化学致癌-1 PPT课件

炎症反应是机体对损伤和感染的防御反应 ，但慢性炎症可以促进肿瘤的发展。炎症 过程中产生的自由基、炎症细胞和炎症介 质等可以促进细胞损伤、突变和增生，从 而促进肿瘤的形成。
Part
03
化学致癌作用的证据和影响因 素
流行病学证据
病例对照研究
通过比较患有癌症的个体与未患 癌症的个体在过去接触特定化学 物质的频率和程度，来评估化学 物质与癌症之间的关联。
细胞增生
总结词
化学物质可以刺激细胞增生，增加细胞分裂的速度，进一步促进肿瘤的形成。
详细描述
一些化学物质可以刺激细胞增生，使细胞分裂速度加快。这种过度的细胞增生 会导致组织增生和肿瘤形成。细胞增生的机制包括刺激细胞生长因子、抑制细 胞凋亡等。
细胞凋亡
总结词
化学物质可以抑制细胞凋亡，使受损或异常的细胞存活并发 展成为肿瘤。
化学致癌作用的预防和控制的策略研究
总结词
制定有效的预防和控制化学致癌的策略是未来的重要 研究方向。未来ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ要加强化学致癌作用的预防和控制 的策略研究，为保护人类健康提供科学依据。
详细描述
预防和控制化学致癌的策略是未来的重要研究方向。 目前许多预防和控制策略的效果有限，需要加强研究 和改进。未来需要加强化学致癌作用的预防和控制的 策略研究，探索更加有效的预防和控制方法，为保护 人类健康提供科学依据。同时，还需要加强政策研究 ，制定更加严格的化学品管理和环境治理政策，减少 化学致癌物的排放和暴露。
化学致癌作用
• 化学致癌作用的定义和原理 • 化学致癌作用的机制 • 化学致癌作用的证据和影响因素 • 化学致癌作用的预防和控制 • 化学致癌作用的未来研究方向
目录
Part
01
化学致癌作用的定义和原理

启动作用是不可逆的，它对DNA的损伤是细微 的，很可能仅仅是转换、颠换、小缺失等基 因突变。
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引发阶段的主要特征



不可逆 经引发的“干细胞”在形态学上无法识别 对外源性化学物质和其他化学因素敏感 存在自发的引发作用(内源性） 剂量-反应关系良好，但很难确定阈值 需经细胞分裂“固定突变” 引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引发 作用在无促长时不导致肿瘤，引发剂的强度以促长 阶段后发生的癌前病变来定量
癌基因实质上是一类被激活的基因，所指导合 成的蛋白质能够促成细胞恶性表型的形成。

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1 2 3 4
己知的细胞癌基因分为下列四类: 蛋白激酶类 信息传递蛋白类 生长因子及其受体类 核内蛋白类
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一些原癌基因
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ 原癌基因 功能 相关肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－ sis 生长因子 Erwing网瘤 erb-B 受体酪氨酸激酶，EGF受体 星形细胞瘤、 卵巢癌、 肺癌、胃癌、唾腺癌 ras G-蛋白 肺癌、结肠癌、膀胱癌等 src 非受体酪氨酸激酶 罗氏肉瘤 Abl-1 非受体酪氨酸激酶 慢性髓性白血病 raf MAPKKK，丝氨酸/苏氨酸激酶 腮腺肿瘤 －－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
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促长阶段（promotion）
是指致癌物促进引发形成的肿瘤细胞分裂生长的 过程。


Hale Waihona Puke 促长作用比较复杂，是可逆的，它有物种特异 性、并有一定的阈值，低于阈值剂量，即不起 促进作用。 促长作用选择性地使启动细胞增殖增加或细胞 凋亡相对减少，从而实现克隆扩展。

•致癌作用
•5
1.2 化学致癌物的活化与灭活
❖ 许多外源化学物需在体内经Ⅰ相反应活化后 才具有致癌作用。常见物质有：
❖ 多环芳烃（PAH ） ❖ N-取代芳香族化合物（N-SAC） ❖ 黄曲霉素（AFB1） ❖ N-亚硝胺类（NOC）
•致癌作用
•6
多环芳烃
❖ 多环芳烃有十余种，其中以3,4-苯并(a)芘[B (a) P]。 ❖ B (a) P经芳烃羟化酶生成环氧化物。 ❖ B (a) P环氧化物经谷胱甘肽转移酶（GST）作用生
1 化学致癌物质
❖ 1.1 人类化学致癌物 ❖ 1.2 化学致癌物的活化与灭活 ❖ 1.3 化学致癌物的作用靶
•致癌作用
•1
1.1 人类化学致癌物
❖ 1.1.1 概念与危险性分级 ❖ 1.1.2 确定对人类有致癌作用的物质（P170-
171表8-2） ❖ 1.1.3 致癌物的致癌机制分类 ： ❖ 遗传毒性致癌物 ❖ 非遗传毒性致癌物
•致癌作用
•4
非遗传毒性致癌物
❖ 非遗传毒性致癌物是作用于遗传物质以外的大分子 而引发肿瘤的物质。包括：
❖ 促长剂：可增强遗传毒性致癌物的致癌作用。 ❖ 内分泌调节剂：改变内分泌平衡及细胞正常分化。 ❖ 免疫抑制剂：主要增强病毒诱导的恶化。 ❖ 细胞毒剂：引起细胞死亡、增殖活跃及癌发展。 ❖ 过氧化物酶体增殖剂：促进自由基生成。 ❖ 固形物：细胞毒？免疫？
因素 ❖ 2.1.3 致癌因子与条件协同作用 ❖ 2.1.4 遗传因素
•致癌作用
•13
2.1.1 多基因参与致癌过程
❖ 前癌基因：生长与增殖基因、转录与信号传 递功能基因。其突变后过度表达。
❖ 抑癌基因：灭活后失去控制癌基因的表达。 ❖ 细胞程序性死亡基因：其损伤而失去清除突

烯醇式
与第二Байду номын сангаас鸟嘌呤
交联
N
OH
CH3
N
HN2
N
..+ CH2CH2N N
CH N
DNA
CH2CH2Cl
HN2
不正常与胸腺嘧 啶配对
OH
N
CH3
CH3
OH
CHCH2N N+
CH N
DNA
CH2CH2
..+
N
HC
N
DNA
NH
N
N2
H
OHO
CH3
CH2CH2N
CH2CH2Cl
N DNA
N
HN
N+ CH
开环
2、肼类和三氮烯咪唑类（氮烯咪胺的合成）
N
CONH2
NaNO2
N H
HCl
NH2
ALC（5-氨基咪唑-4-甲酰胺 ）
CONH2 N N
NN
二甲胺
HN(CH3)2
0~ 5 OC
N
CONH2
N H
NN
N(CH3)2
合成路线以ALC为原料，重氮化生成重氮内盐后，于低温二甲胺缩合 既可得到。
3、乙撑亚胺类（N,N’,N’’－三乙撑硫代磷酰胺（噻替派）的合成）
NH2
NH
SC
+ (CH3)2SO4 二甲苯 CH3 S C
硫尿 NH2
NH2
甲基异硫尿
Cl2 CHCl 3,O0 C
CH3 SO2Cl + HO (CH2)4 OH
甲烷磺酰氯
4－丁二醇
吡啶 0～150C
CH3SO2
O(CH2)4O 白消安

③免疫抑制。
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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
2. 促长阶段（Promotion)
促长阶段的主要特征 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢可逆性 ➢促长剂通常是非致突变物，需要持续和 反复暴露 3.进展阶段（Progression) ➢促长剂的有效性仅出现在引发作用之后 生长速度快 ➢促长细胞群的存在取决于促长剂的持续存在 侵袭性和转移能力强 ➢内源性促长剂可起自发促长作用 生化学和免疫性状改变 定的最大效应 ➢剂量-反应显示有可测定的阈值，有可测 ➢对饮食和激素等因素敏感 ➢促长作用的相对效力取决于达到最大效 应的时间和剂量速率

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1. 引发阶段（Initiation)
DNA损伤
损伤固定 遗传性状改变
突变细胞
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引发阶段的主要特征 ➢不可逆突变细胞在内、外因素的作用下，促 进肿瘤细胞的分裂和增长 ➢需要通过细胞分裂加以固定 ➢剂量-反应显示没有可测定的阈值，无可测定的 3.进展阶段（Progression) 最大反应 生长速度快 ➢存在自发的引发作用 侵袭性和转移能力强 ➢对外源性化学物质和其他化学因素敏感 生化学和免疫性状改变 ➢引发作用必须发生在促长作用之前， “纯”引 发作用在无促长时不导致肿瘤
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2. 促长阶段（Promotion)
2、促长阶段

细胞在致癌物的作用下变成启动细胞后，在某些因素作用下， 以相对于周围正常细胞的选择优势进行克隆扩增，形成镜下 或肉眼可见的细胞群，即良性肿瘤（如乳头状瘤或腺瘤）。 促长价段癌细胞的表型发生变化，恶性肿瘤细胞的各种性状 得以表达。起促进作用的因素称为促长剂或促癌剂。 促癌剂包括多种人类环境中存在的因子，如TCDD、苯巴比 妥，以及高盐高脂饮食、糖精、香烟烟雾等。其中烟雾既是 肺癌、胰腺癌、食道癌和其它器官癌的启动剂，同时也是促 癌剂。 人体内的一些内源性物质也具有促癌作用，如雌激素对乳腺 癌有促进作用；胆酸是结肠癌与肝癌的促进剂。

三、化学致癌物的代谢活化
▪ 许多化学致癌物的活性很低 ▪ 多数哺乳动物的大多数细胞具有复杂的解毒酶
系统
➢P450系统的作用是促进有毒物质的消除 ➢由P450酶催化反应形成的活性中间体能与DNA形成复
合物
▪ 致癌物的代谢激活具有种属或组织特异性 ▪ 直接致癌物和间接致癌物都具有能与DNA进行
化学反应的特点
五、几种化学致癌物
▪亚硝胺类化合物
➢自然界中的存在和生物合成 ➢亚硝胺类化合物的毒性作用 ➢亚硝胺的致癌作用
五、几种化学致癌物
▪生物烷化剂——生物烷化剂是一类化
学性质活泼，能提供烷基使蛋白质和核酸 等细胞大分子化合物烷基化的化学物质。 主要有芥子气、双氯甲醚和氯甲甲醚。
▪黄曲霉毒素
常见化学致癌物的环境毒理学
一、概述 二、化学致癌物的分类 三、化学致癌物的代谢活化
四、化学致癌机制 五、几种化学致癌物
一、概述
▪化学因素是引起人类肿瘤的主要因素
➢煤焦油涂抹兔耳诱发，诱发皮肤癌 ➢煤焦油涂抹小鼠皮肤，诱发肺癌 ➢1，2苯并蒽诱发小鼠皮肤癌 ➢强致癌物苯并苾 ➢述
▪癌发生的三阶段
➢癌前阶段（潜伏阶段） ➢增强致癌作用阶段 ➢恶化转化阶段
▪1956年，成功诱发了大鼠肝癌
▪化学致癌物是指具有诱发肿瘤形成能力的化学 物质 ➢WHO指出人类癌症90%与化学因素有关
二、化学致癌物的分类
常见的主要致癌物
类别
烷化剂类 直接烷化剂 间接烷化剂
多环芳烃类 芳香胺类 金属和类金属 亚硝胺及亚硝酰胺 霉菌和植物毒素 结晶硅及石棉 嗜好品 食物的热裂解产物 药物（含某些激素）
▪化学致癌的多阶段过程 ➢启动阶段：致癌物直接作用于DNA初级序列 ➢促进阶段：启动细胞克隆扩增 ➢演变过程：良性肿瘤转变为恶性肿瘤

化学致癌物 接触类型 4-氨基联苯、联苯胺 职业 砷化合物 职业、医源、环境 金胺 职业 α-努萘胺 职业 双二氯乙基-α-萘胺 医源
煤焦油、矿物油 石棉 苯 双氯甲醚 铬和铬化合物 二乙基己烯雌酚 赤铁矿（氢） 异丙醇 左旋苯丙酸氮芥 芥子气 镍 职业、环境 职业、环境 职业 职业 职业 职业 职业 职业 医源 职业 职业
化学致癌
Chemical Carcinogenesis
化学致癌的历史
• 癌症 是以具有失控细胞生长为共同特征的一类疾 病(多因素，多步骤)。
化学致癌问题时是当今关注的热点
• 近年来肿瘤发病率不断提高，发病年龄向低龄化 发展。 • 查明了遗传因素与病毒的因素与肿瘤有关，但并 非是肿瘤发病率增高的主要原因。 • 发现环境化学污染和某些物理有害因素与肿瘤发 病密切相关。
3、直接致癌物或初发致癌原 指未经代谢 或生物转化就足以激发致癌效应的母体 化合物。 4、前致癌剂（物） 需经代谢或生物转化 成为另一种化合物，才能诱发致癌作用 的化学物质。 5、辅致癌物（肿瘤促进剂） 本身无致癌 作用，只有与致癌剂同时存在时，能增 加后者致癌活性的化学物质。
二）致癌过程
1、癌症细胞遗传型改变（癌症的体细胞突变理论） 2、肿瘤促进剂（非遗传毒致癌剂）
化学致癌物的分类
肯定致癌物：经过流行病学调查，临床和基础专 家均认可，且具有肯定的量效关系。
可疑致癌物：具有体外转化能力，且接触时间与 癌症发生率相关，但动物致癌结果不稳定，缺 乏流行病学证据。
潜在致癌物：一般在动物实验中可能获得部分阳 性结果，无资料证明对人具有致癌性。
与人类肿瘤有关的部分致癌物
Tg.AC小鼠遗传行为类似于处于始动作用阶段 的小鼠，再用致癌剂局部处理后起反应，表皮乳 头状瘤迅速生长。 在增生的细胞中过量表达突变型转基因，在 正常细胞中却不表达。 用初始作用剂或肿瘤促进剂处理，也同样引 起皮肤肿瘤生长。未处理的小鼠具有正常皮肤组 织，在试验期间几乎不出现自发肿瘤。 用典型始动作用促进剂实验，用致癌剂处理的 小鼠在6个月内皮肤出现恶性肿瘤。

总结词
随着科学技术的不断发展，越来越多的新型化学致癌物质被发现和研究。这些物质可能 存在于我们的日常生活环境中，如食品、水源、空气等，对人类健康构成潜在威胁。
详细描述
近年来，研究者们通过各种实验手段和检测技术，发现了一些新型的化学致癌物质，如 多环芳烃、亚硝胺、甲醛等。这些物质在高温烹调、食品加工、装修材料等过程中产生， 具有强烈的致癌作用。研究这些新型致癌物质的来源、性质和作用机制，对于预防和控
03 化学致癌的影响因素
暴露量与癌症风险
暴露量
化学致癌物质暴露的量越大，癌症风 险越高。长期大量接触某些化学物质， 如苯、石棉、放射性物质等，会增加 患癌症的风险。
阈值
一些化学物质在一定暴露量以下不会 引发癌症，这个阈值因个体差异而异。 超过阈值，癌症风险增加。
暴露时间与癌症风险
暴露时间
接触化学致癌物质的持续时间越长， 癌症风险越高。长期接触某些致癌物 质会增加患癌症的风险。
暴露年龄
接触化学致癌物质的年龄越小，癌症 风险越高。儿童期接触某些致癌物质 可能增加未来患癌症的风险。
个体差异与癌症风险
遗传因素
个体遗传基因的差异对化学致癌 物质的敏感性和癌症风险有影响。 某些基因变异可能增加或降低个 体对致癌物质的易感性。
免疫系统
免疫系统的状态和功能对癌症风 险有影响。免疫系统较弱的人可 能更容易发生癌症。
险。
癌症筛查与早期诊断
定期筛查
根据个人情况，定期进行癌症筛查，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠 癌等筛查。
早期诊断
一旦发现身体出现异常症状，应及时就医，以便早期诊断和治疗 癌症。
提高癌症意识
了解癌症的早期症状和危险因素，提高对癌症的警惕性，有助于 及时发现和治疗癌症。

exposure in the controls
二、Classifications
按作用结果分类 按作用机制分类
化学致癌物分类
按作用结果分类
国际癌症研究中心（IARC） Group 1：Human Carcinogen：Sufficient evidence in
humans （clear casual relationship between exposure and cancer）. Examples：aflatoxin，benzene Group 2： (two classifications):
化学致癌物按作用结果分类
IARC评价的各类致癌因素的数量变化
分类
1987 1994 1997 2000 2004
Group 1
50 63 74 78
95
Group 2 Group 2A 37 50 56 63
66
Group 2B 159 209 225 235 241
Group 3
381 452 480 483 497
Group 2A： Probable Human Carcinogen ：limited evidence in humans . Examples：PCBs， second-hand smoke（passive smoke）
Group 2B： Possible Human Carcinogen ：no evidence in humans but sufficient evidence in animals
化学致癌物按作用机制分类
非遗传毒性致癌物（nongenotoxic carcinogens）
也称外遗传性致癌物（epigenetic carcinogen）， 指不作用于机体遗传物质的化学致癌物。主要是 促进细胞过度增殖。

化学物致癌作用
1
目 录
CONTENT
01 什么是化学致癌物 02 化学致癌物案例——氮芥类
药物
03 氮芥的毒理学机制 04 小结
什么是化学致癌物
概念：能引起动物和人类肿瘤、增加其发病率或死亡率的化合物。
氮芥类药物
因为前辈 你太毒……
ห้องสมุดไป่ตู้氮芥
这……
同为氮芥类为 什么我是毒气 你就能救命？
你以为 你自己 就不毒？
G1/S/G2期 细胞间期
细胞周期
M期
分裂期
小结
化学 致癌物
氮芥
小结
大家还知道哪些药物能 导致癌症吗？
氮芥气
氮芥类药物
有一定的治疗效果
氮芥气
毒性太大
淋巴癌
改造
氮芥类药物 无差别攻击
细胞
氮芥的毒理学机制
碱性或中性环境
乙撑亚胺离子
[乙撑亚胺离子] [正碳离子]
鸟嘌呤N7部位烷化
正碳离子
与另一鸟嘌呤N7 部位烷化
细胞周期对氮芥的敏感期
特点： 氮芥是细胞周期非特异性药物，因此整个细胞周期对氮芥都 较为敏感。