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新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性,而是阐述了国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA当前对新药用辅料开发的一些考虑,但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中,“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分,需要注意的是:1尽管它们可能会改善药物输送,如增强药用成分的吸收或者控制释放,但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用;2根据现有的安全性数据,尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中,“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质,如白蛋白,或者氨基酸和糖类等物质,但不包括工艺或者产品相关的杂质(例如降解产物、浸出液、残留溶剂或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久,伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明,不是所有的辅料都是惰性物质,一些辅料具有潜在的毒性,一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估,建立这些物质可容许的安全限度非常重要,这个过程需要评价整个安全性数据库,应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发,可在安全性试验中增加辅料给药组,以提高辅料的开发效率。
2一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据,而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料,也可不需要进行完整组合的毒理学评价,如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况,或者作为食品添加剂使用的情况(GRAS,Generally recognized as safe。
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
.20212一、前言 (1)二、适用范围 (1)三、总体考虑 (1)四、受试物 (2)五、动物种属/模型选择 (3)六、概念验证 (4)七、药代动力学 (5)八、非临床安全性 (6)（一）总体安全性考虑 (6)（二）基因表达产物的风险评估 (6)（三）插入突变风险评估 (7)（四）载体动员（Vector mobilisation）和重组风险评估8九、对特定类型基因修饰细胞产品的特殊考虑 (8)（一）基因修饰的免疫细胞（CAR或TCR修饰的T细胞/NK细胞） (8)（二）诱导多能干细胞（iPS）来源的细胞产品 (10)（三）基因编辑的细胞产品 (10)一、前言近年来，随着基因修饰技术的迅速发展，基因修饰细胞治疗产品已成为医药领域的研究热点。
由于基因修饰细胞治疗产品物质组成和作用方式与一般的化学药品和生物制品有明显不同，传统的标准非临床研究策略和方法通常并不适用于基因修饰细胞治疗产品。
为规范和指导基因修饰细胞治疗产品非临床研究和评价，在《细胞制品研究与评价技术指导原则》基础上，根据目前对基因修饰细胞治疗产品的科学认识，制定了本指导原则，提出了对基因修饰细胞治疗产品非临床研究和评价的特殊考虑和要求。
随着技术的发展、认知程度的深入和相关研究数据的积累，本指导原则将不断完善和适时更新。
二、适用范围本指导原则适用于基因修饰细胞治疗产品。
基因修饰细胞治疗产品是指经过基因修饰（如调节、修复、替换、添加或删除等）以改变其生物学特性、拟用于治疗人类疾病的活细胞产品，如基因修饰的免疫细胞（如T细胞、NK细胞、树突状细胞和巨噬细胞等）和基因修饰的干细胞（如造血干细胞、多能诱导干细胞等）等。
三、总体考虑非临床研究是药物开发的重要环节之一。
对于基因修饰细胞治疗产品，充分的非临床研究是为了：1）阐明基因修饰的目的、功能以及产品的作用机制，明确其在拟定患者人群中使用的生物学合理性；2）为临床试验的给药途径、给药程序、给药剂量的选择提供支持性依据；3）根据潜在风险因素，阐明毒性反应特征，预测人体可能出现的不良反应，确定不良反应的临床监测指标，为制定临床风险控制措施提供参考依据。
二〇二一年二月一、概述 (1)二、临床变更分类 (1)（一）重大变更 (1)（二）中等变更 (4)（三）微小变更 (5)三、临床变更程序 (6)（一）补充申请 (6)（二）备案管理 (7)（三）年度报告 (7)（四）其它 (7)四、临床变更技术要求 (8)（一）变更研究技术考虑 (8)（二）变更申报资料要求 (9)参考文献 (11)著者 (12)一、概述已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、适用人群范围、用法用量、药品说明书安全性信息、药物警戒计划等事项进行的变更。
药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的重要组成部分。
本指导原则明确了药品在中国获准上市后的临床变更事项，并基于变更大小及其对药品临床安全有效使用可能产生的影响及风险程度进行了分类，细化了不同分类对应的申报程序及技术要求等，旨在为药品上市许可持有人开展药品上市后临床变更研究，药品监督管理部门进行变更分类管理等提供有益的技术指导和参考。
本指导原则适用于化学药品、预防用生物制品和治疗用生物制品。
对于已上市药品增加境内未批准的新适应症、改变给药途径等，需按照药物临床试验和上市许可申请通道进行申报和审评审批。
二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更，以及药品说明书安全性相关信息的变更均属于临床重大变更。
根据重大变更的复杂程度及其需要开展的研究情况，将重大变更分为A类和B 类。
1. 重大变更A类药品安全性和有效性信息的变更，属于重大变更A类，是指与用药人群、有效性、安全性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，药物相互作用信息的变更等。
此类变更主要涉及药品使用人群或剂量范围的扩大或缩小等有效性信息的变更，将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要提交补充申请并经过审评、审批后执行。
附件3：新药用辅料非临床安全性评价指导原则一、概述本指导原则为支持新药用辅料能够作为药品或生物制品组分使用需要提供安全性数据提供指南。
本指导原则不具有法律强制性，而是阐述了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）当前对新药用辅料开发的一些考虑，但文中引用的特定条例或者法规要求除外。
在本指导原则中，“新药用辅料”是指拟添加到治疗用或诊断用药物中的任何无活性成分，需要注意的是：1）尽管它们可能会改善药物输送，如增强药用成分的吸收或者控制释放，但在拟定使用剂量下预期不会产生药理作用；2）根据现有的安全性数据，尚不能充分评估用拟定的剂量水平、暴露持续时间或者给药方式使用时对人体的风险。
辅料包括填充剂、增容剂、稀释剂、润湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收促进剂、缓释基质和着色剂等。
在本指导原则中，“辅料”也包括在药品和生物制品中使用的大分子物质，如白蛋白，或者氨基酸和糖类等物质，但不包括工艺或者产品相关的杂质（例如降解产物、浸出液、残留溶剂）或者外来污染物。
在药物中使用辅料由来已久，伴随药品的产生而产生。
历史使用经验表明，不是所有的辅料都是惰性物质，一些辅料具有潜在的毒性，一些已经用于已上市产品中的辅料也可能会对患者造成严重的毒性反应。
二、需要提供安全性数据的范围对拟用于药物中的新辅料进行风险-获益评估，建立这些物质可容许的安全限度非常重要，这个过程需要评价整个安全性数据库，应高效、合理地进行辅料的安全性评价设计和考虑。
1）申办人可以在评估新药或生物制品安全性的同时开展新辅料开发，可在安全性试验中增加辅料给药组，以提高辅料的开发效率。
2）一些辅料现有的人体安全性数据可以替代某些非临床安全性数据，而对于以往已经有与拟定用途的暴露环境相关人用资料的辅料，也可不需要进行完整组合的毒理学评价，如将会考虑曾用于以前获得批准产品的情况，或者作为食品添加剂使用的情况（GRAS，Generally recognized as safe）。
附件药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可—1——2—能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
药物临床试验的一般考虑指导原则一、概述药物临床试验的一般考虑指导原则（以下称指导原则），是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。
制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导，同时也为药品技术评价提供参考。
另外，已上市药品增加新适应症等进行临床试验时，可参照本指导原则。
本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。
二、临床试验基本原则（一）受试者保护1．执行相关法律法规药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言，执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。
2．应具备的安全性基础开展任何临床试验之前，其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。
在整个药物研发过程中，应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价，以评估临床试验可能给受试者带来的安全性风险。
对于正在或将要进行的临床试验方案，也应进行必要的调整。
—1—参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。
（二）临床试验基本方法1．临床试验一般规律药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题，然后通过研究进行回答。
临床试验是指在人体进行的研究，用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。
通常采用两类方法对临床试验进行描述。
按研发阶段分类，将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。
按研究目的分类，将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。
两个分类系统都有一定的局限性，但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络（图1）。
图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系（实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型，空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型）概念验证（Proof of Concept，POC）是指验证候选药物的药理效应可以转化成临床获益，一般在早期临床研究阶段进行，用—2—以探索安全耐受剂量下有效性的信号，降低临床开发风险。
治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则Clinical Trials Guidelines for Medicinal and Biological Products for Diabetes Treatment一、介绍本指导原则为糖尿病的治疗药物和治疗用生物制品的临床试验提供建议。
在以下的讨论中，简要描述了1型和2型糖尿病及其治疗目标，为临床试验设计、适用于不同研究阶段的终点事件和适宜的人群等问题提供指导原则。
这些问题适用于1型和2型糖尿病。
本指导原则不讨论临床试验设计或统计学分析的一般问题。
本指导原则重点是特定药物的研发和试验设计。
同测量糖化血红蛋白（HbA1c ，糖基化血红蛋白或糖化血红蛋白）的改变一样，这些问题仅用于糖尿病研究中。
HbA1c 的下降直接反应血糖控制的改善。
因此，对于糖尿病的短期高血糖治疗和长期微血管并发症的控制，HbA1c 被认为是一个良好的有效替代指标。
本指导原则仅视为推荐性的建议。
二、背景和治疗目标糖尿病是一种以胰岛素分泌缺陷、胰岛素抵抗或两者并存所致的高血糖为特征的慢性代谢性疾病。
脂质和蛋白质代谢的改变也是胰岛素分泌和反应缺陷的重要表现。
大多数糖尿病患者为1型糖尿病（免疫介导或特发性）和2型糖尿病（进展性胰岛素抵抗和β-细胞功能衰竭并存的复杂病理生理，并有遗传背景）。
糖尿病也与妊娠期间激素水平、遗传缺陷、其他内分泌病、感染以及某些药物有关。
上述研究均采用HbA1c 的改变来评价血糖控制水平。
HbA1c 这个替代终点反映了有益于治疗糖尿病的直接临床疗效（高血糖及其相关症状），而且降低HbA1c 可以合理地预期减少微血管并发症的长期风险。
此外，已逐渐认识到诸如高血压、吸烟和血脂异常等心血管疾病的危险因素在糖尿病患者中尤为重要，因为目前糖尿病已被认为是动脉粥样硬化性心脏病的等危症。
三、糖尿病的诊断糖尿病诊断应尽可能依据静脉血浆血糖，而不是毛细血管血的血糖检测结果。
若没有特殊提示，文中所提到的血糖均为静脉血浆葡萄糖值。
FDA指导原则fda指导原则（中文）目录非专利药物晶型研究技术指南Pdf口服固体制剂溶出度试验技术指南Pdf口服缓释制剂体外和体内相关性研究技术指南Pdf改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则.pdf终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求.pdf制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求.pdf药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则.pdf原料药、药用辅料和包装材料申请材料的内容和格式要求Pdf无菌制剂生产质量管理规范Pdf无菌工艺验证数据申请要求Pdf工艺验证的一般原则和方法Pdf药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则.pdf药品审评质量管理规范.pdf生物利用度和生物等效性试验用生物样品的处理和保存要求Pdf群体药代动力学研究技术指南Pdf食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则.pdf临床试验中人种和种族数据收集的技术指导原则.pdf因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定.pdf药物上市前风险评估的技术指导原则.pdf药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指南Pdf药物肝毒性评估技术指南Pdf药物代谢产物安全性试验技术指导原则.pdf现有治疗定义和新治疗评估的技术指南Pdf人体第一剂最大安全初始剂量的估计Pdf 新药临床试验样品制备的技术指南Pdf新药ⅱ期和ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求.pdf新药ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求.pdf临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求.pdf临床试验中应用计算机系统的技术指导原则.pdf建立临床试验数据监测委员会和工作技术指南Pdf紧急临床研究豁免知情同意的相关规定Pdf风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则.pdfⅱa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求.pdfⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范.pdf获得药品临床研究有效性证据的技术指导原则.pdf上市药物和生物制品添加新抗肿瘤适应症的技术指南Pdf上市抗肿瘤药物新临床试验豁免申请的相关要求Pdf糖尿病药物研究和预防指南。
摘要：本文对生物制品特别是治疗用生物制品非临床安全性评价中“具体问题具体分析”的原则进行阐述毒理学研究者、安全性评价人员和制药企业都希望制定出关于生物制品安全性评价的研究技术手册。
国外曾制定出一些相关指导原则，但时间已相对较早。
我国由药审中心起草的生物制品研究的一般原则已开始上网征求意见。
其中包括“预防用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则”、“治疗用生物制品临床前安全性评价技术审评一般原则”两个指导原则。
由于生物制品的复杂性和多样性，它与常规传统药物的毒理学评价方法不完全相同，因此其安全性研究和评价更多强调CASE by CASE （具体品种具体分析）的原则，下面就谈谈自己对CASE by CASE的理解和认识。
对于生物制品的可能潜在毒性反应，每一品种可能有各自的特别考虑。
这表现在以下几个方面：1. 生物制品特点决定其研究的CASE by CASE原则生物制品具有如下特点：确证其三级或四级结构的工作较难；一般具有较强的种属特异性；具有免疫原性和多重活性等。
这决定了其非临床安全性评价较化学药具有较强复杂性和多样性，在涉及具体品种时，应结合生物制品自身的药学和生物学特点，从科学、合理的角度进行要求，具体问题具体分析。
尤其是要结合生物制品的上游和中试研究、评价的具体情况（如安全性担忧的来源、临床适应证性质及用药特点）来进行非临床药理毒理要求。
《治疗用生物制品非临床安全性评价技术审评一般原则》对该特点有较详细的介绍，如从生物制品的性质、来源和质量控制对其特点给予了说明。
2. 相关动物种属/模型选择需采用CASE by CASE 原则许多生物技术药物的生物活性与种属和/或组织特异性相关，安全性评价常常不能按标准毒性试验设计方案采用常规动物(如大鼠和犬),而应使用相关种属的动物。
所谓相关种属,是指受试物在此类动物上,由于受体或抗原表位(对单抗而言)的表达,能够产生药理活性。
也就是说，作为相关动物种属，其对药物的生物学反应应能模拟人体的反应。
FDA复方制剂非临床安全性评价指导原则介绍审评五部王海学彭健复方制剂是药品研发和评价中的常见品种类型。
随着单组分药物研发成本和筛选难度的不断增加，以及临床联合用药治疗方案的不断优化，复方制剂又成为药物研发的热点。
FDA近年来批准上市的很多新药是复方制剂，主要用于临床上需经常采用联合用药治疗的疾病。
复方制剂研发的目的多是希望提高疗效和/或降低单药的某些不良反应，因此在其非临床研究中应重点比较单药和复方制剂在药效学和安全性方面的可能变化。
在非临床安全性研究评价中，应重点分析复方制剂中单药间可能的相互作用，进而根据这些相互作用可能带来的安全性问题进行相应的非临床安全性研究。
美国FDA于2005年2月刚发布了供企业参考的复方制剂非临床安全性评价的指导原则草案[Guidance for Industry：Nonclinical Safety Evaluation of Drug Combinations，2005]，WHO也在2004年发布过相关指导原则[Guidelines for Registration of Fixed Dose Combination Medicinal Products, 2004]。
本文参考FDA指导原则草案，对复方制剂非临床安全性评价中的考虑要点，如组方类型、单药间可能的相互作用、附加试验研究等进行介绍，以期对我国复方制剂的非临床安全性研究和评价提供一些技术思路，供大家参考。
复方制剂中的组方药物有三种类型：1）均为已上市药物；2）一种或一种以上为新化合物，另一种或一种以上为已上市药物；3）两种或两种以上均为新化合物。
不同类型复方制剂的非临床研究考虑的侧重点可能不同。
FDA评价联合用药非临床研究时主要关注合用后的特点：如合用的毒理学、药代动力学、治疗适应症和用药人群等。
本文将对以上三种不同类型复方制剂分别进行介绍。
I. 两种或两种以上已上市药物组成复方制剂的非临床安全性评价对于由两种或两种以上已上市药物组成的复方制剂，一般认为单药会有充分的临床或非临床信息，但应比较单药与复方制剂的适应症是否相同。
【S】GPT1-1治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则药品审评中心二ＯＯ七年一月目录一、概述 (1)二、治疗用生物制品的主要特点 (2)三、非临床安全性评价的一般原则 (6)四、非临床安全性评价的主要考虑 (7)五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12)六、结语 (18)七、参考文献 (19)2一、概述治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。
但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。
生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。
本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。
本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。
本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。
二、治疗用生物制品的主要特点治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。
EMEA临床试验用生物技术药物病毒安全性评价指导原则(《国家药审中心》)－－译自欧盟发布的guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products审评五部李敏罗建辉关键词：病毒安全性临床试验临床试验研究用药（IMPs）译稿说明本文系国外指导原则的中文译稿，翻译自2009年2月1日由欧盟颁布执行的“Guideline on virus safety evaluation of biotechnogical investigational medicinal products”，意在向关注国内外同类技术问题评价要求新动向的业界人士提供一个信息，可作为国内研究过程中科学技术相关层面的借鉴，但不代表药审中心出台的生物技术类药品指导原则。
执行概要本文件为临床试验用生物制品病毒安全性提供科学性指导原则，该指导原则包括以下内容：1）临床前及临床试验阶段所应完成病毒安全性评价的标准及其范围。
2）可作为参考内容用于病毒安全性评价的内部经验的范围。
3）安全性评价中应纳入的风险评估。
1、简介确保生物制品的病毒安全性是一个复杂的过程，可靠的IMP病毒安全性评价是非常关键的。
本指导原则为人用生物制品申报临床时应提交的病毒安全性研究数据及资料提供建议。
本原则参考ICH Q5A（见参考文献）制定，ICH Q5A定义了药品上市申请（MAA）时应提供的研究数据。
尽管ICH Q5A并未提供专供临床阶段用生物制品的相关指导原则，但其基本思想是恰当的且适用于本指导原则的。
本指导原则提供了一种经协约认可的IMPs病毒安全性评价方法，同时适用于整个欧盟范围内的药品制造商和监管部门。
本指导原则尤其有益于指导多中心临床研究，包括涉及多个国家参与的国际多中心临床试验。
2、范围本指导原则适用于由按照Q5A要求建立的人源或动物源细胞库经细胞培养制备的人用生物技术类IMPs。
【S】GPT1-1治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则药品审评中心二ＯＯ七年一月目录一、概述 (1)二、治疗用生物制品的主要特点 (2)三、非临床安全性评价的一般原则 (6)四、非临床安全性评价的主要考虑 (7)五、非临床安全性评价的主要内容和具体要求 (12)六、结语 (18)七、参考文献 (19)2一、概述治疗用生物制品非临床安全性评价的主要目的与化学药物一致，主要为：1）确定潜在的毒性靶器官和毒性反应的性质、程度及其可逆性； 2）推测人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案； 3）确定临床监测的安全性参数。
但是，生物制品非临床安全性研究的方法和内容与常规化学药物存在许多不同之处，常规化学药物的安全性评价方法和模式并不都适用于治疗用生物制品。
生物制品的非临床安全性研究更多强调根据生物制品特点采取具体问题具体分析的原则来评价其安全性,以支持该类生物制品的临床开发和上市批准。
本技术审评一般原则中的治疗用生物制品（以下简称生物制品）是指采用不同表达系统的工程细胞( 如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞所制备的蛋白质、多肽及其衍生物，它包括细胞因子、纤维蛋白溶解酶原激活因子、重组血浆因子、生长因子、融合蛋白、酶、受体、激素和单克隆抗体等。
本技术审评一般原则也可适用于化学合成多肽、从（人）组织提取的单组分的内源性蛋白，但不包括基因治疗产品、体细胞治疗产品、变态反应原制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品、微生态制品、治疗用疫苗、寡核苷酸产品和血细胞组分。
本技术审评一般原则综合考虑了生物制品的特点、药物非临床安全性和有效性评价的一般规律和我国药物研究技术的工作实际，试图科学合理 1地阐明治疗用生物制品非临床安全性研究和评价的总体原则，为该类产品的非临床安全性技术审评提供指导，也可为申报单位进行治疗用生物制品非临床安全性研究提供参考。
二、治疗用生物制品的主要特点治疗用生物制品的质量控制特点和生物学特点是确立该类产品非临床安全性评价特殊性和各种注册类别制品非临床安全性研究和评价策略的基础。
（一）质量控制特点生物制品的化学结构难以通过标准化学分析方法确认，是需要应用免疫学、生物分析技术测定表达量和活性的高分子量物质。
该类产品的生物活性与其氨基酸序列和空间结构等有密切关系。
与化学药物相比，其质量控制的特点表现在：1、结构确认的不完全性生物制品多数为蛋白质或多肽及其修饰物，具有分子量相对较大，结构复杂多样性和可变性等特点，通过现有的理化方法和手段不能完全确认其化学结构特征，如产品的空间构象等。
2、质量控制的过程性生物制品的结构特性容易受到各种理化因素的影响，且分离提纯工艺复杂，因此其质量控制体系是针对生产全过程，采用化学、物理和生物学等手段而进行的全程、实时的质量控制。
生产过程中每一环节或制备条件的改变均可能影响其非临床安全性评价的合理性。
23、生物活性检测的重要性生物制品的生物活性与其药效和毒性有一定或较好的相关性，因此药效学和安全性研究应关注生物活性的测定。
鉴于生物制品结构确认的不完全性，生物活性检测成为反映生物制品天然结构是否遭受破坏、生产各阶段工艺合理性和评价终产品质量控制的重要内容，也成为非临床药理毒理、药代等试验方案中剂量确定的依据。
（二）生物学特点1、种属特异性生物制品在不同动物种属的作用靶点（例如受体）存在结构差异，或信号传导通路不同，从而可表现出不同的反应类型。
安全性试验需采用能反映人体生物制品活性的相关动物种属来进行研究。
2、免疫原性免疫原性是指机体受刺激后产生的对该抗原的特异的适应性免疫应答，涉及细胞和体液免疫应答，也包括固有性免疫应答。
许多人源性大分子（蛋白质和多肽）生物制品对试验动物而言都是异源分子，可存在免疫原性如抗体产生。
非临床试验中应关注免疫原性对生物制品药效学和安全性评价的影响。
3、多功能性多肽和蛋白质类生物制品往往具有广泛的作用靶点和病理生理、药理作用（可能包括继发性基因表达所诱导的反应），有的是预期的药效作用，有的为非预期的毒性作用，这与多肽和蛋白质在体内受体（对单克隆抗体产品而言为抗原）的多器官广泛分布有关，有时可在某些重要的生命器官 3如心脏、大脑等组织分布，出现严重的非预期不良反应。
非临床安全性评价需关注该类产品在不同动物种属的多功能性，必要时可选用转基因动物的靶基因或受体来预测一个生物制品的临床研究风险性。
三、非临床安全性评价的一般原则（一）常规研究的适用性鉴于生物制品结构和生物学性质的专一性和多样性，包括种属特异性、免疫原性和无法预料的多种组织亲和性等，常规的药物毒性试验的研究思路，包括研究步骤、考察项目等，可能不一定完全适合生物制品。
（二）具体品种具体分析应根据具体生物制品的立题设计（包括药物设计思路、作用机制、分子结构特点、创新性程度和特点等）、质量控制、非临床安全性和临床特点（临床适应症的性质和用药人群、临床拟用药剂量、是否已有较多人用经验、预期重要临床不良反应等）和注册法规中治疗用生物制品注册分类及申报资料项目要求、其它相关技术指导原则等来对上述内容进行具体问题具体分析。
对于那些在结构和药理作用上与已有大量临床经验的产品类似的生物制品，可酌情减少毒性试验。
鉴于生物制品的化学特点，其质量控制是从目的基因确立、表达载体的构建、细胞库的建立到原材料、生产控制、质量标准的全过程的质量控制，非临床安全性研究是在此基础上的针对相关安全性担忧而进行的毒理学“质量控制”，两者密切关联、相互影响，上述药学质量控制因素的4改变都有可能影响到已有的安全性评价的结论，并可能因此而提出新的非临床安全性及相关研究的要求。
（三）良好的试验管理规范（GLP）毒性试验条件应符合 GLP 要求。
若不符合GLP 条件,应阐明其对于总体安全性评价的影响。
四、非临床安全性评价的主要考虑（一）生物制品安全性担忧的性质和来源治疗用生物制品的安全性担忧主要包括三个方面，一为其药理作用的放大或延伸，二为免疫毒性，包括免疫原性、免疫抑制和刺激反应及过敏反应，三为杂质或污染物所致的相关毒性。
其安全性担忧的来源主要包括生物制品本身和杂质，前者一般包含活性成分和产品相关蛋白，杂质主要包括与工艺相关的杂质和产品相关杂质以及环境污染杂质。
工艺相关的杂质是指生产过程中产生的杂质，如宿主细胞蛋白、DNA，培养物（诱导剂、抗生素或其他培养基成分等），纯化等工艺产生的杂质（酶、化学试剂、无机盐、溶剂、载体、抗体等）；产品相关杂质是指产品肽链的截短或延长形式、修饰形式（去酰胺化、异构体、二硫键错配、糖基化、磷酸化等）、聚合体、多聚体等；环境污染杂质包括细菌内毒素、可能携带的病毒和有害微生物等；宿主细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）的污染也存在潜在的危险性。
这些均应严格控制。
若理化性质和生物活性与产品本身相似，变异体可作为产品相关蛋白 5而不是杂质来对待。
总之，对具体产品安全性担忧的性质和来源的分析与判断可以有针对性确定非临床安全性研究的试验项目和具体设计，以最大限度地为人体临床研究提供有价值的安全性信息。
（二）受试物的质量要求安全性考虑可能涉及产品中存在的杂质或污染物，可通过纯化过程去除杂质和污染物，而不是为其质量控制建立一套非临床的试验方案。
非临床安全性评价主要是针对生物制品的活性物质本身，杂质的安全性问题应尽可能地通过质量控制手段来解决。
一般来说，药理和毒理试验所用产品应与拟用于初期临床试验的产品具有可比性。
药物开发过程中允许为提高产品质量和产量进行正常的生产工艺改进，但应考虑此类改变对于动物试验结果外推至人体的可能影响。
药物开发过程中若采用了一种新的或改进的制备工艺，或产品及其处方出现重大改变时，应证明其可比性。
可比性评价应基于生化和生物学特征(如鉴别、纯度、稳定性和效价，某些情况下可能需要增加其它试验(如药代动力学、药效学和/或安全性试验来阐明所用方法的科学合理性。
（三）相关动物种属/模型的选择生物制品的生物活性与动物种属和/或组织特异性相关，其安全性评价常常不能按标准毒性试验采用常规动物(如大鼠和犬, 而应使用相关动物种属。
相关动物种属是指受试物在此类动物上受体或抗原表位有表达,能够产生药理活性，其对生物制品的生物学反应能模拟人体反应。
例如细胞因子在相关动物种属上可与相应细胞因子受体结合，亲合力与其在人相6应受体上的表现相似，且产生与预期人体反应相似的药理作用。
免疫化学和功能试验等许多技术可用于确定相关动物种属，体外亲合力试验、传统的竞争结合试验或细胞功能试验常可用于比较种属间的药理活性。
生物制品在人体作用靶点的克隆、表达和纯化通常是种属比较时应进行的研究工作，了解有关受体/抗原表位分布的知识有助于科学评价潜在的体内毒性。
用于单克隆抗体试验的相关动物,应能表达所预期的抗原表位并能证明其与人体组织具有类似的组织交叉反应性，从而提高评价其与抗原决定族结合及其非预期组织交叉反应所致毒性的能力。
若能证明非预期的组织交叉反应性与人体的类似，即使是一种不表达所预期抗原决定族的动物,对毒性评价仍有一定意义。
安全性评价方案一般应包括两种相关动物种属，但在某些已证明合理的情况下，如只能确定一种相关动物种属或对该生物制品的生物学活性已十分了解，一种相关动物种属已足够。
此外，即使短期毒性试验必须用两种动物确定毒性，随后的长期毒性试验可能仍有理由使用一种动物，例如当两种动物的短期毒性试验结果类似时。
不相关动物种属的毒性试验可产生误导,因而应避免。
如果无相关动物种属时, 建议考虑使用表达人源受体的相关转基因动物或使用同系蛋白进行安全性等研究。
应用同系蛋白应关注其生产过程、杂质/污染物种类和含量、药代动力学特征和确切的药理机制，及其与拟用于临床产品的可能不同之处。
如不能应用转基因动物模型或同系蛋白时，可考虑采用一种动物进行有限的毒性试验如包括心血管和呼吸等重要功能指标的长期毒性试验（也称重复给药毒性试验），但应结合疾病适应症特点、产品性 7质、技术难度等来判断其必要性和可行性。
近年来，模拟人类疾病的动物模型研究进展很快，包括诱发及自发疾病动物模型、基因敲除及转基因动物。
这些动物不仅可用于药效学、药代动力学研究，同时可为安全性研究提供有价值的信息。
某些生物制品可应用疾病动物模型替代正常动物来进行毒性研究，此时应阐明这种选择的合理性。
考虑到疾病动物模型并不常用于安全性评价，可参照的历史数据也相对缺少，应关注动物基础数据的收集及其对试验设计方案优化的重要作用。
（四）动物数量/给药剂量的确定每个剂量所用的动物数直接影响毒性的检测。
样本量小可能会导致未能观察到一些毒性表现。
受样本量小限制的非人类灵长类动物试验可通过增加观察的次数和延长观察时间而得到部分补偿。
