4-7 注射用无菌粉末

化学药品注射剂灭菌/无菌工艺研究及验证指导原则目录一、概述 (3)二、注射剂湿热灭菌工艺 (4)（一）湿热灭菌工艺的研究 (4)1.湿热灭菌工艺的确定依据 (4)2.微生物污染的监控 (7)（二）湿热灭菌工艺的验证 (9)1.物理确认 (9)2.生物学确认 (12)3.基于风险评估的验证方案设计 (15)三、注射剂无菌生产工艺 (15)（一）无菌生产工艺的研究 (15)1.除菌过滤工艺的研究 (16)2.无菌分装工艺的研究 (17)（二）无菌生产工艺的验证 (18)1.除菌过滤工艺验证 (18)2.无菌工艺模拟试验 (21)四、附件 (24)五、参考文献 (26)1一、概述2无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制3剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。

4从严格意义上讲，无菌药品应不含任何活的微生物，但由5于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对6整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌”概念，7是概率意义上的“无菌”。

特定批次药品的无菌特性只能通8过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level, SAL）来表征，910而这种概率意义上的无菌需通过合理设计和全面验证的灭11菌/除菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及在生产过程中12执行严格的药品生产质量管理规范（GMP）予以保证。

13本指导原则主要参考国内外相关技术指导原则和标准14起草制订，重点对注射剂常用的灭菌/无菌工艺，即湿热灭菌为主的终端灭菌工艺（terminal sterilizing process）和无1516菌生产工艺（aseptic processing）的研究和验证进行阐述，17旨在促进现阶段化学药品注射剂的研究和评价工作的开展。

本指导原则主要适用于无菌注射剂申请上市以及上市后变1819更等注册申报过程中对灭菌/无菌工艺进行的研究和验证20工作，相关仪器设备等的验证及常规再验证不包括在本指导原则的范围内。

不溶性微粒检查法（通则0903）培训试题及答案2018.08姓名：成绩：一、单选题（每题4分，共20分）1、光阻法仪器测量粒径范围为：。

（A）A、2~100μmB、2~100nmC、0.1~10μmD、50~200μm2、光阻法仪器检测微粒浓度为：。

（B）A、0~10000个/LB、0~10000个/mlC、0~20000个/mlD、0~15000个/ml3、光阻法仪器的校准周期为：个月。

（C）A、12B、9C、6D、34、微粒检查用水（光阻法）的要求：。

（B）A、≧10μm的不溶性微粒≦5粒/10ml≧25μm的不溶性微粒≦1粒/10mlB、≧10μm的不溶性微粒≦10粒/10ml≧25μm的不溶性微粒≦2粒/10mlC、≧10μm的不溶性微粒≦10粒/5ml≧25μm的不溶性微粒≦2粒/5mlD、≧10μm的不溶性微粒≦20粒/10ml≧25μm的不溶性微粒≦5粒/10ml5、标示装量≧100ml的大容量静脉用注射液（光阻法）的不溶性微粒结果判定：（A）。

A、≧10μm ≦25粒/ml≧25μm ≦3粒/mlB、≧10μm ≦12粒/ml≧25μm ≦2粒/mlC、≧10μm ≦25粒/5ml≧25μm ≦3粒/5mlD、≧10μm ≦25粒/10ml≧25μm ≦3粒/10ml二、多选题（每题4分，共20分）1、《中国药典》2015年版中不溶性微粒检查法包括：。

（AB）A、光阻法B、显微计数法C、电阻法D、沉降法2、光阻法仪器通常包括部分。

（ABC）A、取样器B、传感器C、数据处理器D、雾化器3、《中国药典》2015年版通则规定仪器使用前应对进行校准。

（BCD）A、波长准确度B、取样体积C、微粒计数D、传感器分辨率4、在光阻法测量时，影响测定结果的因素主要包括：。

（ABCD）A 、环境B 、检品取样方式、仪器设备C 、样品性质D 、样品稀释倍数5、显微计数法通常使用的装置包括： 。

（ABCD ） A 、洁净工作台 B 、显微镜 C 、微孔滤膜 D 、滤器、平皿三、判断题（每题 2分，共20 分）1、使用光阻法检测时，操作一般在洁净工作台，或符合要求的洁净实验室中进行，以确保无外来微粒引入，供试品溶液不被污染。

注射用冷冻干燥无菌粉末用溴化丁基橡胶塞本标准适用于直接与注射用冷冻干燥无菌粉末接触的溴化丁基橡胶塞的检验。

【外观】取本品数个，照附表检查法检查，应符合规定。

【鉴别】* （1）取本品适量剪成小颗粒，称取2.0g，置于30ml坩埚中，加碳酸氢钠2.0g均匀覆盖试样，置电炉上，缓缓加热至炭化，放冷，置高温炉300℃加热至完全灰化，取出，放冷，加水10ml使溶解，过滤，取滤液1.5ml，置于试管中，加硝酸酸化，加入硝酸银试液1滴，应产生淡黄色沉淀。

（2）除另有规定外，照包装材料红外分光光谱测定法（YBB00262004）第四法测定，应与对照图谱基本一致。

【穿刺落屑】取本品10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺落屑测定法（YBB00332004）第二法对照法测定，落屑数应不得过5粒。

【穿刺力】取本品10个，照注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB00322004）第二法测定，穿刺瓶塞所需的力均不得过10N。

【胶塞与容器密合性】取本品10个，置烧杯中，加水5分钟，取出，在70℃干燥1小时，备用。

另取10个与之配套的注射液瓶，加水至标示容量，用上述胶塞、垫片塞紧或封紧，再加上与之配套的铝盖或铝塑盖，压盖。

放入高压灭菌器中，121℃±2℃，保持30分钟，冷却至室温，放置24小时，将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。

【自密封性】取胶塞与容器密合性项下样品，采用符合注射剂用胶塞、垫片穿刺力测定法（YBB00322004）第二法中注射针，向胶塞不同穿刺部位垂直刺穿胶塞，每个胶塞穿刺3次，每穿刺10次后更换注射针。

将上述样品倒置，放入含有10%亚甲兰溶液的容器中，置于带抽气着装置的容器中，抽真空度为25kPa,维持30分钟，真空装置恢复至常压，再放置30分钟，取出，用水冲洗瓶外壁，观察，亚甲兰溶液不得渗入瓶内。

1一、概述2对于临床使用过程中需复溶和/或稀释后使用的化学药3品注射剂，如注射用无菌粉末和注射用浓溶液等，需进行配4伍稳定性研究，考察药物在临床配制、存放和使用过程中质5量随时间的变化情况，为注射剂药品的配制、配制后药液的6存放条件和允许时限等提供依据。

本指导原则重点阐述化学7药品注射剂复溶和/或稀释配伍稳定性研究的试验样品、试验8设计、试验结果评估和说明书相关内容撰写等方面内容，为9研发和技术审评提供参考。

10本指导原则主要适用于化学药品注射剂上市申请与一11致性评价申请，不包括放射性药品。

12本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认识，不13具有强制性的法律约束力。

随着科学研究进展，本指导原则14中的相关内容将不断完善与更新。

15二、总体考虑16根据药品特性与临床使用情况开展配伍稳定性研究。

上17市注册申报配伍稳定性试验的样品应具有代表性，并涵盖新18生产样品和近效期样品。

配伍稳定性药液的浓度应涵盖临床19使用中的最高和最低浓度，考察时间应不短于说明书中允许20时限，研究时应尽可能模拟药物临床使用中的实际情况。

由21于稀释后药物浓度降低可能导致杂质无法准确检出，或配伍22后可能产生新杂质，应注意评估分析方法的适用性。

23新药可根据药品特性、临床需要、临床使用条件（时间、24温度、光照等）等合理设计试验，在新药研发早期，可采用25小试样品或早期临床样品开展配伍稳定性研究，新药研发中26发生处方变更等情况时，可基于风险评估和需要重新开展配27伍稳定性研究，上市注册申报配伍稳定性试验样品应具有代28表性，对配伍稳定性中出现的新杂质应按杂质研究相关指导29原则进行归属研究，必要时进行安全性研究或提供其他安全30性依据。

根据研究结果在说明书中明确药品的配制方法、保31存条件和允许时限等相关内容。

32仿制药质量和疗效应与参比制剂一致。

应参照参比制剂33说明书进行临床配伍稳定性研究，参比制剂说明书中配伍相34关信息不明确的，建议参照新药要求开展配伍稳定性研究，35并与参比制剂进行对比研究。

实验五 注射剂的制备一、实验目的1. 通过实验建立无菌概念，掌握无菌与灭菌制剂生产工艺中的关键操作。

2. 掌握注射剂生产的工艺过程和操作要点。

包括注射剂所用容器的处理、配液、滤过、灌封通气、灭菌等基本操作。

3. 熟悉注射剂成品质量检查标准和方法，包括安瓿的漏气检查、澄明度检查、pH值检查等基本操作，了解影响成品质量的因素。

4. 熟悉无菌操作室的洁净处理、空气灭菌等。

二、实验原理注射剂系指用药物制成的供注入体内的无菌溶液、乳状液和混悬液，以及供临用前配制成溶液或混悬液的无菌粉末。

注射剂起效迅速，剂量准确，特别是常作急救危重病人用的静脉滴注的输液。

由于注射剂直接注入体内，吸收快，所以对生产过程和质量控制，都要求极其严格。

注射剂的质量要求包括无菌、无热原、澄明度合格、使用安全、应无毒性和刺激性；注射液的 pH值应接近体液，一般控制在4-9范围内；凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆渗透压相等或接近；稳定性合格，即在贮存期内稳定有效；含量合格；在水溶液中不稳定的药物，常制成注射用无菌粉末，以保证注射剂在贮存期内稳定、安全、有效。

生产灭菌制剂的厂房设施必须根据卫生部颁布的《药品生产质量管理规范》（GMP）的原则设置，厂房必须按生产工艺和产品质量的要求划分洁净级别。

一般可分别一般生产区、控制区、洁净区。

一般生产区指无洁净度要求的生产或辅助房间。

控制区是指对空气洁净度有一定要求的生产或辅助房间。

洁净区是指有较高洁净度和菌落数要求的生产房间。

房间设计的布局要合理，人流物流要严格分开。

洁净级别要求高的厂房对相邻的洁净级别低的厂房一般呈相对正压。

生产车间及各岗位操作区，均应按生产和洁净级别的要求进行清洁、消毒。

洁净厂房内空气的尘粒数和活微生物数应符合规定，温度和相对湿度应与其生产及工艺要求相适应。

注射剂的灭菌方法，应根据灭菌的药物及其制剂的稳定性进行选择。

热压灭菌法是制备注射剂和滴眼剂最常使用的方法。

热压灭菌器系受压容器，使用时要谨慎，应遵守正规的操作规程，以免发生事故。