磺胺甲基异恶唑的生产工艺

处方生产工艺一、产品名称及剂型：名称：复方磺胺甲噁唑片规格：含磺胺甲噁唑0.4g、甲氧苄啶80mg批准文号：国药准字H61020482剂型：片剂二、产品概述：本品成份主要为磺胺甲噁唑、甲氧苄啶，每片中含磺胺甲噁唑（C10H11N3O3S）应为0.360~0.440g、含甲氧苄啶（C14H28N4O3）应为72~88.0mg，本品为白色片。

包装规格：0.48g×100片三、质量标准：中国药典2010年版。

四、处方：五、生产操作过程及工艺条件：1.生产操作过程：1.1粉碎、过筛：取磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉均过100目筛。

1.2称量：按生产指令称取磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉备用。

1.3 配制干燥：取已称量好原辅料投入湿法制粒机内搅拌15分钟，加15%的淀粉桨制成软材，用12目尼龙筛制粒，70℃以下干燥。

1.4总混：干颗粒加入硬脂酸镁混合5分钟，用12目尼龙筛制粒后放置于套有塑料袋的不绣钢桶内交中转站。

1.5中间体检验：QC化验室取样化验合格后，计算片重交压片。

1.6压片：合格颗粒用Φ12mm深冲压片，每天15分钟检查一次片重差异。

1.7包装：用聚乙烯塑料瓶按包装规格0.48g×100片进行包装。

1.8质量检验：按质量标准进行全检，检验合格后入库。

2、工艺条件：2.1磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉、硬脂酸镁质量应符合中国药典2010年版标准。

2.2计量器具经校验，并在使用有效期内，称量准确值达到处方投料量规定。

2.3原铺料必须过100目筛。

2.4淀粉桨使用时温度低于30℃。

2.5内外包装材料应符合质量标准。

2.6原铺料的粉碎、过筛、配制、干燥、混合、压片、包衣、分装均在30万级区进行，装箱、捆扎在一般生产区进行。

六、工序质量控制点：七、工艺流程图：称 量 淀粉混 合配 制 15% 淀粉桨干 燥整 粒总 混压 片包 衣分 装包 装质量全检入 库中间体质量检验 聚已烯瓶。

磺胺甲恶唑合成工艺方法简介磺胺甲恶唑是一种药物原料，在医药工业中常用于合成具有广谱抗菌活性的药物。

本文将介绍一种常用的磺胺甲恶唑合成工艺方法。

材料准备以下是合成磺胺甲恶唑所需的材料： - 甲基胺 - 硫酸 - 甲酸 - 吡啶 - 氨水 - 乙酸合成步骤步骤1：合成N-(4-硫代苯甲酰)甲酸甲酯1.将甲基胺滴加到硫酸中，并搅拌至完全溶解。

2.在冰浴条件下，将甲酸滴加到上述溶液中，并搅拌至均匀混合。

3.向上述反应溶液中滴加吡啶，并继续搅拌。

4.将反应溶液移至室温，继续搅拌一定时间，使反应完全进行。

5.将产物进行晶体沉淀，然后过滤并洗涤。

6.将产品干燥，并进行纯化，得到N-(4-硫代苯甲酰)甲酸甲酯。

步骤2：合成N-(4-硫代苯甲酰)甲酸乙酯1.将甲酸甲酯与乙酸按一定比例混合。

2.在冰浴条件下滴加氨水到上述混合物中，并加热搅拌。

3.加热反应溶液至一定温度，并继续搅拌一段时间。

4.氨水反应溶液减少搅拌，并于乙酸过量的条件下继续加热，使反应溶液脱水。

5.进行冷却，产物形成沉淀。

6.沉淀产物进行过滤、洗涤和干燥，得到N-(4-硫代苯甲酰)甲酸乙酯。

步骤3：合成磺胺甲恶唑1.将N-(4-硫代苯甲酰)甲酸甲酯与N-(4-硫代苯甲酰)甲酸乙酯按一定比例混合。

2.在一定温度下加入一定量的乙酸和吡啶，然后进行搅拌。

3.加入甲酸乙酯，并保持反应温度和时间，使反应进行。

4.将产物进行晶体沉淀，然后进行过滤、洗涤和干燥。

5.对干燥的产物进行纯化，得到磺胺甲恶唑。

结论通过上述合成步骤，我们可以得到磺胺甲恶唑。

该合成工艺方法较为简单，可以在医药工业中大规模应用。

但需注意操作过程中的安全措施，并确保每个步骤的条件和时间得以严格控制，以获得高纯度的磺胺甲恶唑产物。

该合成方法仅为一种常用的工艺方法，还有其他方法可以合成磺胺甲恶唑。

在具体应用中，请根据实际情况选择合适的工艺方法，并对实验条件进行进一步优化。

注意：本文所述合成方法仅供参考，请在合成药物或化学物质时务必遵循实验室安全规范和法律法规。

有机综合实验二讲义--------磺胺甲基异噁唑的合成磺胺甲基异噁唑（Sulfamethoxazole）又名新诺明（Sinomin），化学名为5-甲基-3-对氨基苯磺酰氨基异噁唑，简称为SMZ，或者4-氨基-N-(5-甲基-3-异噁唑基)苯磺酰胺4-amino-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)benzenesulfonamide，是一种高效磺胺药物，用于肺炎、肠道、泌尿道等各种感染症。

副作用有恶心、尊麻疹等，但很少发生。

新诺明首见于1957年的报道，到目前为止，其合成路线主要有：草酸二酯法，丁炔腈法，丁烯腈法，乙酰乙腈法及聚甲醛法等。

目前普遍采用的方法是草酸二酯法，合成路线如下所示：在综合实验一中，我们已经合成了磺胺甲基异噁唑的一种关键中间体-----5-甲基-3-异噁唑甲酰胺，本实验中我们通过下述步骤合成最终目标产物----磺胺甲基异噁唑。

实验步骤：1.试剂苯胺，8mL（8.18g，87.8mmol），冰醋酸8mL（8.4g, 139.9mmol），无水醋酸钠2.1g（25.6mmol），醋酸酐8.5 mL (9.2 g, 90.1 mmol)，氯磺酸13mL（23.3g，0.2mol），30mL含量约为10%的NaClO，40% NaOH， 10% NaOH，二氯甲烷，无水Na2SO4，石油醚，吡啶2.操作步骤：2.1乙酰苯胺(N-Phenyl-acetamide)的制备：Eur. J. Med. Chem .,2009, 3612100mL 锥形瓶中，加入8mL （8.4g, 139.9mmol ）冰醋酸，搅拌下分批加入2.1g （25.6mmol ）无水醋酸钠，充分搅拌制得醋酸钠的冰醋酸悬浊溶液。

往上述悬浊溶液中加入8mL （8.18g ，87.8mmol ）苯胺，然后再滴加8.5 mL (9.2 g, 90.1 mmol) 醋酸酐，温度急剧上升到70o C ，固体全部溶解，滴加完毕，搅拌30min ，温度降至45o C 时，有固体析出，继续搅拌30min 后，用冰浴冷却，向锥形瓶中加入50mL 冰水，将固体抽滤，再用50mL 冰水洗涤，干燥的白色晶体，10.4g ，收率88%，m.p.112-115o C 。

复方磺胺甲基异恶唑片磺胺甲基异恶唑（主药）甲氧苄胺嘧啶（主药）淀粉（填充剂+内崩解剂）10%淀粉浆（粘合剂）硬脂酸镁（润滑剂）制法：取磺胺甲基异恶唑和甲氧苄胺嘧啶混合后，过80目筛，再加入淀粉混匀，然后加入淀粉浆制成软材，过14目筛制粒，湿粒在70~8 0。

C下烘干，干粒过12目筛整粒，再加入硬脂酸镁混合后，压片即得。

阿司匹林肠溶片阿司匹林（主药）淀粉（填充剂+内崩解剂）糊精（填充剂）淀粉浆（粘合剂）羧甲基淀粉钠（崩解剂）硬脂酸镁（润滑剂）制法：讲阿司匹林、淀粉及糊精混合均匀，加入10%淀粉浆制软材，用14目尼龙筛网制粒，60~70。

C通风干燥，16目筛整粒，加羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀，压片，包肠溶衣，然后包装，即得。

复方阿司匹林片阿司匹林（主药）对乙酰氨基酚（主药）咖啡因（主药）淀粉（填充剂+崩解剂）淀粉浆（粘合剂）滑石粉（润滑剂）液体石蜡（润滑剂）酒石酸（崩解剂）制法：将咖啡因、对乙酰氨基酚与1/3量的淀粉混匀，加少部分淀粉浆制软材10~15min，过14或16目尼龙筛制湿粒，于70.。

C干燥，干粒过12目尼龙筛整粒，然后将此颗粒与阿司匹林混合均匀，最后加剩余的淀粉及吸附有液体石蜡的滑石粉，共同混匀后，再过12目尼龙筛，颗粒经含量测定合格后，用12mm冲压片，即得。

乙酰水杨酸片芯乙酰水杨酸（主药）淀粉（稀释剂+崩解剂）微晶纤维素（稀释剂）羧甲基淀粉钠（崩解剂）酒石酸（崩解剂）2%HPMC醇水液（粘合剂）4%滑石粉（润滑剂）制法：讲乙酰水杨酸（80目）与淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠用40目不锈钢筛混合均匀。

加入预先配好的20%HPMC醇水液制成软材，通过18目不锈钢筛或尼龙筛制粒，湿粒于50~ 60。

C烘箱干燥1~2h，干粒过18目筛整粒，加入滑石粉充分混匀后压片，即得。

O/W型乳剂基质硬脂酸（油相，辅助乳化）单硬脂酸甘油酯（油相）液状石蜡（油相，调节稠度）白凡士林（油相）羊毛脂（油相，调节吸湿性）三乙醇胺（水相，与硬脂酸形成铵皂）蒸馏水（溶剂）制法：硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、液状石蜡、白凡士林和羊毛脂为油相，置蒸发皿中，于水浴上加热至80。

处方生产工艺一、产品名称及剂型：名称：复方磺胺甲噁唑片规格：含磺胺甲噁唑0.4g、甲氧苄啶80mg批准文号：国药准字H61020482剂型：片剂二、产品概述：本品成份主要为磺胺甲噁唑、甲氧苄啶，每片中含磺胺甲噁唑（C10H11N3O3S）应为0.360~0.440g、含甲氧苄啶（C14H28N4O3）应为72~88.0mg，本品为白色片。

包装规格：0.48g×100片三、质量标准：中国药典2010年版。

四、处方：五、生产操作过程及工艺条件：1.生产操作过程：1.1粉碎、过筛：取磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉均过100目筛。

1.2称量：按生产指令称取磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉备用。

1.3 配制干燥：取已称量好原辅料投入湿法制粒机内搅拌15分钟，加15%的淀粉桨制成软材，用12目尼龙筛制粒，70℃以下干燥。

1.4总混：干颗粒加入硬脂酸镁混合5分钟，用12目尼龙筛制粒后放置于套有塑料袋的不绣钢桶内交中转站。

1.5中间体检验：QC化验室取样化验合格后，计算片重交压片。

1.6压片：合格颗粒用Φ12mm深冲压片，每天15分钟检查一次片重差异。

1.7包装：用聚乙烯塑料瓶按包装规格0.48g×100片进行包装。

1.8质量检验：按质量标准进行全检，检验合格后入库。

2、工艺条件：2.1磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、淀粉、硬脂酸镁质量应符合中国药典2010年版标准。

2.2计量器具经校验，并在使用有效期内，称量准确值达到处方投料量规定。

2.3原铺料必须过100目筛。

2.4淀粉桨使用时温度低于30℃。

2.5内外包装材料应符合质量标准。

2.6原铺料的粉碎、过筛、配制、干燥、混合、压片、包衣、分装均在30万级区进行，装箱、捆扎在一般生产区进行。

六、工序质量控制点：七、工艺流程图：称 量 淀粉混 合配 制 15% 淀粉桨干 燥整 粒总 混压 片包 衣分 装包 装质量全检入 库中间体质量检验 聚已烯瓶。

7 磺胺甲噁唑的合成工艺7.1 概述磺胺甲噁唑(新诺明，Sulfamethoxazol，Sinomin)，化学名为N-(5-甲基-3-异噁唑基)-4-氨基苯磺酰胺(N-(5-methyl-isoxazol-3-yl)-4-sulfanilamide)，简称SMZ，化学结构为：为白色结晶粉末，无臭、味微苦，溶于稀酸和稀碱。

熔点168~172℃。

作为磺胺类药物，新诺明抗菌谱广，抗菌作用强，对大多数革兰氏阳性及阴性菌由抑制作用。

适用于呼吸系统、消化系统、泌尿系统和软组织等感染。

排泄慢，半衰期长。

与甲氧苄氨嘧啶合用可产生协同作用。

由于抗生素的发展换代，其使用范围正在缩小，但由于疗效确切，用药成本低，仍为国家基本药物。

7.2 磺胺甲噁唑的合成路线由反合成分析知，磺胺甲噁唑的合成可以有两种途径：7.2.1 磺胺钠盐法(切断法b)由于磺胺钠盐为合成其它磺胺药物的原料，其合成方法已经成熟，所以本路线的关键就在于3-氯-5-甲基异噁唑的制备。

在合成3-氯-5-甲基异噁唑时，硝基物中间体不稳定，蒸馏时易分解爆炸；在合成新诺明的反应中，异噁唑的3位的反应活性低，而且在强碱性条件下异噁唑环易开环破坏，使这条路线的应用受到限制。

7.2.2 苯磺酰氯法(切断法a)本法的关键在于中间体3-氨基-甲基异噁唑的合成及最后缩合反应的条件的控制。

(1) 3-氨基-5-甲基异噁唑的合成剖析3-氨基-5-甲基异噁唑的结构可知，它是以1,3位上带有活性基团的丁烷衍生物为原料，先形成碳-氮键再环合而得。

在直链丁烷衍生物的3位上需带有卤原子、羰基或叁键等活性功能基，以便闭环时形成碳-氧键；在1位上则须有能形成碳-氮键和能形成氨基的取代基，如氰基等。

这种丁烷衍生物可以是丁烯腈的衍生物，如alpha,beta-二溴丁腈、beta-溴代丁烯腈和丁炔腈等。

在结构上含有氮-氧键结构的最简单化合物是羟胺和羟胺的酰基衍生物，如羟基脲。

于是以下化合物就成了3-氨基-5-甲基异噁唑切断后的合成等价物。