注射用无菌粉末制剂技术18页PPT

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对完成最终密封的产品进行灭菌处理， 使产品中微生物的存活概率（无菌保 证水平，SAL）不得高于10-6。 无菌药品尽可能采用加热方式进行最终 灭菌，湿热灭菌方法最终灭菌的，通 常标准灭菌时间F0值大于8分钟。 流通蒸汽处理不属于最终灭菌，只作为 无菌制剂辅助灭菌手段。
热不稳定的产品，可采用无菌生产操作 或过滤除菌的替代方法。
学会安瓿注射剂中可见异物、热原的检查。
学会典型安瓿注射剂的处方及工艺分析。
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专题一
注射剂制剂技术
一、注射剂的处方 二 三 注射剂的制备 注射剂的质量检查
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专题一
注射剂制剂技术
【典型制剂】
维生素C注射液
处方：维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g 碳酸氢钠 49.0g 焦亚硫酸钠 3g 注射用水 加至 1000ml 制法：取注射用水800ml，通二氧化碳饱和，加VC溶解， 缓加碳酸氢钠溶解；加预先溶解的焦亚硫酸钠、 EDTA-2Na水溶液，调pH值6.0~6.2，加二氧化碳饱和 的注射用水至全量，滤过，通二氧化碳，通二氧化碳 下灌封，灭菌。
无菌药品： 法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药。 无菌制剂包括：注射用制剂， 眼用制剂、植入型制剂、创面 用制剂、手术用制剂。 按生产工艺分为： •采用最终灭菌工艺 的为最终灭菌产品； •部分或全部工序采 用无菌生产工艺的为 非最终灭菌产品。
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模块三
最终灭菌：
无菌制剂
无菌生产： 在GMP规 定的环境条 件下，将无 菌的物料分 装于无菌的 容器中并完 成密封，以 获得无菌药 品的过程。
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专题一 注射剂制剂技术 【典型制剂】
复方甲地孕酮注射液 处方：醋酸甲地孕酮 25mg、雌二醇3.5mg 辅料：CMC - Na 、聚维酮、氯化钠、聚山梨酯-80、甲基纤 维素、硫柳汞0.001%、注射用水 QS 维D2果糖酸钙(维丁胶性钙)注射液 处方：维生素D2 0.125g 果糖酸钙 3.85g 辅料：吐温-80、司盘-85、硝酸苯汞、注射用油 QS

8、神庭穴；位于前发际线正中直上0.5寸，治 疗头痛、鼻炎、角膜炎、眼疾
9、攒竹；眉头的凹陷中，眶上切迹处。治疗 近视、目眩、目视不明。
11、睛明；目内眦梢上方凹陷处，可缓解眼部 疲面神经麻痺。
12、风池；位于风府穴两旁约1寸的凹陷处。 治疗感冒、头晕、眼疾。
13、瞳子髎；外眼角眶外缘处，有明目、消除 眼部疲劳改善视力的功效
上的静滴 ➢对微粒的限度：每1ml含10μm以上的微粒不
得超过20粒，25μm以上微粒不得超过2粒
四、课堂活动
分析引起输液存在下列问题的原因，并找出 解决方法
▪ 染菌 ▪ 热原反应 ▪ 澄明度与不溶性微粒的问题
输液剂小结
重要技能
输液的制备及质量问题解决
面部的基本穴位图 肌肉分部图
美容造型 张红
下，或站着，或随即坐在石头上，手 持那把 扇子， 边唠嗑 边乘凉 。孩子 们却在 周
围跑跑跳跳，热得满头大汗，不时听 到“强 子，别 跑了， 快来我 给你扇 扇”。 孩
子们才不听这一套，跑个没完，直到 累气喘 吁吁， 这才一 跑一踮 地围过 了，这 时
母亲总是 ，好似 生气的 样子， 边扇边 训，“ 你看热 的，跑 什么？ ”此时 这把蒲 扇，
▪ 隔离膜：在药用95％乙醇中浸泡，纯水煮沸30min， 再用注射用水反复漂洗至合格 置流动的新鲜注射用水中备用
输液配制板框式过滤器 （或砂滤棒）、 垂熔玻璃滤器 、微孔滤膜
溶剂：新鲜、无热原的注射用水 配制方法：浓配法 滤过：加压三级滤过装置 滤过后:用新鲜注射用水稀释 配制完后:立即认真清洗配制用容 器、滤过装置及输送管道；定时灭菌
4、太阳穴；在眉梢与目外眦之间向后一寸的 凹陷中，主治偏头痛，目赤肿痛
5、人中穴；位于人中沟上1/3处治疗昏迷、晕 厥、癫狂、急慢性惊风、急性胃痛、急性腰痛。

（2）配液、滤过和分装
冻干前的原辅料、西林小瓶需按适宜的方法处理， 然后进行配液、无菌过滤和分装，其制备应在 100级洁净条件下操作。
当药物剂量和体积较小时，需加适宜稀释剂（甘 露醇、乳糖、山梨醇、右旋糖酐、牛白蛋白、明 胶、氯化钠和磷酸钠等）以增加容积。
溶液经无菌过滤（0.22mm微孔滤膜）后分装在灭 菌西林瓶内，容器余留空间应较水性注射液大， 一般分装容器的液面深度为1~2cm，最深不超过 容器深度的二分之一。
4.冷冻干燥中存在的问题及处理方法
（1）含水量偏高
主要原因：装入容器液层过厚，超过1.5cm；干 燥的热量供给不足，使蒸发量减少；真空度不够， 冷凝器温度偏高等。
解决办法：可采用旋转冷冻机及其他相应的方法。
（2）喷瓶
主要原因：预冻温度过高，产品冻结不实，在高 真空条件下，少量液体从已干燥的固体界面下喷 出而形成喷瓶；升华时供热过快，局部过热，使 部分制品熔化为液体发生喷瓶。
（5）再干燥
升华完成后使体系温度提高，具体温度根据制品 的性质确定，如0℃或25℃，保持一定时间使残 留的水分与水蒸气被进一步抽尽。
（6）加塞、封口
冷冻干燥完毕，从冷冻机中取出分装瓶，加塞、封 口。
国外有些设备已设计自动加塞装置，西林瓶从冻干 机取出之前，能自动压塞，避免污染。
为此还有专门设计的橡皮塞， 在分装液体后，橡皮塞被放 置在瓶口上，因橡皮塞下部 分有一些缺口，可使水分升 华逸出。
一、概述
（一）概念
注射用无菌粉末：亦称粉针，是指药物制
成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清 溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌的块状 物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也 可用静脉输液配制后静脉滴注。 注射用无菌粉末在标签中应标明所用溶剂。

无菌生产： 在GMP规 定的环境条 件下，将无 菌的物料分 装于无菌的 容器中并完 成密封，以 获得无菌药 品的过程。
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文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
无菌制剂
无菌操作法：
• 整个操作过程中利用或控制 一定条件，使产品避免被微 生物污染。
• 无菌操作法制备的产品，一 般不再灭菌，某些特殊（耐 热）品种进行再灭菌。
专题一 注射剂制剂技术
一、注射剂的处方 二 注射剂的制备 三 注射剂的质量检查
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专题一 注射剂制剂技术
【典型制剂】
维生素C注射液
• 处方：维生素C 104g EDTA-2Na 0.05g
碳酸氢钠 49.0g 焦亚硫酸钠 3g 注射用水 加至 1000ml • 制法：取注射用水800ml，通二氧化碳饱和，加VC溶解， 缓加碳酸氢钠溶解；加预先溶解的焦亚硫酸钠、 EDTA-2Na水溶液，调pH值6.0~6.2，加二氧化碳饱和 的注射用水至全量，滤过，通二氧化碳，通二氧化碳 下灌封，灭菌。
教学目标 ➢ 掌握注射剂的组成、常用附加剂选用、安瓿的种
类和质量要求。 ➢ 知道等张溶液与等渗溶液的概念，学会等渗调节
的计算。 ➢ 掌握安瓿剂的生产流程；学会安瓿洗涤、投料、
药液配制、过滤、灌封、灭菌与检漏。 ➢ 学会安瓿注射剂中可见异物、热原的检查。 ➢ 学会典型安瓿注射剂的处方及工艺分析。
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文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。
无菌药品：
法定药品标准中列有无菌检查 项目的制剂和原料药。
无菌制剂包括：注射用制剂， 眼用制剂、植入型制剂、创面 用制剂、手术用制剂。

• 17、一个人如果不到最高峰，他就没有片刻的安宁，他也就不会感到生命的恬静和光荣。下午7时35分19秒下午7时35分19:35:1920.7.14
谢谢观看
。2020年7月14日星期二下午7时35分19秒19:35:1920.7.14
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T H E E N D 15、会当凌绝顶，一览众山小。2020年7月下午7时35分20.7.1419:35July 14, 2020
16、如果一个人不知道他要驶向哪头，那么任何风都不是顺风。2020年7月14日星期二7时35分19秒19:35:1914 July 2020
• 13、志不立，天下无可成之事。20.7.1420.7.1419:35:1919:35:19July 14, 2020
• 14、Thank you very much for taking me with you on that splendid outing to London. It was the first time that I had seen the Tower or any of the other famous sights. If I'd gone alone, I couldn't have seen nearly as much, because I wouldn't have known my way about.
•灭菌干燥设备型式常用的有两种，一种是柜式，另一
种是隧道式。 小批量生产：电热干燥箱180℃进行干燥和灭菌。
大批量生产：常使用隧道烘干机，对西林瓶进行连
•接干燥和灭菌。 干燥灭菌温度为350℃符合GMP要求。
柜式电热烘箱
• 柜式电热烘箱一般应用在小量粉 针剂生产的玻璃瓶灭菌干燥，也

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3 无菌制剂——"机”篇
➢ 空气的湿热处理原理
空气加湿器的处理过程：空气加湿器分为喷雾加 湿，将常温水喷成水雾加湿与喷蒸气加湿，将水 蒸气喷入被处理空气中两种。
吸湿剂处理过程：吸湿剂是用来对空气进行减湿 处理的，分为固体吸湿剂与液体吸湿剂。
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3 无菌制剂——"机”篇
➢ 通过空调系统进行臭氧消毒
1 注射用
1
2 无菌 3 粉末
4
甲泼尼
龙琥珀 酸钠
2
4 冻述
注射剂：
是指以注射方式应用于人体的一种灭菌或是无菌药物 制剂。注射剂由药物、溶剂、附加剂及特制的容器所 组成。
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2 注射剂
按剂型的物态分类
1.液体注射剂：
俗称“水针”，包括水溶液、油溶液、水或油混悬液、 乳状液。通常采用液体制备工艺，装入安瓿或多剂量 容器中而成。
建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保 存相应的操作记录。
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3 无菌制剂——"机”篇
➢ 主要的消毒灭菌方法 物理消毒灭菌法 化学消毒灭菌法
1.热灭菌法 2.过滤除菌法 3.射线灭菌法
1.气体消毒 2.药液消毒
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3 无菌制剂——"机”篇
干热灭菌法
热灭菌法
湿热灭菌法
干热灭菌法：指采用高温干热空气灭菌的方法。由于干燥状 态下微生物耐热性强，必须长时间受高热的作用才能达到灭 菌的目的。其缺点是穿透力若，温度不均匀，而且灭菌温度 较高，灭菌时间较长，不适用于橡胶塑料及大部分药品。
“热源”通常由细菌产生，是那些能制热微生物的代谢 产物。细菌内毒素耐热性强，尺寸小，可通过一般过滤 器，但可被活性炭、硅藻土过滤器去除。热源本身不挥 发，但在蒸馏过程中可被未气化的水滴带入蒸馏水中。

值的测定、异常毒性检查、刺激性过敏试验等按 具体品种要求进行检查。
四、处方分析
维生素C注射剂： Rp：维生素C 104g 碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠 2.0g 注射用水ad1000ml
课堂目标
熟悉中药注射剂可能存在的问题及
解决途径
掌握输液剂的一般制备方法 掌握粉针剂的含义及制法
除去鞣质的方法
醇溶液调pH值法：将中药的水煎液浓缩加入
乙醇，使其含醇量达 80%或更高，冷处放
置，滤除沉淀后，用40%氢氧化钠调至pH
为8，此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析
出，经放置，即可滤过除去。
除去鞣质的方法
聚酰胺除鞣质法 ：
聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆，是 由酰胺聚合而成的高分子化合物。分子 内含有许多酰胺键，可与酚类、酸类、 醌类、硝基类化合物形成氨键而吸附这 些物质。鞣质为多元酚的衍生物，亦可 被吸附，从而达到除去的目的。
2.配液：
1）器械：装有搅拌器的夹层锅. 2）方法： • 浓配法：将全部原料药物加 入部分溶剂中配成浓溶液， 加热或冷藏过滤，然后稀释 至所需浓度。此法可滤除溶 解度小的杂质 • 稀配法：将全部原料加入所 需的溶剂中一次配成所需的 浓度。适用于原料质量好
3.过滤
常用滤器： 垂熔玻璃滤器：吸附性低，不影响药液的pH，
3)安瓿的质量检查 一般必须通过物理和化学检查、装药实验。 4）割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装
5）洗涤：甩水洗涤法；加压喷射式水洗涤法；超声 波洗涤法 6）干燥灭菌：安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120140℃干燥2小时以上。盛装无菌操作或低温灭 菌安瓿则须180℃干热灭菌1.5h。 大量生产，多采用隧道式干热灭菌机，多用隧道式 远红外干燥床，温度可达250-350℃，一般 350℃经5min即达到灭菌目的。

异物检查一般在传送带上,用目检视.
4印字、贴签与包装
目前生产上均已实现机械化,印字或贴印有药物名称、 规格、批号、用法等的标签,并装盒.
2.无菌分装工艺中存在的问题
1装量差异问题
物料的流动性是影响装量差异的主要因素,药粉的物 理性质如吸潮性、晶型、粒度、粉末松密度及机械设 备性能等因素均能影响装量差异.
冷冻干燥机：由制冷系统、真空系统、加热系统、电
器仪表控制系统组成.真空系统为升华干燥仓建立低气压 条件,加热系统向物料提供升华潜热,制冷系统向冷冻仓和 干燥室提供所需的冷量.
主要部件：冻干箱、凝结器、冷冻机组、真空泵、加热
/冷却装置等.
制备过程：物料经前处理后,被送入速冻仓冻结,再送入
干燥仓升华脱水,之后在后处理车间包装.
冻干箱
搁板
控制面板
箱体 (内有冷凝 器、冷冻机、热 交换器、真空泵 和阀门、电器控 制元件等)
3.注射用冷冻干燥制品制备工艺
注射用冷冻干燥制品制备工艺流程：
原辅料
西林瓶处理 测定低共熔点
配液、滤过
成 品
分装 质检
预冻 加塞封口
升华干燥 再干燥
一次升华法：适用于共熔点为-10℃~-20℃的制
1.冷冻干燥的原理及设备
1原理
在三相平衡点以下的条件下,升高温度或降低压力 都可以使冰从冻结状态不经过液态而直接升华变 成水蒸气.
冷冻干燥就是根据这个原理：将被干燥的物品先 冻结到三相平衡点温度以下,然后在真空条件下, 缓缓加热,使物品中的固态水分冰直接升华成水蒸 气,从物品中排除达到干燥.
2设备
制或发酵法制备而成,必要时需进行粉碎、过筛等操作.
2分装
分装必须在规定的洁净环境中按照无菌生产工艺操作 进行.

冷冻干燥法
将药物溶液在低温下冻结，然后在真空条件下进行干燥，得到疏松、多孔的结构，易于溶解和吸收。
灭菌与无菌保证
辐射灭菌
利用放射性元素产生的射线进行灭菌，具有操作简便、灭菌效果好、对物品无损害等优 点。
环氧乙烷气体灭菌
将无菌粉末置于密封容器中，通入环氧乙烷气体进行灭菌，具有穿透能力强、灭菌效果 可靠等优点。
VS
新型载体材料的应用
新型载体材料如聚合物纳米颗粒、脂质体 等在无菌粉末制备中得到广泛应用，有助 于提高药物的溶解度、稳定性及靶向性。
临床需求与市场前景
适应症的拓展
随着医学的进步，注射用无菌粉末的应用范 围不断扩大，涉及抗肿瘤、抗病毒、抗炎等 多个治疗领域，市场需求持续增长。
国际化市场拓展
国内制药企业正积极开拓国际市场，注射用 无菌粉末的出口量逐年增加，国际竞争力不 断提升。
注射用无菌粉末应针对明 确的适应症进行治疗，并 通过临床试验验证其疗效 。
治疗效果
注射用无菌粉末应具有显 著的治疗效果，并能改善 患者的生活质量。
药物经济学
注射用无菌粉末应具备合 理的药物经济学价值，降 低医疗成本。
不良反应与处理措施
不良反应监测
医疗机构和患者应密切关注注射 用无菌粉末可能引起的不良反应 ，如过敏反应、呼吸系统反应等
储存要求高
注射用无菌粉末需要严格 的无菌环境下储存，对储 存条件要求较高。
适用范围与临床应用
适用范围
注射用无菌粉末适用于需要注射给药的药品，尤其适用于需要长期给药或需要精 确控制剂量的药物。
临床应用
注射用无菌粉末在临床中广泛应用于抗肿瘤药物、抗生素、麻醉药等需要注射给 药的药品。
与其他剂型的比较
剂量准确

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(一)无菌粉末的分装及主要设备 1、原材料的准备
安瓿或小瓶及胶塞按本章前述方法处理，但均需灭菌。 无菌原料可用灭菌结晶法、喷雾干燥法制备，必要时需进
行粉碎，过筛等操作。
2、分装
分装必须在高度洁净的无菌室中按无菌操作法进行，分装 后立即加盖封口；用人工或机器分装及封口宜有局部层流 装置。 青霉素分装车间不得与其他抗生素车间轮换生产，以防交 叉污染。
《中山大学药剂学综合课件》 第三章 灭菌制剂-（3）输液
无菌粉末眼用制剂
教学要求
掌握掌握输液的概念和质量要求。 掌握注射用无菌粉末、冻干制品。 掌握滴眼剂的概念和质量要求。 熟悉滴眼剂的附加剂和制备过程。
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第四节 输液
一、概述 输液(infusion solution)：是由静脉滴注输入 体内的大剂量(一次给药在100ml以上)注射液。 不含防腐剂或抑菌剂 包装：玻璃或塑料的输液瓶或袋 使用：输液器
2、质量要求：粉末无异物，配制后澄明度合格；粉末 细度或结晶度适宜，便于分装；无菌、无热原。
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二、注射用无菌分装产品
将符合注射要求的药物粉末在无菌操作条件下直接分装于 洁净灭菌的小瓶或安瓿中。 测定物料的理化性质： 1.热稳定性：目的是确定产品最后能否进行灭菌处理。 2.临界相对湿度：生产上分装室的相对湿度必须控制在分装 产品的临界相对湿度以下，以免吸潮变质。 3.粉末的晶型：粉末晶形与制备工艺有密切关系，如喷雾干 燥法制得的多为球形，机械分装易于控制，而溶剂结晶者 有针形、片状或各种性状的多面体等，针形粉末分装时最 难掌握。 4.粉末的松密度：测定单位体积内药物的重量，便于分装。
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澄明度与微粒的问题
1. 异物与微粒的危害 较大的微粒，可造成局部循环障碍，引起血管栓塞；微