创新性药物非临床安全性评价的基本要点_彭健

新药研发过程中临床试验设计及安全性评价要点详解随着科技的不断进步，新药研发成为了医药领域中的重要一环。

而新药的研发过程中，临床试验设计及安全性评价是至关重要的环节。

本文将对新药研发过程中临床试验设计及安全性评价的要点进行详解。

首先，临床试验设计是新药研发过程中的关键环节。

临床试验是在人体上进行的研究，旨在评价新药的疗效和安全性。

它通常分为四个阶段：第一阶段为安全性评价，第二阶段为初步疗效评价，第三阶段为疗效确认，第四阶段为特殊研究。

在临床试验设计中，需要考虑以下几个要点：1. 试验目的和假设：明确试验的目的和假设，例如评估新药的疗效与安全性。

2. 试验设计类型：根据具体情况选择试验设计类型，常见的包括随机对照试验、单盲试验、双盲试验等。

3. 病例纳入标准：明确病例纳入试验的标准，例如年龄范围、疾病严重程度等。

这些标准需要合理，使试验结果具有一定的代表性。

4. 分组方法：根据试验要求，选择适当的分组方法，常见的有平行分组、交叉设计等。

5. 盲法：在双盲试验中，试验人员和受试者都不知道具体分组情况，以减少主观偏倚的影响。

6. 样本量计算：计算适当的样本量，确保试验结果具有统计学意义。

7. 试验终点指标：明确评估新药疗效和安全性的指标，例如生存率、疾病缓解率等。

其次，安全性评价是新药研发过程中不可或缺的一部分。

确保新药的安全性是保障患者利益的重要举措。

在安全性评价中，需要注意以下要点：1. 不良事件的监测和报告：及时监测患者出现的不良事件，并及时报告给监管机构，确保在试验过程中及时发现并解决问题。

2. 剂量的确定：明确新药的剂量范围，避免剂量过大引发不良反应。

3. 病例筛查：在试验前对受试者进行全面的病例筛查，排除可能对新药有不良反应的人群。

4. 安全性监测计划：制定详细的安全性监测计划，并监测患者的生理指标、不良事件等。

5. 安全性评价指标：明确安全性评价的指标，包括严重不良事件发生率、副作用发生率等。

浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）发布日期栏目标题作者部门正文内容20210819化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）药理毒理组浅谈化学药非临床安全性研究和评价的基本思路（一）药理毒理组一、概述任何一个药品研发的课题组都会非常关注如何综合设计一个新药的非临床安全性研究计划，以便可以充分说明药品非临床安全性问题。

具体来讲就是进行哪些项目的研究、何时进行研究，如何进行合理设计，如何对试验结果进行评价，以及上述考虑的科学和管理背景如何。

为了回答这个问题，本文拟以“非临床安全性评价在新药研发中的地位→非临床安全性评价的一般要求→法规附件的要求→技术指导原则的价值→具体问题具体分析→总结和建议”这样一个层次来为众多从事药品研发的课题组提供策划药物非临床安全性研究和评价的基本思路。

二、创新药开发过程中非临床安全性研究的地位创新药的研发是一个耗资大、周期长、高风险性的系统工程，呈阶段性、各专业相互关联、相互推动的特点。

国外研究报告显示（1999年）， 100个进入临床研究的创新药，只有10～20个（10-20%）的成为药品获准上市，随后还有相当的比例从市场撤出，仅有很少几个获准上市的药品可获得经济利益以支持进一步的药物研究。

据估计，开发一个新化合物药品的费用在发达国家为6亿～12亿美元（近年又有明显的增加），从候选化合物的发现到上市的开发周期为6～12年。

非临床和临床安全性研究和评价是这一系统工程的主要内容，也是决定一个药物能否进入临床研究和批准上市、是否确能给患者带来利益的关键因素之一，也是新药的安全性问题是新药淘汰率很高的关键原因。

新药非临床安全性研究的最终目的就是为了降低临床研究安全性方面的风险性。

在创新药开发过程中，非临床安全性研究的地位和价值也就是通过支持临床研究这一最终目的来得以实现，具体包括下述三个方面：首先，非临床安全性研究在支持创新药的临床研究时并不是在进入临床研究（I期）前完成所有相关研究，而是分阶段来分别支持I、II、III期临床研究，并为如何进行临床研究提供重要参考，具体体现在临床研究方案中的给药剂量（尤其是I期临床研究的起始剂量）、安全性检查/监测指标和检测时机的确定，危险性的预测和救治措施的实施等方面。

创新药物研发中的安全性评估创新药物研发是现代医药领域的必经之路，但在推广药物之前，必须对其安全性进行全面评估。

毕竟，每一个药品都需要说明书和标签，几乎每个身体都不同，所以解决危险因素和生物活性的方法是至关重要的。

由于药物在人体中的作用机制十分复杂，现阶段实验室许多技术仍无法完全预测替代人类试验。

因此，这种评估所需的时间、资源和人力非常大。

在下文中，我们将探讨创新药物研发过程中的安全性评估。

1. 确定药物用途和目标患病人群首先，科学家必须确定药物的目标患者人群。

该药的潜在适应症，药物的预期用途必须要清晰明确，并且要慎重考虑。

评估人群包括关键的人口学特征、疾病症状的描述、诊断方法等。

如有必要，甚至得确定特定性别、特定年龄段、肾功能下降以及乙肝携带者等问题，有时还需要细分同种病以确定药效和药物副作用的性质和严重程度。

2. 动物实验药物研发的第二步是进行动物实验，这是一种必要的安全性和有效性评估方法。

一般来说，研发团队将使用实验动物对新药进行毒性与安全性评估。

实验动物数量、实验的持续时间以及观察动物的不同生物特征都必须严格依据法规执行。

尽管这一步是药物研发过程中相当重要的环节，但动物实验并不能全面代替人体试验。

因此，该步骤的结果将对后续临床试验和使用说明书中的人体使用产生直接影响。

3. 临床试验在临床试验之前，研发团队需要充分准备，为药物试验设计个实施方案，限制试验范围和收集数据。

每次药物试验都必须得到监管当局的批准，并且必须遵守药物试验科学伦理规范。

临床试验计划中考虑的问题包括：试验的大小和持续时间；试验的收集数据类型；试验本身的设计和分组；临床实验的中止。

在临床试验期间，药物的安全性和效果必须通过诸如病情记录、临床检查、实验室测试等数据来跟踪记录。

4. 安全性监控安全性监测是整个药物生命周期中至关重要的一步。

一旦安全局监测到与药物相关的安全问题或问题，它们将立即联系药品开发商并与当局进行协调。

利用安全性监测可以积极发现问题，及时干预。

新药申报与审评技术新药非临床评价中几个基本问题的探讨张若明,彭　健(国家食品药品监督管理局药品审评中心,北京100038) [关键词]　新药开发;新药注册;非临床评价 [中图分类号]R95 [文献标识码]C [文章编号]1003-3734(2008)02-0175-02 新药(本文中仅指创新性药物)的开发是逐步探索和评价的过程,在这一过程中,研发者会逐步对药物的作用机制、药理作用、药代特征、毒性等一系列生物学特征进行探索和评价,以保证药物的安全性和有效性。

非临床评价(药理毒理评价)是新药开发过程中不可或缺的重要组成部分。

新药的注册评价是基于研发工作的“事后”行为,其评价角度虽与研发者有所不同,但从技术层面而言,其目的和本质与研发者却并无二致。

笔者以下对新药的非临床注册技术评价中几个理论层面的基本问题进行探讨,以期能有益于新药非临床评价和研究工作的具体实践。

1　临床用药的风险/受益比是评价的最终目的目的创造手段,对于目的的认识决定了在实践中的工作方法。

对新药进行非临床评价的目的是什么?这是评价者和研发者需要首先回答的一个最基本问题。

笔者认为,非临床评价虽然直接面对的是体外试验或动物试验数据,但评价的目的决不仅仅是对这些试验的方法、过程和结果进行评价。

其目的应是在对体外或动物试验评价的基础上,预测药物在人体中的安全性和有效性,并最终评价临床试验受试者或患者用药的潜在风险/受益比(利弊权衡)。

非临床评价的目的和内容详见图1。

图1　非临床评价的目的和内容当然,在药物开发的不同阶段,非临床评价对于药物整体评价的权重可能有所不同。

在临床前开发阶段,非临床数据是预测药物在临床试验受试者中的风险/受益比的最重要内容。

随着临床试验的不断开展,直接的人体数据的不断获得,非临床评价的权重在逐渐下降。

当药物处于申报生产阶段时,非临床评价则主要是预测药物的遗传毒性、生殖毒性和致癌性(这些毒性在临床试验中无法考察)可能为临床用药带来的风险。

创新药非临床安全有效性评价的一般考虑彭健20240317沈阳创新药是指具有新的活性成分或以新的剂型制备的药物，它们在开发过程中需要进行非临床安全有效性评价。

这些评价是为了确保新药的安全性和有效性，以便进一步进行临床试验和最终获得上市批准。

非临床安全有效性评价主要包括药理学、毒理学和药代动力学研究。

这些评价的目的是确定药物的药效、毒性和代谢动力学特征，以了解药物在体内的表现和潜在的不良反应，从而为临床试验和最终的上市申请提供重要的信息。

在进行非临床安全有效性评价时，一般需要考虑以下几个方面：1.物理化学特性：评价新药的物理化学性质，包括药物的溶解度、稳定性、溶解度pH依赖性等，这些特性对药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄有重要影响。

2.药代动力学：药代动力学研究是评价药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性的关键环节。

这些研究可通过药物体内外排泄、血浆药物浓度和药物代谢产物的测定来进行。

3.药效学：药效学研究是评价药物的治疗效果和机制的重要手段。

这些研究可以通过体内动物实验、离体器官实验和体外细胞实验来进行，以了解药物对目标疾病的作用和影响。

4.毒性学：毒性学研究是评价药物的毒性和安全性的重要手段。

这些研究包括急性毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验等，以评估药物在体内的潜在毒性和不良反应。

5.安全评价：在进行非临床安全有效性评价时，需要对药物的安全性进行全面评估。

这包括评价药物可能的副作用、药物与其他药物或食物的相互作用等。

综上所述，创新药非临床安全有效性评价是药物研发过程中的重要环节，通过对药物的物理化学特性、药代动力学、药效学和毒性学等方面进行评价，可以为临床试验和最终的上市批准提供科学依据，从而确保新药的安全性和有效性。

对新药非临床安全性研究评价的一些考虑王庆利CDE机构改革正式成立了药理毒理学部，体现出药理毒理专业在新药技术评价中的重要性，对于建立良好的审评制度、科学的审评模式和合理的新药风险控制机制都具有重要意义。

药理毒理学部集中了原来分散的从事中药、化药、生物制品药理毒理专业技术评价的审评人员，对于统一专业认识、协调审评进度、交流审评经验展现了积极作用，方便了专业交流和国内外沟通的统筹。

经过充分讨论，对于当前新药非临床安全性评价形成了一些基本考虑。

1、中药、化药非临床安全性评价从安全性研究评价技术方面看，除在受试物上存在不同外，中药、化药没有实质性差异，研究评价的基本思路和技术要求应统一。

在研究技术指导原则方面也没有必要分别制定，如生殖毒性、遗传毒性和致癌性研究技术指导原则，对中药和化药均适用。

对于前期分别制定的指导原则，如一般药理学、急性毒性试验、长期毒性试验、刺激性试验等，将适时启动修订合并工作。

2、毒代动力学研究毒代动力学研究是安全性试验不可分隔的组成部分，在发达国家早已成为安全性评价的常规项目，是新药毒理研究的重要手段之一。

对于创新药而言，毒代动力学研究具有以下几个方面的价值：1）描述毒性试验中药物全身暴露量和剂量与时间的关系。

2）描述重复给药的暴露延长对代谢过程的影响，包括对代谢酶的影响，如药物代谢酶的诱导或抑制等。

3）解释药物在毒性试验中的毒理学发现或改变。

4）评价药物在不同种属、性别、年龄、身体状态如疾病或怀孕的毒性反应，支持非临床毒性研究的动物种属选择和用药方案。

5）分析动物毒性表现对临床安全性评价的价值，如药物蓄积引起的肝毒性或肾脏损害，可为后续安全性评价提供信息。

当前，我国已经具备进行毒代动力学研究的条件。

《药品注册管理办法》已明确规定，属于注册分类1的药物一般应在重复给药毒性试验中进行毒代动力学研究。

应当明确的是，创新性药物通常需要进行两种动物种属的重复给药毒性试验以全面可能存在的安全性问题，如大鼠和犬，均应进行伴行毒代动力学研究，大鼠试验中可能需要设立卫星组。