大环内酯类、林可霉素类抗生素

大环内酯类及林可霉素类抗生素概述
【主要家族成员】
第一代：红霉素、麦迪霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素、罗红霉素。

第二代：克拉霉素、阿奇霉素。

【抗菌作用及机制】
一、抗菌作用
第一代主要对大多数革兰阳性菌、厌氧菌包括奈瑟菌、嗜血杆菌及白喉棒状杆菌在内的部分革兰阴性菌、嗜肺军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分枝杆菌，对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和MRSA有一定抗菌活性
第二代扩大了抗菌范围，增加和提高了对G-菌的抗菌活性;具有良好的抗生素后效应。

二、抗菌机制：与细菌核蛋白50s亚基结核，使肽链的形成和延伸受阻，抑制蛋白质合成。

三、耐药机制
1、产生灭活酶：包括酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶、核苷转移酶。

2、靶位结构改变。

3、摄入减少和外排增加。

4、单一耐药向多药耐药发展。

四、药动学
1、吸收：红霉素不耐酸，易破坏，其他都可口服吸收。

2、分布：广泛分布于除脑脊液以外的各种体液和组织(红霉素-前列腺)。

3、代谢：此类药物主要在肝脏代谢。

4、排泄：红霉素、阿奇霉素主要以活性形式聚集和分泌到胆汁，克拉霉素经肾排泄。

第三十七章大环内酯类和林可霉素类及其他抗生素对抗G+菌感染的抗生素，包括大环内酯类、林可霉素类和万古霉素等。

一、大环内酯抗生素大环内酯抗生素是指具有一个12-16个碳骨架大内酯环附着一个或者多个脱氧糖结构的抗生素，包括14元环红霉素、甲红霉素、罗红霉素；15元环阿齐霉素和16元环的麦迪霉素、螺旋霉素、白霉素、交沙霉素、吉他霉素等。

这些药物在药动学、抗菌作用等方面存在着一些共同的特征：1、不耐酸，口服会被胃酸破坏，酯化衍生物可增加吸收；在碱性环境中作用强；——肠溶片。

2、体内分布广，均可达血药浓度，但不易透过血脑屏障；主要经胆汁排泄，进行肝肠循环，体内时间长；3、抗菌谱窄，>PG，G+、G-球菌、厌氧菌、胎儿弯曲菌、军团菌、衣原体和支原体等；——耐青霉素感染或青霉素过敏者。

4、作用机理：抑制细菌蛋白质的合成。

5、细菌对本类药物易产生耐药性，药物之间存在着部分或完全交叉耐药性，红耐药，螺旋耐药，但停药一段时间后会消失；以红霉素作用应用广。

红霉素：1952年由美国Eli Lilly公司开发的第一个大环内酯类抗生素，从链丝菌的培养液里提取得到的。

特点：1、味苦，不耐酸——口服胃酸破坏，抗菌活性低——肠溶片——在肠道崩解吸收——在碱性环境中抗菌活性较高+SB——尿路感染+SB碱化尿液。

现在临床上口服的红霉素养主要有以下几种制剂：红霉素肠溶片：糖衣片琥乙红霉素：红霉素琥珀酸乙酯（利君沙）——口服后在体液中分解出酯和红霉素碱吸收——干糖浆——小儿抗菌药——肝损害无味红霉素：红霉素的丙酸酯——无苦味——适合儿童服用——对肝功能损害大2、单用易产生抗药性，但不持久——停药数月后可恢复敏感性；3、抗菌谱：与PG相似，略广，（1）对G+的强大的抗菌作用；（2）对G-菌菌的脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌、军团菌有效，对耐药金葡菌有效4、临床用途：（1）青霉素过敏和耐药；（2）百日咳；（3）军团菌肺炎、支原体肺炎、衣原体所致尿路感染、弯曲菌所致败血症首选；5、机制：抑制细菌蛋白质的合成，抑制转肽作用及信使RNA移位，作用位点是50s亚基。

第七章大环内酯类、林可霉素类、多肽类抗生素是一类具有14~16碳大环内酯环相同化学结构的抗菌药。

第一代：红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素、交沙霉素；第二代：罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素等。

第三代：不易耐药的酮基大环内酯类第药物受到普遍关注。

第一节、大环内酯类抗生素一、大环内酯类抗生素的共性㈠体内过程1.吸收：红霉素不耐酸；第二代大环内酯类耐酸，口服性好⒉分布：广泛分布到除了脑组织和脑脊液的各种组织和体液中。

红霉素是少数能够进入前列腺，胎儿血液循环和母乳中的药物之一；炎症能够促进红霉素的组织渗透⒊代谢：肝肠循环㈡药理作用第一代：大多数阳性菌，部分阴性菌和厌氧菌具有强大的抗菌活性。

对葡萄球菌属（包括产生B-内酰胺酶的和MRSA），肺炎链球菌，破伤风杆菌，白喉杆菌等强大抗菌活性；对梅毒螺旋体，衣原体，支原体，立克次体等非典型病原体也有较好作用第二代：加强了革兰氏阴性菌第三代：大环内酯类一般是抑菌剂㈢作用机理：所有大环内酯类均抑制细菌蛋白质的合成①透过生物膜，可逆性的作用于50S亚基，阻止70S起始复合物的形成②结合到50S大亚基的特殊靶位，阻止肽酰基tRNA从A向P位移动，阻断蛋白质的合成③导致核糖体结构被破坏，使得肽链延长阶段过早结束④大环内酯类和林可霉素、克林霉素在50S作用位点可能拮抗㈣耐药性①靶位改变：50S亚基的结构改变，导致大环内酯类药物无法与之结合，产生耐药性；核糖体结合位点改变导致的耐药称为MLS耐药，是局限第二代大环内酯类的主要问题②灭活酶的产生：水解内酯键③膜通透性降低④主动外排机制增加㈤不良反应大环内酯类的主要特点在于低毒性①胃肠道反应②肝损害③耳毒性④过敏反应⑤二重感染：长期大量使用大环内酯类药物，导致二重感染二、常用大环内酯类药物红霉素药理作用1. 对G+菌、G-菌和厌氧菌敏感；2.对螺旋体、肺炎支原体及螺杆菌、立克次体、衣原体也有抑制作用。

3.对β-内酰胺类及氨基糖苷类的耐药细也有效。

第三十四章大环内酯类及林可霉素类抗生素第一节大环内酯类（macrolides）常用药物：红霉素、螺旋霉素、交沙霉素、吉他霉素（白霉素）阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素泰利霉素、喹红霉素共性【抗菌谱】抗G+菌＞G-球菌；耐药金葡菌支原体、衣原体、弓形虫等【抗菌机制】抑制蛋白质合成快效抑菌【耐药性】易产生尤其金葡菌与其它常用抗生素之间无交叉耐药性同类药物之间有不完全交叉耐药性耐药主要机制：产生灭活酶【不良反应】毒性低，无严重不良反应红霉素（erythromycin）【体内过程】分布广，胆汁、前列腺浓度高，但不易透过血脑屏障；主要经肝代谢，胆汁排泄，可形成肝肠循环。

【作用、用途】1．治疗耐青霉素的轻、中度金葡菌感染2．替代青霉素，治疗与青霉素相同的适应症，如白喉3．治疗支原体肺炎、军团菌肺炎、空肠弯曲杆菌肠炎、阿米巴痢疾4．敏感菌所致的呼吸道感染及败血症等，如肺炎球菌肺炎严重感染应联用其他抗生素风湿热的长期治疗宜与青霉素G交替使用【不良反应】1．胃肠反应2．局部刺激3．耳鸣、听力障碍4．肝损害（口服依托红霉素或琥乙红霉素）5．过敏反应第二节林可霉素类林可霉素（lincomycin）、克林霉素（clindamycin）【抗菌谱】与苄青霉素或红霉素相似；抗G+菌＞G-菌【抗菌机制】与大环内酯类相同【体内过程】口服吸收好；分布广，浓集于骨；不易透过血脑屏障；主要肝代谢，代谢物经胆汁和肾脏排泄。

【用途】首选治疗敏感菌（金葡菌）所致的骨髓炎、关节感染治疗厌氧菌感染治疗耐药菌所致的腹膜炎、脓肿、败血症等【不良反应】1．胃肠反应严重时可致伪膜性肠炎治疗措施：停药；慎用止泻药；口服万古霉素或甲硝唑2．皮疹、骨髓抑制、肝毒性。