服务产业创新学科群建设计划”项目（201809）①长治医学院附属和平医院 山西 长治 046000通信作者：连长红胃肠道间质瘤的诊疗进展*毛瑞昭① 刘盼① 谭胜① 连长红①【摘要】 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）可累及胃肠道任意部位，其临床表现不明显且无特异性，早期诊断相对困难。
随着GIST 体积增大，术前相关辅助检查可帮助明确诊断。
一方面，近年来消化内镜和影像技术的飞速发展对GIST 早期检出率的提高具有极其重要的作用；另一方面，随着人们对GIST 发病机制的不断探究，以伊马替尼为代表的分子靶向药物正普遍应用于GIST 的临床治疗，与更智能、前沿的医疗器械一同推动着外科手术的改变和进步。
本文就GIST 的术前诊断及其治疗进展进行了综述。
【关键词】 胃肠道间质瘤 术前诊断 手术 靶向药物 Progress in the Diagnosis and Treatment of Gastrointestinal Stromal Tumor/MAO Ruizhao, LIU Pan, TAN Sheng, LIAN Changhong. //Medical Innovation of China, 2021, 18(03): 180-184 [Abstract] Gastrointestinal stromal tumor (GIST) can involve any part of the gastrointestinal tract, its clinical manifestations are not obvious and specific, making early diagnosis relatively difficult. As GIST increases in size, preoperative relevant auxiliary examinations can help make a definite diagnosis. On the one hand, the rapid development of digestive endoscopy and imaging technology has played an extremely important role in improving the detection rate of GIST at the early stage in recent years; on the other hand, as people continue to explore the pathogenesis of GIST, molecular targeted drugs represented by Imatinib are widely used in the clinical treatment of GIST, together with more intelligent and cutting-edge medical instruments to promote the changes and progress of surgery. This article reviewed the preoperative diagnosis and treatment of GIST. [Key words] Castrointestinal stromal tumor Preoperative diagnosis Surgery Targeted drugs First-author ’s address: Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College, Changzhi 046000, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.044 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源于胃肠道固有肌层及其周围肌间神经丛的蠕动起搏细胞，即Cajal 细胞，是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。
胃肠间质瘤的临床诊疗进展关键词胃肠间质瘤诊疗进展1983年美国纽约州立大学的病理学专家Mazur和Clark在研究胃肠肿瘤时，发现有些肿瘤既没有平滑肌特征，也没有施万细胞的特征，为区分不同类型的胃肠非上皮组织来源的肿瘤，率先提出“胃间质瘤”的概念。
1998年，日本大阪大学医学院Hirota等报告提出GIST含有活化的c-kit突变，并且发现其在发病机制中起关键作用，免疫组化显示GIST对CD34和CD117呈阳性反应，至此，GIST的诊断进入标准化阶段。
目前比较公认的胃肠道间质瘤(GIST)的定义为：GIST是胃肠道除平滑肌肿瘤、神经鞘瘤及神经纤维瘤以外，富于表达CD117的梭形、上皮样或多形性细胞的间叶源性肿瘤，起源于向Cajal间质细胞分化的未定形的间充质细胞［1］。
大约60%发生在胃，25%发生在小肠，10%发生在回肠和直肠，其余发生在消化道的其他部位。
流行病学及临床特点世界范围内的的发病情况仍缺乏研究，就其发病因素及致瘤因素所知甚少。
消化道出血是最常见的症状，但无症状或偶发患者也可占20%左右。
病变常发生于胃和小肠，而术后复发及转移常局限于腹腔，表现为肝转移及腹腔播散转移，即使很晚期的患者，也很少发生腹腔外转移，同样，淋巴结转移也十分罕见［2］。
影像学的诊断评价CT是目前诊断的首选方法，其速度快，分辨率高，能直接反应肿瘤发生的部位、生长方式、瘤灶的大小、形态、有无分叶、密度、均匀性、强化程度、边界、轮廓、胃肠道壁是否增厚及增厚程度、临近结构有无侵犯及周围腹膜、淋巴结和其他器官转移，因此CT是临床对肿瘤的分级、设计治疗和估价预后的主要方法。
内镜是术前诊断的另一标准方法，对于诊断黏膜下肿瘤特别有价值，有助于肿瘤的早期发现，然而内镜活检可能无法获得足够的组织进行确诊，并且存在空肠、回肠盲区这一缺点。
腹部超声具有无创、快速、廉价等优势，通常作为腹部疾病的一线诊断方法，GIST的超声表现差异很大，目前这方面研究报道很少。
胃肠间质瘤的诊断和治疗进展摘要】胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化系统中最常见的间叶组织源性肿瘤，其临床表现缺乏特异性，术前诊断上存在较大困难。
原癌基因c-kit或血小板源性生长因子受体α（platelet-derived growth factor receptor-alpha，PDGFRα）基因突变是GIST发生的关键因素。
初步诊断主要依靠影像学，确诊依靠病理学和免疫组织化学CD117蛋白过表达。
手术完整切除仍然是其首选治疗，包括新辅助治疗及术后辅助治疗在内的分子靶向治疗的给GIST带来突破性进展。
现回顾总结近几年国内外关于GIST在诊断和治疗方面的研究进展。
【关键词】胃肠间质瘤诊断治疗1 诊断GIST的术前诊断较为困难，一是发病部位隐蔽；二是临床表现缺乏特异性。
GIST的诊断应结合临床表现、影像学检查，但最终确诊还必须依靠病理检查和免疫组化标志物 CD117和 CD34。
1.1影像学检查GIST 的影像学检查方法主要包括：消化道内镜、常规X 线造影、超声内镜（EUS）、电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、氟-18-脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（F-18FDG PET）及选择性血管造影（DSA）等。
消化道内镜是发现GIST的主要方法之一。
GIST在普通内镜下表现为黏膜下隆起，较大的GIST 通常呈球形或半球形，质稍硬，色多正常[1]。
常规X线造影检查对于腔内病变及粘膜情况显示较好，但对腔外病变则效果不佳；表现为胃黏膜受压推移改变，部分同时出现黏膜破坏或肿瘤表面黏膜形成溃疡，肠管受压推移，肠曲间距明显增宽，肠腔偏心性狭窄[2]。
EUS可显示消化道壁各层结构，有助于了解GIST肿瘤的起源部位和侵犯范围。
表现为黏膜肌层或固有肌层的低回声灶，当瘤体发生坏死、囊变和出血时产生不均匀回声。
该法非常敏感，但目前普及率不高[3]。
目前有研究发现，EUS联合细针抽吸（EUS-FNA）取胃黏膜下层组织，结合免疫组织化学，诊断GIST的准确率非常高[1]。
胃肠间质瘤治疗有什么新进展胃肠间质瘤一般都是在消化管道上，由于一些细胞的因素，使得消化管道出现一些肿瘤。
倘若不立即去医院将这些肿瘤及时地清除和治疗好，就会导致很多其他严重的疾病产生。
胃肠间质瘤所呈现出来的图像看起来和胃溃疡的样子相似，发病时胃部常常会有疼痛的感觉，患者会感觉到好像有什么东西压在了自己的消化道上一样。
那么，胃肠间质瘤能够彻底治好吗？在治疗方面有什么新的进展呢？一、胃肠间质瘤有哪些具体的表现？（一）一开始刚刚出现胃肠间质瘤的时候，瘤的个头都非常小，一般都是在五毫米以下，也不会有什么非常特殊的症状，一般只有在患者进行体检的时候才会被发现。
（二）胃肠间质瘤的瘤体会慢慢长大，等长到一定的程度的时候，就会对消化管道造成压迫。
并且如果肿瘤的体积实在太大，会把消化道堵塞住，患者就会出现消化道梗阻的症状，具体表现为感到恶心，发生呕吐的现象，吃东西也发生梗阻等等。
如果瘤体长在食管，患者吃东西就会感觉不顺畅，会出现哽噎的感觉。
如果瘤体长在胃里，也可能会导致胃的幽门发生梗阻的现象，患者在吃完饭以后就会发生呕吐的状况。
如果瘤体长在小肠里面，也有可能会导致小肠发生梗阻的现象。
如果瘤体长在结肠里面，就会导致患者排便出现困难。
（三）如果胃肠间质瘤发生了梗阻现象，患者有可能会感觉到肚子疼，而且在吃完东西以后疼痛会更加地明显，出现了这种情况一定要马上去医院进行诊治。
（四）患者患上胃肠间质瘤，消化道可能会有出血的情况发生，患者的呕吐物当中可以看到血迹，或者大便里面也带有血迹等。
（五）患者的消化道还会出现一系列的情况，比如说恶心、消化不良、反酸等，排便的时间会被打乱，有可能会出现便秘的情况，有的患者有可能还会拉肚子，但是都是一些比较常见的症状。
（六）患者会感觉到全身没有力气。
如果体重下降变得消瘦，也有可能是胃肠间质瘤。
（七）如果患者体内的瘤体的体积太大，有可能会有瘤破裂出血的情况发生。
（八）当胃肠间质瘤发展到晚期的时候，也会有转移的情况出现，有可能会转移到淋巴结、肺部等等，也会出现与之相对应的症状。
胃肠道间质瘤治疗的研究进展发布时间：2021-08-20T08:41:50.286Z 来源：《中国结合医学杂志》2021年5期作者：丁祥飞[导读] 其治疗方案不断更新，本文对目前临床胃肠道间质瘤的治疗研究进行综述。
桂林市中医医院外一科广西桂林 541000【摘要】胃肠道间质瘤是指病发于胃肠道间叶组织的肿瘤，多发于老年人群，临床无明显体征，常见病症为肠胃道出血，若发生于贲门部表现为吞咽不适、吞咽困难等，部分患者会因溃疡穿孔，增加局部复发的风险。
早期诊断较困难，对放疗、化疗等治疗措施并不敏感，而传统的外科手术预后不佳，易反复或转移。
近年来随医疗水平的发展，发现内镜手术、分子靶向药物治疗等措施不仅改善患者预后，还为患者治疗提供了多种选择，但其治疗安全性、有效性仍需进一步证实，本文针对胃肠道间质瘤的多种治疗措施，进行分析。
胃肠道间质瘤是临床常见的消化道软组织肉瘤，主要因c-kit（干细胞因子受体）与PDGFRA（血小板源性生长因子受体α多肽）的基因突变而导致，无明显的临床症状，早期难以发现，可依据患者病理变现与免疫组织化学检查结果确诊，其危害性与患者肿瘤的大小、位置、核分裂有密切关系[1]。
而近年来随着临床设备与治疗水平的发展，其治疗方案不断更新，本文对目前临床胃肠道间质瘤的治疗研究进行综述。
1.手术治疗针对肠胃道间质瘤直径<2cm的无症状患者，最新的美国国立综合癌症网络指南并不建议直接进行手术治疗，经超声内镜检查且无限制随访周期，若患者检查结果有高危因素，如边界不规则、溃疡型与异质性、囊性等，即使患者肿瘤直径<2cm，仍需接受手术治疗；患者肿瘤直径>2cm时，必须接受手术治疗。
而手术治疗只使用局详细肠胃道间质瘤患者治疗，对行手术切除困难的病灶，可进行酪氨酸激酶抑制剂进行靶向治疗，有效提高患者存活率[2]。
2.传统手术治疗经外科手术治疗是原发性局限性胃肠道间质瘤患者的首选治疗方法，可达到完整切除患者肿瘤与保留患者器官的功能，亦可避免患者假包膜于术中损伤，从而导致肿瘤破裂。
胃肠道间质瘤治疗进展（全文）
胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的具有多向分化潜能的间叶源性肿瘤。
在20世纪80年代以前的100年间，所有的教科书都认为平滑肌瘤是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，直到1983年Mazur 和Clark根据电镜观察和免疫组织化学检测结果提出了“间质瘤”的概念。
GIST被公认为是一类既不同于典型的平滑肌瘤也不同于神经鞘瘤的胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。
对于胃肠道间叶源性肿瘤应该这样认识：GIST最常见，而平滑肌瘤、平滑肌肉瘤较少见，神经鞘瘤、神经纤维瘤更少见，而颗粒细胞瘤、血管球瘤则十分罕见。
GIST可发生于消化道自食管至直肠的任何部位，但其分布不均匀。
第一是胃，占60%，其次为小肠（含十二指肠），占30%，直肠占5%，其余为食管和结肠。
需要特别指出的是食管最常见的是平滑肌瘤，结肠是其它间叶性肿瘤，所以在诊断食管和结肠GIST时首先要排除平滑肌瘤和其它间叶性肿瘤。
GIST起源于卡哈尔间质细胞（ICC）。
Kindblom和Hirota发现GIST 有c-kit基因突变和蛋白产物表达，是GIST研究过程中重要里程碑。
它的意义在于不仅证实GIST是独立的肿瘤类型，找到和平滑肌和神经源性肿瘤的鉴别指标，更重要的是阐明了GIST的病因和发病机制。
C-KIT基因功能获得性突变和表达的蛋白产物在无配体存在的情况
下，持续激活酪氨酸激酶活性，导致细胞过度增殖，转化为肿瘤细胞。
除c-kit基因外，PDGFRα基因突变和蛋白产物使酪氨酸激酶活性增高，对GIST的病因和发病机制做了重要补充。
在GIST的基础研究获得重要的进展同时，GIST的治疗也取得了重要突破。
针对c-kit酪氨酸激酶抑制剂的药物伊马替尼能有效控制复发和转移的GIST，使GIST的治疗迈向分子靶向治疗时代。
GIST可发生于消化道任何部位，临床症状无特异性，与发生的部位、大小和生长方式相关。
所有的GIST都有恶性倾向，且10%～30%为恶性肿瘤，所以GIST的早期发现、治疗和规律随访尤为重要。
目前GIST的主要治疗手段为手术切除加靶向药物治疗。
手术切除分为传统外科开腹手术、腹腔镜手术及消化内镜手术。
由于内镜手术具有创伤小、效果相当等优势，成为研究热点。
1、内镜切除
中华医学会消化内镜学分会于2020年制定了《中国胃肠间质瘤内镜下诊治专家共识意见（2020，北京）》，对内镜下GIST诊治的相关问题进行了规范。
内镜下治疗的基本原则是：（1）术前充分评估无淋巴结或远处转移；（2）肿瘤可完整切除，且保证肿瘤包膜完整；（3）根据肿瘤起源、大小、部位、生长方式综合评估选择内镜治疗方式。
内镜治疗方式有内镜黏膜下剥离术（ESD）、内镜下全层切除术（EFTR）、经黏膜下隧道内镜肿瘤切除术（STER）。
ESD适用于肿瘤≥2cm、术前EUS或CT评估向腔内生长的黏膜下肿瘤。
He等的研究纳入146 例胃间质瘤患者，并对消化内镜与腹腔镜的疗效进行比较，结果发现，对于直径<3.4 cm 的胃间质瘤，内镜黏膜下剥离术安全可行，甚至可能优于腹腔镜切除。
内镜黏膜下剥离术是最早出现也是目前应用最广泛的内镜手术方式之一，其疗效确切。
EFTR主要适用于术前EUS或CT评估起源于固有肌层，并向浆膜外生长或ESD术中发现瘤体和浆膜粘连紧密无法分离的GIST。
EFTR治疗最大的挑战是“人工穿孔”的闭合。
Liu等的研究比较了外科手术和EFTR治疗起源固有肌的GIST。
对于瘤体<3cm，GIST优于外科手术；而当瘤体>3cm，外科手术优于EFTR。
STER适用于食管（据咽部3～5cm之外）、贲门、胃体大弯等容易建立隧道的部位。
STER治疗起源于固有肌层的GIST完全切除率达83.3%～100%，局部复发率为0～2.3%。
对于切除的标本进行危险度分级，目前有多个评估系统用于评估原发可切除GIST复发危险，常用的是NIH2008改良版。
对于中高危内镜治疗后患者，建议追加治疗，如外科手术或分子靶向治疗。
2、分子靶向治疗
GIST对传统放、化疗不敏感，目前临床上共有4种靶向药获批用于胃肠道间质瘤的治疗，分布是伊马替尼、瑞格菲尼、舒尼替尼和Avapritinib。
伊马替尼作为治疗胃肠道间质瘤的一线药物靶向作用于癌症基因KIT，可抑制酪氨酸激酶及其受体的磷酸化，进而达到治疗的目的。
在本世纪初推出酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼之前，GIST没有有效的药物治疗手段，患者的中位生存时间仅为10至20个月。
伊马替尼最初是为治疗慢性骨髓性白血病而开发的，但它也能抑制KIT和PDGFRA的异常基因产物，而这些基因产物被认为是大多数GISTs的主要驱动因素。
2000年采用伊马替尼治疗一例GIST患者，其无病生存期显著提高。
同时，多中心试验证实伊马替尼对大约85%的晚期GIST患者有疗效。
而早期间质瘤KIT基因已出现突变, 这说明在恶变过程中需要除KIT 癌基因以外的其他分子机制，因此，探究GIST的分子发病机制对靶向用药有较大的意义。
目前，已有较多针对伊马替尼联合用药的大规模临床试验。
