沙利度胺—反应停事件

从反应停的历史看美国FDA对药品安全性的监管（下）– Thilidomide 的今天沙利度胺（反应停）致海豹肢畸形事件是上世纪三大药物灾难之一，但事过境迁，随着科学的不断进步，现在也许到了重新评价反应停的时候了。

1965年，以色列医生发现反应停可以有效地减轻麻风病患者病后生长于皮肤的结节疼痛。

80年代的研究进一步显示，反应停能够对免疫系统起良性的调节作用，几乎对免疫系统的每一个环节均有刺激或者抑制作用，使麻风病人症状减轻。

90年代以后进行的一系列临床研究发现反应停对艾滋病并发卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、克隆氏病、白塞氏综合症、多发性骨髓瘤等有积极治疗作用，尤其对多发性骨髓瘤，效果非常明显。

虽然大量临床实验证明，反应停确实对某些严重威胁人类健康的疾病有治疗作用，但鉴于反应停那令人恐怖的副作用，FDA一直未批准反应停的临床应用。

为此，各国科学家以及美国国内反应停生产厂家Celegene公司进行了不懈的努力。

终于，在1998年7月16日，美国FDA在医学界的强烈要求及大量临床试验的有力支持下，批准将反应停用于治疗麻风结节性红斑，美国成为第一个将反应停重新上市的国家。

反应停为消旋体药物，其S-(-)异构体具有致畸性，现在临床上使用的为异构体的混合物，因此育龄期妇女绝对禁止接触和服用此药。

Celegene公司为此专门设立了一项名为“反应停健康教育与处方安全”的培训计划，向美国国内的临床医生客观地介绍反应停。

Celegene公司进一步开发了活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物，2013年2月8日美国FDA审批通过Celegene公司研发的多发性骨髓瘤药物泊利度胺，泊利度胺是沙利度胺的一种衍生物，是继来那度胺和沙利度胺之后获准的第3种此类免疫调节药物。

反应停是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作用的。

肿瘤坏死因子TNF-α是一种在多种免疫性及炎症疾病中有重要作用的细胞因子， 沙利度胺可调节由TNF-α诱导的其他细胞因子的分泌，从而调节机体免疫的状态；通过下调细胞黏附因子的水平来减轻炎症反应。

《沙利度胺.反应停事件》沙利度胺在世界药品发展中，曾经臭名昭著！海豹胎事件，也促成了世界药品史上，最著名、最重要的法案《科夫沃--哈里斯修正案》。

1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂，首先合成了沙利度胺，他们本打算开发一种新DNA型抗菌药物，但药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂ChemieGrünenthal开始投入人力、物力，研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并发现该化合物有一定的镇静催眠作用，还能显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等反应）。

1957年10月，反应停(沙利度胺，只要服用了,妊娠反应就停了，所以叫反应停)正式投放欧洲市场，不久进入市场.在此后不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

但在进入美国时，却遇到了麻烦。

美国一家小制药公司梅里尔公司,获得“反应停”的经销权，于1960年向FDA提出上市销售的申请。

当时刚到FDA任职的弗兰西斯.凯尔西，负责审批该项申请。

她注意到，“反应停”对人有非常好的催眠作用，但在动物试验中，催眠效果却不明显，这是否意味着：人和动物对这种药物，有不同的药理反应呢？有关该药的安全性评估，几乎都来自动物试验，是不是靠不住呢？凯尔西注意到，有医学报告说，该药有引发神经炎的副作用，有些服用该药的患者，会感到手指刺痛。

她因此怀疑该药会对孕妇有副作用，影响胎儿发育。

梅里尔公司答复说，他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响，未发现有问题。

但凯尔西坚持要有更多的研究数据，这引起了梅里尔公司的不满，对她横加指责和施加压力。

正当双方扯皮时，澳大利亚产科医生威廉.麦克布里德，在英国《柳叶刀》杂志上，报告“骨结构反应停”能导致婴儿畸形。

海豹胎在麦克布里德接生的产妇中，有许多人产下的婴儿，患有一种以前很罕见的畸形症状：海豹肢症，四肢发育不全，短得就像海豹的鳍足，这些产妇都曾经服用过“反应停”。

手性药物手性药物自面世以来曾给人类带来空前灾难的反应停事件。

1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。

两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。

后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。

到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。

就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。

目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。

像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。

手性是宇宙的普遍特征。

早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。

因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。

绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。

很多农药也是手性分子，比如除草剂，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。

除草剂自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。

研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。

左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。

“反应停”事件与手性药物二十世纪六十年代，一种名叫“反应停”的药物曾经带给人类空前的灾难。

反应停即沙利度胺（Thalidomide）是一种镇静药，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反应。

服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎（海豹儿）。

后来经过研究表明，反应停是消旋体，其中S-(―)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。

而R-(＋)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。

这一对对映体都有镇静作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(－)-异构体，单用R-(＋)-异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。

（后来，有研究表明这对对映体在体内代谢过程中可消旋化，因此都不能作为孕妇服用的镇静药）。

N O O N O O（R）-thalidomide（S）-thalidomide沙利度胺的一对对映体结构自从“反应停”事件后,发达国家的药审部门对手性药物对映体之间不同的药理研究开始重视。

加拿大健康防护部门（CHPB）在1993年11月公布了有关手性药物开发的简要指南。

欧共体则于1994年5月发布了最终指南。

美国FDA 在总结手性药物临床经验与教训的基础上，于1992年5月颁发了手性药物指导原则。

它认为手性药物以单一对映体的形式能更好地控制病情，简化剂量-效应的关系。

虽然不排除以消旋体申请药物，但首先要分离对映体，并要求阐明手性药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。

否则对映体有可能作为50%的杂质对待而难以批准。

许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即“手性药物”，必须拆分其相应的立体异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。

对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质。

目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。

像大家熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生均为手性药物。

手性分子与沙利度安惨剧上世纪50年代，德国一家制药商推出镇静剂反应停。

这种药品对减轻妇女怀孕早期出现的恶心、呕吐等反应有效，于是迅速在多个国家推广。

而此时，美国食品药品监督管理局（FDA）一位叫弗兰西斯·凯尔西的审评员也在案头审查这家德国公司的资料。

由于凯尔西博士发现资料中有许多不确定的数据和其它问题，反应停未被准许在美国上市。

后来，使用该药品的欧洲、澳大利亚、加拿大和日本等先后发现了新生儿先天四肢残缺，即海豹婴儿。

经科学证实，新生儿四肢残缺的罪魁祸首就是反应停。

反应停即沙利度安(Thalidomide)。

该药主要成分是A-苯酞茂二酰亚胺。

但A-苯酞茂二酰亚胺有两种手性结构分子，S型与R型对映体(下图所示)，药理作用也有极大的差异。

S—对映体有镇静作用，而R—对映体则对胚胎有极强的致畸作用。

手性分子，是化学中结构上镜像对称而又不能完全重合的分子。

碳原子在形成有机分子的时候，4个原子或基团可以通过4根共价键形成三维的空间结构。

由于相连的原子或基团不同，它会形成两种分子结构。

这两种分子拥有完全一样的物理、化学性质。

但是从分子的组成形状来看，它们依然是两种分子。

这种情形像是镜子里和镜子外的物体那样，看上去互为对应。

由于是三维结构，它们不管怎样旋转都不会重合，就像左手和右手那样，称这两种分子具有手性，又叫手性分子。

因此这两种分子互为同分异构体，这种异构的形式称为手性异构，有R 型和S型两类。

手性（chirality）一词源于希腊语词干“手”，在多种学科中表示一种重要的对称特点。

如果某物体与其镜像不同，则其被称为“手性的”，且其镜像是不能与原物体重合的，就如同左手和右手互为镜像而无法叠合。

手性物体与其镜像被称为对映体（enantiomorph，希腊语意为“相对/相反形式”）；在有关分子概念的引用中也被称为对映异构体。

可与其镜像叠合的物体被称为非手性的（achiral），有时也称为双向的（amphichiral）。