回顾反应停事件

史上最大药害事件：“反应停”事件中的女英雄、制药公司和监管革命1961年，一种曾用于妊娠反应的药物“反应停”。

导致了成千上万的畸胎，波及世界各地，受害人数超过15000人。

该事件被公认为史上最大的药害事件。

受药物影响的孕妇生出的婴儿没有手臂和腿，手直接连在躯干上，形似海豹，被称为“海豹肢”，这样的畸形婴儿死亡率达50%以上。

这个在市场上流通了6年的药品没有经过严格的临床试验，并且最初生产该药品的药厂隐瞒了收到的有关该药品毒性的一百多例报告。

致使日本等一些国家，迟至1963年才停止使用反应停，导致了近千例畸形婴儿的出生。

话说，“反应停”在实验室被称为MER-32，德国格郁能化学公司购买了反应停的专利。

公司对于反应停的宣传卖点是镇静效果，相比当时药效强副作用大的剂巴比妥酸盐及其类似产品来说，反应停药效一样且无副作用。

在当时大部分国家的药品监管制度宽松，几乎没有一个国家的药监部门提出，药品只有进行严格临床实验才能上市，企业只要组织一些不太严谨的研究资料就可以上市。

1957年，反应停仅以几份实验室报告和证词为基础的反应停即得到了德国、英国等国家的上市批准，并迅速延伸到20多个国家的市场。

自此，其“阴暗”的一面逐渐暴露出来。

在美国，销售这一药品的梅瑞公司，着重宣传该药物对于怀孕早期恶心的疗效。

可怕的是，该公司从未在这方面做过研究，在不知道药物是否会透过胎盘影响胎儿，且没有临床实验依据的前提下，大规模向1267名医生发放了250万片反应停试用。

当时的法律，在患者同意的基础上，医生可以以“实验”的名义给病人使用未经批准的新药，且不限制剂量，对于制药公司来说，赠送药物其实是一个更好的宣传推销途径。

当时的FDA的一些有良知的官员反曾对反应停的上市，他们发现反应停的临床研究不但数据不全，而且结果神乎其神，甚至有伪科学的胡言乱语。

其中最引人关注的就是，负责审批反应停的弗朗西丝·凯尔西医生，一位毕业于芝加哥大学的药学博士，一直极力反对反应停在美国上市，她声称：反应停不能挽救生命，把这种药物拿出去销售对患者没有好处。

一、黑龙江齐齐哈尔药业的“齐二药”事件，是我们制药界典型的案例！该药厂质量管理体系存在严重漏洞。

在亮菌甲素注射液的生产过程中，使用了工业用二甘醇，导致多名患者死亡！震惊全国！那么为什么使用了二甘醇呢？事实上，此药的辅料是丙二醇，物控部门在采购的时候，为了图便宜，就买了私人倒卖的丙二醇。

注意，此丙二醇非药用丙二醇，而是工业用的二甘醇，两者的分子式一样！但即使是这样，这个二甘醇也不会被投料。

这就出现第二个更严重的问题了。

药厂用红外分光光度计来检测物料，绝不会出现差错。

但是质检部并没有检测，直接发合格报告单，导致二甘醇被投入使用，导致了悲剧！二、四环素牙四环素牙是由于牙齿发育阶段，牙齿表面釉质受到四环素药物的损害造成的，属于不可逆的损坏，因此四环素牙只能修复和改善，而无法完全复原。

由于四环素牙的牙质通常较脆，重度四环素牙通常会造成牙齿表面矿化而发黑或发灰，牙齿表面暗哑无光泽，由于保护牙本质的釉质受损，很容易出现牙齿脆化和牙本质过敏的症状。

三、沙立度胺引起的反应停事件背景：1959年，德国各地出生过手脚异常的畸形婴儿。

科学家对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。

反应停是怀孕的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。

在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。

这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。

截至1963年在世界各地，如美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。

经过调查证实，母亲从停止月经算起，34～54天之内，服用此药后，迟早会出现各种不同的症状。

基因上的生命密码在正常情况下，手脚的长度，以用5个手指等等都应当按照指令有规律地形成。

可是反应停药物能使这种指令在某一部位受到障碍，其结果就产生畸形儿。

沙立度胺最早由德国的一家制药厂开发, 1957年首次被用作处方药。

“反应停”事件感想——经贸财管1102 田铁明201105910717“反应停”事件最终造成了不可挽回的惨痛结局，多达1.2万名的婴儿受到了它的影响，甚至不幸变成了“海豹肢畸形”。

经过进一步披露，人们才发现，这起丑闻产生的主要原因在于有关机构未仔细检查其可能产生的副作用，就提前上市出售。

国内外类似的药害事件还有很多。

限于当时的历史条件，这些事件的产生，有的是因为法规不健全，未经审批或审批不严；有的是由于认识水平的限制，在批准上市以前没有发现。

这些严重的药害事件带给我们的教训是非常深刻的，同时也带给了我们许多启示：1、提高临床前研究水平，完善相关资料人的生命是宝贵的，药品作为直接与人体相互作用的物质，其安全性必须受到高度重视。

因此，不断提高临床前安全性研究技术水平，完善相关资料，提供全面、详细、科学的药物安全信息，无疑对于降低药品对人体的危害具有重要的参考意义。

2、加强药品上市前的严格审查药品是关系到人体健康的特殊物质，由于现代生产技术突飞猛进，经批准上市后，其产量巨大、应用范围广泛，一旦本身存在的缺陷未能在上市前研究中发现并加以控制，其后果是严重的。

因此，药品审批部门应对药品上市前的申报资料加强审查，确保安全性不确定的药物不能上市。

例如，尽管反应停事件的危害面如此之大，但是美国、瑞士和当时的东德等国家，在进口药审批方面严格把关，仅少数人从国外带回少量反应停，因此基本上没有受到这个事件的冲击。

3、加强药品上市后的再评价药品不良反应的产生是复杂的，既有药品的因素，也有人体的因素。

此外，临床前的研究存在动物与人体的差异，上市前的各期临床试验也存在种种限制，导致即使经过临床深入研究和新药审批部门的严格审查，药品在上市后还是会出现种种不良反应。

因此，在药品上市大规模应用于人群后，要继续跟踪和评价，密切关注新出现的和严重的不良反应，及时采取有效的控制措施，杜绝药害事件的重复发生。

回顾反应停事件，反思制药企业质量管理“反应停”事件，对制药行业来说，可算是一个耻辱。

今天，在阅读一本书时，再次看到这个事件，不禁感触颇多。

反应停，英文名“Thalidomide”，1954年由德国的Chemie Gruenenthal公司合成开发，最初是作为抗生素合成的，合成后发现它并无抗生素活性，却有镇静作用，于是在1957年10月1日作为镇静催眠剂正式上市。

厂商吹嘘它没有任何副作用，不会上瘾，胜过了市场上所有安眠药。

对孕妇也十分安全，可用于治疗呕吐、恶心等妊娠反应，是“孕妇的理想选择”（当时的广告语）。

“反应停”很快风靡欧洲各国和加拿大，据说光是联邦德国一个月就卖出了一吨。

1961年12月16日，英国的著名医学杂志，The Lancet,发表了一封澳大利亚妇产科医生William McBride的来信，信中报告每五位服用Thalidomide的孕妇就会有一位产下四肢不健全的婴儿。

与此同时一名德国儿科医生Widukind Lenz也因为多起婴儿四肢不健全的报告而对此进行了全面深入的调查，最终他的结论也是四肢不健全的婴儿与母亲在怀孕期间服用Thalidomide有关。

进一步的调查肯定了两位医生的结论。

事实上，从1957年到1962年Thalidomide正式上市和作为研究药物使用的国家已有46个之多，有一万多位婴儿因母亲服用Thalidomide而造成残疾。

由于Thalidomide事件的影响之大和受害者之多之广，该事件被认为20世纪最严重的药物惨案。

但却有一个例外，就是美国，在所有西方国家中只有美国因为没有批准Thalidomide上市而未造成严重后果。

这一切都要归功于在FDA任职的Frances Oldham Kelsey女士。

1960年9月，当美国的梅里尔公司获得Thalidomide的经销权，向FDA申请上市许可时，Frances Oldham Kelsey女士仅在FDA工作了1个月，Thalidomide是她在FDA处理的第一个申请。

反应停事件临床实验近年来，反应停事件在医疗领域中引起了广泛的关注和讨论。

反应停事件是指患者在使用某些药物或接受某些治疗后出现意想不到的、严重的、甚至是致命的不良反应。

为了评估和监测这些不良事件的发生和影响，临床实验成为一种常用的方法。

本文将重点讨论反应停事件临床实验的设计和执行。

一、研究设计在进行反应停事件临床实验时，科研人员需要合理设计研究方案，以确保数据的准确性和可靠性。

以下是一些常见的研究设计类型：1. 前瞻性研究：前瞻性研究是指在患者接受治疗之前进行观察和数据收集的研究设计。

这种设计类型可以有效地确定患者在治疗期间发生不良反应的风险因素，并提前采取预防措施。

2. 回顾性研究：回顾性研究是指在患者发生不良反应之后回顾性地分析其相关数据的设计。

这种设计类型可以帮助科研人员了解患者发生不良事件的原因和机制，并为其防控提供依据。

3. 随机对照试验：随机对照试验是指将患者随机分组，并将其中一组进行治疗，另一组进行安慰剂治疗或其他对照方式的设计。

这种设计类型可以有效地评估不同治疗方法对患者的影响和不良反应的发生率。

二、实验执行在实验执行过程中，科研人员需要遵循一系列规范和步骤，以确保数据的可靠性和实验的安全性。

1. 选择合适的样本：科研人员应根据研究目的和样本容量计算选择合适的样本。

这样可以减少偏差和误差，并提高结果的可靠性。

2. 严格遵守伦理规范：科研人员应在实验设计和执行中遵守伦理规范，保护患者的权益和隐私。

必要时，应向伦理委员会提交实验计划并获得批准。

3. 数据收集和记录：科研人员需要准确地收集和记录实验数据，包括患者的基本信息、治疗过程和不良反应等。

这些数据将作为实验结论和分析的依据。

4. 不良事件监测和报告：科研人员应建立健全的不良事件监测和报告系统，及时记录和报告患者可能出现的不良反应。

同时，还需要对不良事件进行评估和等级划分，以便进行有效的风险控制和管理。

三、结果分析在反应停事件临床实验的结果分析中，科研人员需要采用适当的统计方法和软件工具对数据进行处理和分析。

反应停事件1959年，西德各地出生过手脚异常的畸形婴儿。

伦兹博士对这种怪胎进行了调查，于1961年发表了“畸形的原因是催眠剂反应停”，使人们大为震惊。

反应停是妊娠的母亲为治疗阻止女性怀孕早期的呕吐服用的一种药物，它就是造成畸形婴儿的原因。

在怀孕一二个月之间，服用了反应停的母亲便生出这样的畸形儿。

这种婴儿手脚比正常人短，甚至根本没有手脚。

截至1963年在世界各地，如西德、美国、荷兰和日本等国，由于服用该药物而诞生了12 000多名这种形状如海豹一样的可怜的婴儿。

一、“梅花K”事件（一）事件简介：2001年8月24日，湖南省株洲市药监局接到群众举报：该市多人服用“梅花K”黄柏胶囊中毒住院。

株洲市局感到事态严重，迅速派人赶到市一医进行调查，发现患者服用的问题“梅花K”，均标示“广西半宙制药集团第三制药厂”，株洲市“梅花K”中毒人数共达128人，至 2001年9月17日，还有50多人仍未出院。

二、关木通事件（一）事件简介：关木通事件，或称龙胆泻肝丸事件，也称马兜铃酸肾病事件，龙胆泻肝丸是个历史悠久的古方，原配方的药味中有“木通”，主要指木通科的白木通或毛茛科的川木通，这两类木通均不含马兜铃酸。

但在20世纪30年代，东北盛产的关木通首次进入关内，并逐渐占领了市场。

到了80年代已被全国广泛应用，于是白木通退出市场，难以寻觅。

1990年的《中国药典》，卫生部干脆把龙胆泻肝丸组方中的其他类木通全部枪毙，关木通成了“木通族”惟一合法的身份。

悲剧进一步深化！2003年2月，新华社记者朱玉《龙胆泻肝丸是清火良药还是“致病”根源？》等系列报道，顿时震惊了国家药监局和众多的“龙胆丸”受害者！看到新华社原来的报道：全国有200多家药厂都曾生产龙胆泻肝丸，致病人数约10万人。

三、奥美定事件（一）事件简介：1997年12月，经原国家医药管理局批准，中国富华公司将乌克兰生产的聚丙烯酰胺水凝胶引进中国销售，商品名称“英捷尔法勒”，被作为植入人体的软组织填充材料，广泛用于注射隆胸、丰颞、隆颊、隆臀等美容术。

“反应停”事件与手性药物二十世纪六十年代，一种名叫“反应停”的药物曾经带给人类空前的灾难。

反应停即沙利度胺（Thalidomide）是一种镇静药，孕妇服用后，可减轻妊娠呕吐反应。

服用后发现，所生婴儿为缺乏上肢，手掌直接连在肩上的畸胎（海豹儿）。

后来经过研究表明，反应停是消旋体，其中S-(―)-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成邻苯二甲酰谷氨酸，后者可渗入胎盘，干扰胎儿的谷氨酸变为叶酸的生化反应，从而干扰胎儿的发育，造成畸胎。

而R-(＋)-异构体不易与代谢水解的酶结合，不会产生相同的代谢产物，因而并不致畸。

这一对对映体都有镇静作用，若当初生产该药时将旋光异构体分开，去除S-(－)-异构体，单用R-(＋)-异构体用以治疗呕吐，就可以避免畸胎惨祸。

（后来，有研究表明这对对映体在体内代谢过程中可消旋化，因此都不能作为孕妇服用的镇静药）。

N O O N O O（R）-thalidomide（S）-thalidomide沙利度胺的一对对映体结构自从“反应停”事件后,发达国家的药审部门对手性药物对映体之间不同的药理研究开始重视。

加拿大健康防护部门（CHPB）在1993年11月公布了有关手性药物开发的简要指南。

欧共体则于1994年5月发布了最终指南。

美国FDA 在总结手性药物临床经验与教训的基础上，于1992年5月颁发了手性药物指导原则。

它认为手性药物以单一对映体的形式能更好地控制病情，简化剂量-效应的关系。

虽然不排除以消旋体申请药物，但首先要分离对映体，并要求阐明手性药物中单一对映体的药理、毒理和临床效果。

否则对映体有可能作为50%的杂质对待而难以批准。

许多国家规定，凡结构中具有不对称因素的药物，即“手性药物”，必须拆分其相应的立体异构体，并分别研究其药理、毒理和药物代谢性质。

对已上市的消旋体药物，要重新评价其光学异构体的性质。

目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。

像大家熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生均为手性药物。

新药火热的今天，回顾史上最大医学灾难以铜为镜，可以正衣冠以史为镜，可以知兴替以人为镜，可以明得失以药为镜，可以助研发！“沙利度胺（反应停）事件”是现代医学史上最大的灾难。

这个用于孕妇止吐的药物在上个世纪中旬犹如恶魔一般，摧残了数以万计的胎儿，全球范围内因此产生了1万余例畸形“海豹儿”。

令人感叹的是，事后一系列的意外发现和科学研究，又让沙利度胺完成了从魔鬼到天使的华丽转身。

沙利度胺不但促使了药物监管的变革，还造就了著名的制药公司Celgene和全球销售排名前五的重磅炸弹药物来那度胺。

其致畸形机理曾经是科学界的一个谜，相关研究促进了免疫、抗炎、血管生成抑制剂、抗肿瘤药物的发展。

发现沙利度胺有害成分只是分子中的一个手性异构体，引起人们对药物中手性现象的重视，间接推动了手性技术的发展。

沙利度胺还推动了当前炙手可热的蛋白降解技术PROTAC的兴起，可以说是为小分子药物的未来打开了一扇门。

沙利度胺的救赎之路仍在继续，从来没有一个药物有如此丰富多彩的故事，背后的那些人和事都值得我们好好回味。

灾难源于一个优秀药物研发团队的意外发现关于沙利度胺（thalidomide）的发现，历史上是有争议的。

一说是瑞士制药公司诺华的前身Ciba与纳粹德国合作研究抗生素时第一次合成了沙利度胺。

1962年反应停事件后，Ciba当时的研发副总裁专门在杂志《JAMA》上对这一说法进行了辟谣。

比较靠谱的说法是沙利度胺源于德国制药公司Chemie Grünenthal（现在GmbH）的一个意外发现。

战后的联邦德国百废待兴，肥皂制造商Chemie Grünenthal决定进军制药界。

1953年左右，他们聘请了Heinrich Mueckter，一个在德国部队研究抗病毒药物的科学家，担任研发的负责人。

Mueckter的助手Wilhelm Kunz在合成抗生素药物时分离到一个副产物。

这个奇怪的化合物被做药理的Herbert Keller注意到结构上类似于巴比妥类镇静剂格鲁米特（图1），经过后续的药化和药理研究，一个新的镇静剂沙利度胺诞生了(1)。

“反应停”事件的反思1953年瑞士诺华制药的前身Ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂开始研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，发现该药具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反应（止吐等）。

1957年10月反应停（沙利度胺）正式投放欧洲市场，在此后的不到一年内，反应停风靡欧洲、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”，成为“孕妇的理想选择”。

1959年到1961年，有多名医生分别报告发现婴儿的一种少见畸形。

这些畸形婴儿没有臂和腿，手和脚直接连在身体上，很像海豹的肢体，故称为"海豹肢畸形儿"及"海豹胎"。

最终证实这些畸形的出现与孕妇服用的反应停有关。

反应停事件是药物史上的悲剧，1956年反应停进入市场至1962年撤药，因服用反应停而导致的畸形婴儿据保守估计大约有8000人，还导致大约5000到7000个婴儿在出生前就已经因畸形死亡。

反应停对人与动物的一般毒性极低，但其可选择性地作用于胚胎，对胚胎的毒性明显大于母体，其对胎儿的致畸作用可高达50%~80%，如在妊娠第3~8周服用，其后代畸形发生率可高达100%，对人胚胎的致畸剂量为1毫克/千克。

反应停事件催生立法，1962年10月10日，美国国会通过了《科夫沃—哈里斯修正案》。

问题思考1.什么是先天性畸形，什么是致畸敏感期，肢体发育的致畸敏感期。

2.药物如何从母体进入胎儿体内？3.孕期用药有哪些注意事项？4.沙利度胺还有哪些临床应用？5.目前国内出现过多起疫苗、药物事件，请从责任部门、医务工作者的角度考虑，应该如何避免这些事故的发生？因反应停导致的海豹儿胎盘血液循环及胎盘屏障肯尼迪总统给凯尔西颁发了“杰出联邦公民服务奖章”。

著名的药学事件？答：著名的药学事件包括：反应停事件：20世纪60年代初期，西德的一家制药厂生产了一种安眠药沙利度胺（也译为“反应停”），对妊娠呕吐有明显的疗效，一时各国争相上市，使用极为广泛。

经过一段时间的广泛使用后，陆续发现世界各地的胎儿出生后有上肢短缺，下肢畸形，五官不正等严重缺陷，至1963年后半年，在世界各地发现的"海豹胎"已达8000～10000个。

这就是震惊世界的"反应停"事件。

磺胺酏剂事件：美国一家公司主任药师瓦特金斯为使小儿服用方便，用二甘醇代替酒精做溶媒，配制磺胺酏剂，未做动物实验，全部进入市场，用于治疗感染性疾病。

当年9至10月间，这些地方肾功能衰竭的患者大量增加。

经调查，由于服用这种磺胺酏剂而发生肾功能衰竭的有358人，死亡107人。

尸检表明死者肾脏严重损害，死于尿毒症，究其原因，主要是二甘醇在体内经氧化代谢成草酸致肾脏损害。

醋酸铊事件：20世纪20年代，儿童头癣特别多，当时尚无抗真菌药物，皮肤科医生使用醋酸铊治疗。

服用后引起脱发、呕吐、痉挛、瘫痪、昏迷甚至死亡。

1930-1960年在各国使用的醋酸铊患者近半数慢性中毒，死亡数人。

氨基比林事件：氨基比林是1893年合成的一种解热镇痛药，1897年开始在欧洲上市，约1909年进入美国市场。

1922年以后，德国、英国、丹麦、瑞士、比利时和美国等国家逐渐发现，许多服过此药的人出现口腔炎、发热、咽喉痛等症状，临床检验结果为白细胞减少、粒细胞减少，经调查证明氨基比林可导致粒细胞缺乏。

从1931年到1934年，仅美国一个国家死于氨基比林引起白细胞减少症的就有1981人，欧洲死亡200余人。

1938年美国决定把氨基比林从合法药品目录中取消，丹麦从20世纪30年代起就完全禁用该药。

糖脂宁事件：2009年1月17日和19日，新疆喀什地区莎车县两名糖尿病患者服用标示为广西平南制药厂生产的“糖脂宁胶囊”（批号081101）后出现疑似低血糖并发症，相继死亡。

反响停事件1953年，瑞士诺华制药的前身ciba药厂首先合成了沙利度胺，他们本来打算开发一种新型抗菌药物，但是药理试验显示，沙利度胺没有任何抑菌活性，ciba便放弃了对它的进一步研究。

在Ciba放弃沙利度胺的同时，联邦德国药厂格兰泰〔Chemie Gr ünenthal〕开始投入人力物力研究沙利度胺对中枢神经系统的作用，并且发现该化合物具有一定的镇静催眠作用，还能够显著抑制孕妇的妊娠反响。

1957年10月，反响停正式投放欧洲市场，不久进入日本市场，在此后的不到一年内，反响停风行欧洲、日本、非洲、澳大利亚和拉丁美洲，作为一种“没有任何副作用的抗妊娠反响药物〞，成为“孕妇的理想选择〞。

在美国，反响停遇到了美国食品药品监督管理局冗长而繁琐的市场准入调查，一些FDA官员认为，沙利度胺的动物实验获得的药理活性和人体实验结果有极大差异，由动物实验获得的毒理学数据并不可靠，最终沙利度胺没有获得时机进入美国市场。

1960年，有医生发现欧洲新生儿畸形比率异常升高，当这一数据引起大多数人注意之后，有学者展开了流行病学调查，发现新生儿畸形的发生率与沙利度胺的销售量呈现一定的相关性，遂对反响停的平安性产生疑心，之后的毒理学研究显示，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。

1961年11月Chemie Grünenthal撤回联邦德国市场上所有反响停，不久其他国家也停止了反响停的销售，期间由于沙利度胺有万余名畸形胎儿出生。

由于这一事件，Chemie Grünenthal 支付了亿西德马克的赔偿。

这一事件被称作反响停事件，该事件对人们认识药物不良反响以及建立完善的药品审批和不良反响检测制度起到了至关重要的推动作用。

1965年，一名以色列医生发现反响停对麻风病患者的自身免疫病症有治疗作用〔在抗生素杀死麻风细菌后，免疫系统攻击死去的细菌，同时也攻击人体自身〕，此后的研究显示，沙利度胺对卡波济氏肉瘤、系统性红斑狼疮、多发性骨髓瘤等有治疗作用。