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DNA甲基化和去甲基化在不同细胞类型中的作用研究DNA甲基化和去甲基化是与遗传学紧密相关的过程。
在比较简单的说法中，DNA甲基化就是将DNA中的部分核苷酸加上甲基，去甲基化则是相反的过程。
这两种过程可以在不同的细胞类型中产生重要的生物学效应。
首先，我们来看一下DNA的甲基化和去甲基化是如何产生的。
甲基化是一种后翻译修饰方式，它是由DNA甲基转移酶（DNMTs）催化产生的，这种酶可以将S-腺苷甲硫氨酸（SAM）的甲基转移到DNA分子中的胞嘧啶（C）上。
而去甲基化则是通过多种途径产生的。
其中一种最主要的去甲基化途径是通过DNA甲基转移酶的括号反应触发的，这种反应可以导致甲基基团的损失从而造成去甲基化。
此外，一些DNA去甲基酶（Tet）也可以去除DNA上的甲基基团。
在细胞分化的过程中，DNA甲基化和去甲基化可以起到重要的作用。
一个细胞中的强制性甲基化模式通常与其特定的细胞类型相应，细胞分化时会发生改变以适应新的生物学环境。
去甲基化也是如此。
例如，在干细胞中，去甲基化过程可以导致基因表达的增加，从而促进细胞的分化。
由于DNA甲基化和去甲基化可以调节基因表达，因此这些过程可以在细胞分化和其他细胞生物学过程中发挥关键作用。
DNA甲基化和去甲基化还可以作为诊断和治疗癌症的重要生物标志，因为细胞中的错配修复机制和信号传导通路通常会受到损伤和突变。
这些损伤和突变可能会导致DNMTs的失调，从而导致DNA甲基化和去甲基化异常。
因此，通过研究DNA甲基化和去甲基化在肿瘤生物学中的作用，可以发现新的治疗癌症的方法和策略。
总之，DNA甲基化和去甲基化在细胞生物学中具有非常重要的作用。
随着DNA甲基化和去甲基化技术的不断发展和改进，这些过程的分子机制和在不同细胞类型中的作用将变得越来越清晰。
通过更深入的研究，我们可以预计，在未来的许多生物学研究中，DNA甲基化和去甲基化会扮演越来越重要的角色。
DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化是指DNA分子上的甲基基团反应后引起碳六原子上的氢被取代而形成的甲基化作用。
DNA甲基化在正常生理状态下是合理的，然而在很多情况下，它可能会引起癌症的发生。
因此，对于研究DNA甲基化和癌症发生的关系，以及如何防止DNA甲基化将有助于减少癌症的发生，进而促进人类健康。
DNA甲基化的特征DNA甲基化是一种正常的生物化学现象。
在正常情况下，细胞会定期地检查并维护其DNA。
当细胞发现DNA分子中错误的碱基时，它会使用DNA甲基化来修正这个错误，使其保持处于正常状态下。
因此，DNA甲基化是补充DNA的一种生理过程，同时也决定了某些基因是否对细胞活动产生重要的影响。
DNA甲基化与癌症的发生在某些情况下，DNA甲基化可能会引起癌症的发生。
DNA甲基化可以影响一些重要基因的活动，使这些基因在错误的情况下失去正常调控，这是癌症发生的原因之一。
基因调控的失调可以促进癌症细胞的生长、分裂、扩散和侵袭性等进一步的过程。
此外，DNA甲基化与肿瘤抑制基因也有关。
肿瘤抑制基因通常是用来抑制肿瘤细胞的生长和分裂，保持正常的细胞生长，有助于预防肿瘤的发病。
当肿瘤抑制基因失去其正常功能时，肿瘤细胞的生长就可能引起癌症。
防止DNA甲基化对癌症的影响DNA甲基化对癌症的影响是通过外界环境引起的。
一些人认为，通过控制生活方式和饮食可以减少癌症的发生。
例如，规律的运动和健康的饮食都可能有助于减轻DNA甲基化对癌症的负面影响。
此外，科学家们还在研究一些针对DNA甲基化的药物，这些药物可以直接针对甲基化酶，从而有效防止DNA甲基化，进而预防癌症的发生。
结论在现代医药中，DNA甲基化与许多人类疾病的发生已成为重要的研究领域之一。
对于癌症而言，正确的预防和治疗可以减轻DNA甲基化带来的负面影响，保持身体健康。
虽然研究还在不断深入，但已经有很多成功的案例，这都是对如何预防和治疗癌症的启示。
所有人都应该了解DNA甲基化和癌症之间的关系，并采取铲除DNA甲基化带来健康风险的措施。
DNA甲基化与癌症发生的关系一、 DNA甲基化是什么DNA甲基化是指在DNA分子上加上一个甲基基团，一般是加在胸腺嘧啶（C）的5' 位点，使其变成5-甲基胸腺嘧啶（5-mC），这个过程是由DNA甲基转移酶（DNMT）催化的。
DNA甲基化与基因表达息息相关，一般来说，DNA甲基化会导致基因表达的沉默。
二、 DNA甲基化与癌症的关系DNA甲基化在癌症中起到了重要的作用。
一般来说，癌症细胞的DNA甲基化水平会明显高于正常细胞，导致癌症细胞中的某些基因表达下降或沉默，这些基因包括肿瘤抑制基因、DNA修复基因、细胞凋亡相关基因等，使得癌症细胞具有无限增殖的能力，逃避免疫、抗肿瘤药物的攻击，并进一步促进肿瘤的进展。
因此，DNA甲基化是导致癌症的一个重要机制。
三、 DNA甲基化与癌症诊断DNA甲基化在癌症诊断中有重要的意义。
根据目前的研究，由于DNA甲基化水平的差异性，不同类型的癌症细胞的DNA甲基化模式也有所不同，因此，可以利用这些模式来诊断不同的癌症类型。
另外，DNA甲基化也可以用于肿瘤早期诊断，甚至可以在肿瘤尚未出现症状之前就发现肿瘤。
四、 DNA甲基化在癌症治疗中的应用DNA甲基化始终是癌症治疗中的一个研究热点。
一方面，通过解除癌细胞中受DNA甲基化抑制的肿瘤抑制基因的表达，可以达到抑制肿瘤生长的目的；另一方面，针对癌症细胞的DNA甲基化状态，可以提出一些新的治疗策略。
例如，使用DNA甲基化抑制剂去除DNA分子上的甲基基团，从而恢复被DNA甲基化沉默的肿瘤抑制基因的表达，起到抑制肿瘤生长的作用。
同时，一些新的高效DNA甲基转移酶抑制剂也正在研究中，这些抑制剂可以抑制DNMT的活性，从而达到治疗癌症的目的。
五、结论DNA甲基化是癌症发生的一个重要机制。
在癌症诊断、预后评估和治疗中，对DNA甲基化的研究有着重要的意义。
虽然目前在治疗癌症中已经有一些应用DNA甲基化的策略，但是这些方法也存在着一些局限性，未来的研究还需要更深入地探究DNA甲基化的机制，以及开发更有效的抑制剂。
DNA甲基化和去甲基化的生物学功能和影响DNA甲基化和去甲基化是基因表达调控的重要机制，它们对细胞分化、生长、细胞周期等生物学过程产生深远的影响。
本文将从生物学功能和影响两个角度系统地探讨这一问题。
一、DNA甲基化的生物学功能和影响DNA甲基化是通过在DNA分子上添加甲基基团来改变DNA分子的结构和功能。
在DNA甲基化中，甲基转移酶(为细菌)或DNA甲基转移酶(为真核生物)将甲基基团添加到靶DNA序列的胞嘧啶(CpG)核苷酸上。
在人类基因组中，CpG dinucleotides通常处于低甲基化状态，但是在非编码区几乎不含CpGdinucleotides(称为CpG岛)的地方通常处于高甲基化状态，而编码区则更加复杂和多样化。
DNA甲基化对细胞过程产生多种生物学影响。
1.基因沉默和表达DNA甲基化是基因选择性沉默的一种机制；因此，它在人类疾病的发生和发展中发挥了极其重要的作用。
DNA甲基化通常会促进转录因子的结合并且影响染色体构象，从而影响基因的表达。
2.细胞分化DNA甲基化对细胞分化也有影响。
在神经发育示例中，神经前体细胞和神经细胞中的DNA甲基化水平存在显着差异。
DNA甲基化在心血管发育中也扮演着重要的角色。
3.癌症的发生和发展DNA甲基化在癌症的发生和发展中也起着重要作用。
降低DNA甲基化酶的活性和抑制DNA甲基化可以逆转细胞癌症化的DNA甲基化模式。
二、DNA去甲基化的生物学功能和影响DNA去甲基化是DNA甲基化的逆过程，它通过去除DNA中的甲基基团来影响基因表达和细胞功能。
和DNA甲基化一样，DNA去甲基化也在细胞分化、生长、细胞周期等生物学过程产生深远的影响。
1.基因活化DNA去甲基化可以激发基因的转录活性，从而增加特定基因的表达。
DNA去甲基化在调节细胞周期和细胞成熟方面也发挥着重要作用。
2.基因重编程在胚胎发育期间，DNA去甲基化的爆发活动导致了一系列基因的重编程。
它们包括干细胞基因、胚胎细胞标志物等，在胚胎发育中都发挥着重要作用。
DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化是指DNA分子中的甲基基团（-CH3）与DNA碱基结合的化学修饰过程。
它在生物体的生长发育、基因表达调控等方面起着重要的作用。
然而，当DNA甲基化发生异常时，可能会导致机体发生疾病，尤其是癌症的发生。
本文将深入探讨DNA甲基化与癌症发生的关系，并为相关研究提供一些启示。
一、DNA甲基化的基本原理DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶催化甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至DNA的过程。
这种催化作用主要在DNA碱基胞嘧啶上进行，其中的甲基被转移到胞嘧啶的C5位，形成5-甲基胞嘧啶。
DNA甲基化的主要靶点是CpG二核苷酸，即在胞嘧啶的C5位和鸟嘌呤的N9位之间存在一个磷酸二酯键。
二、DNA甲基化异常与癌症的关系DNA甲基化异常是指DNA分子中的甲基基团数量和位置的改变。
这种异常现象可能包括：DNA甲基化水平的增加或减少，甲基化位点的改变以及甲基转移酶的异常活性等。
这些异常现象与癌症的发生密切相关。
1. 甲基化水平的增加当DNA分子中的甲基化水平增加时，往往伴随着癌基因的高度甲基化和肿瘤抑制基因的低度甲基化。
这使得癌基因的活性上调，肿瘤抑制基因的活性下调，从而促进了肿瘤的形成和发展。
2. 甲基化位点的改变正常情况下，DNA甲基化主要发生在基因调控区域，例如启动子区域和增强子区域。
然而，当DNA甲基化位点的改变发生时，这些区域的表达调控遭到破坏，导致基因的异常表达。
这种异常表达可能是癌细胞增殖和转移的直接原因。
3. 甲基转移酶的异常活性甲基转移酶是DNA甲基化的关键调控酶。
一些研究表明，甲基转移酶的异常活性与癌症的发生密切相关。
例如，DNA甲基转移酶1（DNMT1）的过度表达可能导致DNA过度甲基化，从而促进肿瘤的发生。
三、DNA甲基化调控的变化与癌症DNA甲基化调控的变化在癌症的发生过程中起到重要作用。
一方面，一些研究表明，DNA甲基化的丢失或缺乏可能导致某些肿瘤相关基因的过度表达，从而促进肿瘤的形成。
DNA甲基化与癌症的关系及其机制研究DNA甲基化是指由甲基化酶在DNA序列中加入甲基，通过修饰DNA碱基来改变基因表达，从而产生遗传变异。
甲基化是一种更换一个碳原子的化学修饰，它通常发生在胞嘧啶（C）基因上，在某些特定顺序被加上一个甲基。
这个修饰通常发生在位于基因启动子区域的CpG位点上。
CpG位点只是指其中有一个碱基C与G碱基相邻。
所有DNA序列中约有1%到2%的CpG位点被甲基化了。
甲基化通常被认为是一种保护性机制，可以保护DNA免受外部因素的刺激，例如细菌、病毒和其他外源性致癌物质。
然而，虽然甲基化是对DNA的一种保护，但在某些情况下它也会带来负面影响。
在一些疾病中，甲基化的模式会发生改变，这种现象被称为DNA甲基化异常。
肿瘤是一种经常伴随着DNA甲基化异常的疾病，许多肿瘤细胞中都有大量的DNA甲基化。
通过研究DNA甲基化与癌症的关系，研究人员发现，许多癌症细胞中都存在着一个异常的DNA甲基化过程。
这种异常是由于在癌症细胞中出现了一些新的甲基化酶和去甲基化酶，导致DNA甲基化和去甲基化的平衡被打破。
这种不平衡的甲基化和去甲基化过程可能会导致一些癌症相关基因的活性发生改变，从而导致癌症细胞的增殖、转移和侵袭。
此外，研究人员还发现，在一些癌症中，DNA甲基化的异常模式往往出现在一些基因启动子区域，这些区域的甲基化状态显著影响了这些基因的表达。
例如，在结直肠癌中，癌症相关基因的启动子区域经常受到DNA甲基化的影响，这会导致这些基因的活性降低。
这些基因包括失去抑制癌细胞增殖的抑癌基因P16、MLH1和MGMT等。
此外，在肺癌中，DNA甲基化还可以影响与蛋白质翻译有关的基因，从而影响肿瘤细胞的生长、分化和发育。
除了影响基因的表达外，DNA甲基化在肿瘤发生和发展中还有其他重要的作用。
例如，DNA甲基化异常还可以影响基因的稳定性和DNA修复过程。
DNA稳定性和DNA修复是细胞的重要保护机制，可以防止DNA序列中出现的突变和其他损伤。
DNA甲基化和去甲基化的调控机制一、DNA甲基化DNA甲基化是生物体维持稳定遗传血缘关系的重要方式，它是指DNA分子上甲基基团（CH3）与腺嘌呤或胞嘧啶残基（茎环结构）的氮6位置共价结合的修饰方式。
这种修饰能够阻止转录因子结合，并使某些基因在关键时刻沉默。
DNA甲基化是在酶DMNT的催化下进行，这个酶的基因必须在早期的胚胎发育期间表达。
DNA甲基化使得某些基因表达停止，同时保证了某些基因表达的特异性和稳定性。
然而，如果该基因获得了一个作用于催化酶的突变，则合成的甲基可能会部分或全部丢失，或者一些额外的甲基可能会随机添加。
二、DNA去甲基化DNA去甲基化（DNA demethylation）是与DNA甲基化反其道而行的过程，它指的是甲基基团从脱氧核糖核酸（DNA）分子上移除的生物学过程。
这个过程对于真核细胞的基因表达和稳定性是非常重要的。
与DNA甲基化不同，DNA去甲基化是一个复杂的过程，它涉及多个步骤和不同的细胞过程。
例如，尽管一些区域可以通过DNA碱基样本重编程而被去甲基化，但在神经元中，这个过程可能涉及直接的去甲基化酶或干扰RNA。
三、DNA甲基化和去甲基化的调控机制DNA甲基化和去甲基化的调控机制是非常复杂的，涉及到许多不同的分子和细胞过程。
一些分子，例如DNA甲基转移酶和DNA去甲基化酶，直接参与到DNA甲基化和去甲基化过程中。
其他分子，则可能通过不同的途径影响这个过程。
例如，甲基化和去甲基化中涉及的信号通路和药物，包括谷胱甘肽S-转移酶、胆碱乙酰转移酶、去甲肾上腺素转移酶和受体酪氨酸磷酸化酶都可以影响这个过程。
四、DNA甲基化和去甲基化与疾病的关系尽管DNA甲基化和去甲基化是调节基因表达的正常过程，但它们还与许多不同类型的疾病有关系。
这些疾病包括肿瘤、自闭症、皮肤癌等。
在某些情况下，错误的DNA甲基化或去甲基化可以引起癌症的形成。
例如，当DNA甲基化粘在胞嘧啶的CpG岛上时，它可以抑制肿瘤抑制基因的功能，这可能导致细胞恶性转变。
DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化是指DNA分子中甲基（CH3）基团与脱氧核糖分子（dNTP）的三个氧原子结合，从而使DNA链上的部分碱基发生化学修饰。
这一过程能够调控基因表达和细胞分化，是维持正常细胞功能的重要机制之一。
然而，当DNA甲基化异常发生时，可以导致基因沉默或过度表达，进而促进肿瘤的发生和发展。
DNA甲基化与癌症发生的关系已经成为当前癌症研究领域的热点之一。
许多研究发现，癌症细胞中存在着DNA甲基化异常的现象，尤其是DNA甲基化的增加和全基因组甲基化水平的改变。
这些异常现象与癌症的发生和发展密切相关。
首先，DNA甲基化的异常可以导致基因的沉默。
正常情况下，DNA甲基化可以通过甲基化的方式使得基因沉默，从而发挥基因调控的功能。
然而，在癌症细胞中，DNA甲基化的异常导致了许多关键调控基因的异常沉默，这些基因包括抑癌基因，如p16INK4a和BRCA1等。
这些异常沉默的基因无法正常发挥其抑制肿瘤生长的功能，从而为肿瘤的生成提供了机会。
其次，DNA甲基化的异常还能够导致基因的过度表达。
与基因的沉默相反，DNA甲基化的异常也可能导致某些基因的过度表达。
这一现象主要通过DNA甲基化位点的去甲基化而实现。
许多与癌症相关的基因，如肿瘤抑制基因TP53和DNA修复基因MLH1等，都存在DNA 甲基化位点的去甲基化现象，从而导致了基因的过度表达，增加了肿瘤的发生风险。
此外，DNA甲基化的异常还可以影响染色体的结构和稳定性，进而促进癌症的发生。
正常情况下，甲基化能够稳定染色体结构，维持基因组的稳定性。
然而，在DNA甲基化异常的情况下，染色体的结构容易变得不稳定，进而增加了基因突变的风险。
这些基因突变有可能与癌症的发生密切相关，进一步加剧了癌症的发展。
综上所述，DNA甲基化与癌症发生存在着紧密的关系。
DNA甲基化的异常可以导致基因的沉默或过度表达，影响染色体的结构和稳定性，从而促进癌症的发生和发展。
因此，通过进一步的研究和理解DNA甲基化的机制，有望为癌症的早期诊断和治疗提供新的思路和方法。
DNA甲基化在人类癌症中的作用DNA甲基化与人类癌症DNA甲基化是一种转移甲基基团到DNA分子上的反应，它可以改变某个基因的表达和功能。
在人类癌症中，DNA甲基化起着重要的作用。
在这篇文章中，我们将讨论DNA甲基化的作用以及如何在癌症治疗中利用它。
DNA甲基化的作用和机制DNA甲基化是一个添加一个甲基基团到DNA链上一个特定的碱基（通常是胞嘧啶）的反应。
这个过程由甲基转移酶来完成。
通常情况下，甲基转移酶会在胞嘧啶与鸟嘌呤相连的CpG位点上加上甲基基团。
这些位点通常分布在基因上下游以及调节区域。
甲基化可以阻止RNA聚合酶的结合、调节外显子的剪切和阻止转录因子与DNA之间的相互作用。
甲基化水平的变化是人体一些生理和病理过程的关键因素。
在正常情况下，DNA甲基化是保持细胞状态稳定不变的一种方式。
而在某些情况下，例如癌症，机体内的DNA甲基化分布会有很大的变化。
DNA甲基化与人类癌症的关系在癌症中，由于DNA甲基化不正常，细胞基因的表达和功能发生混乱，导致癌细胞的异常生长和扩散。
全基因组甲基化水平的变化与几乎所有类型的癌症相关，例如结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌等。
这些癌症的DNA甲基化变异模式与DNA损伤、DNA修复以及失效的基因表达等因素相关。
DNA甲基化失调与癌症的关系被证明是双向的，因为某些基因在癌症中可能会被过度甲基化或低甲基化。
例如，转录因子和DNA修复基因的异常表达可以促进癌症的发展。
由于DNA甲基化与癌症之间的相互作用，对DNA甲基化的观察和研究成为了诊断和治疗癌症的重要方法。
DNA甲基化在癌症治疗中的应用在研究人类癌症的过程中，发现一个新的癌症标志物可以加速诊断和治疗过程。
DNA甲基化已被证明是一种可靠的癌症标志物，在诊断癌症和监测疗效方面发挥着重要作用。
例如，乳腺癌病人的血液中的CpG甲基化水平的变化可以判断病人的预后和治疗效果。
许多研究人员利用这些表征基因的CpG位点来评估疗效。
DNA甲基化对癌症和疾病发展的影响在科学研究领域，DNA甲基化一直是一个热门的话题。
此过程指的是甲基化酶在DNA上加入一种称为甲基基团的化合物，使某些基因表现出不同的表现型。
这个过程并不是自发的，而是由环境影响所导致的。
值得注意的是，DNA甲基化被证明具有非常重要的作用，与诸多人类疾病如癌症、糖尿病、自闭症以及精神疾病的发展息息相关。
DNA甲基化对癌症的影响DNA甲基化的重要性在癌症研究领域尤为显著。
甲基化可能导致基因的打开或关闭，这会影响某些癌症相关基因的发生。
例如，当癌细胞中的肿瘤抑制基因（TSG）被甲基化时，其不能起到抑制癌细胞增殖的作用，这使得癌症细胞可以不断增殖甚至散播到其他部分。
同样的，如果肿瘤的促进基因被甲基化，则有可能加速细胞的生长与增殖，导致肿瘤的扩大。
此外，一些DNA甲基化酶被发现在癌症早期得以提前表达，这可能导致某些基因被标记为甲基化，进而影响癌细胞的生长和繁殖。
因此，减少或阻止DNA甲基化可能是预防癌症发生的有效方法。
DNA甲基化对糖尿病的影响除了癌症，DNA甲基化还与其他医学领域有着密切的联系。
例如，一些研究发现，对一些基因的甲基化可以导致糖尿病的发生。
糖尿病是由胰岛素产生不足或细胞对胰岛素反应不良所引起的。
胰岛素在细胞中控制葡萄糖的代谢，在身体中维持了葡萄糖平衡。
当有些基因发生菜籽磷甲基化时，它们就可能会失去正常的功能，并且影响体内对胰岛素的反应。
患有糖尿病的人经常表现出血糖稳定性不佳或异常，血液中葡萄糖水平持续升高，进而影响人体的健康以及身体其他器官的功能。
DNA甲基化对自闭症的影响DNA甲基化也是自闭症研究的一个新领域。
自闭症是一种神经发育障碍，患者通常会表现出社交问题、语言障碍以及重复行为等症状。
研究已经显示，自闭症与一些基因的甲基化异常有关。
其中，一些TSG基因的甲基化问题已经在自闭症患者身上被发现。
这些基因正常情况下会在神经元中保护良好的连接。
如果这些基因被甲基化，这些连接就会失去保护，细胞间的交流也可能出现异常。
收稿日期：2012-10-04第一作者：周建生(1988-)，男，硕士生，E-mail: zhoujiansheng0902@ *通信作者：焦炳华(1962-)，男，博士，教授， E-mail: jiaobh@DNA 甲基化/去甲基化与癌症周建生，杨生生，缪明永，焦炳华*(第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室，上海 200433)摘要：DNA 甲基化是真核细胞基因组中常见的可遗传的表观遗传修饰，在调节细胞增殖、分化、个体发育等方面起重要作用，并且DNA 甲基化水平异常与肿瘤的发生发展密切相关。
DNA 甲基化及被动去甲基化主要是在DNA 甲基转移酶家族参与下完成的，而DNA 的主动去甲基化机制尚不是很明确。
在肿瘤细胞中DNA 的整体甲基化水平显著降低，但抑癌基因的启动子区域却出现高甲基化。
目前尽管有DNA 去甲基化药物用于癌症的临床治疗，但药物特异性较差，因而研究特定基因的主动去甲基化机制有助于研发特异性高的药物用于癌症的治疗。
关键词：DNA 甲基化；DNA 去甲基化；癌症；表观遗传治疗Relationship between DNA methylation/demethylation and cancerZHOU Jiansheng, YANG Shengsheng, MIAO Mingyong, JIAO Binghua *(Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Basic Medical Sciences, the Second Military Medical University,Shanghai 200433, China)Abstract: DNA methylation, the most common heritable epigenetic marker of eukaryote genome, plays acritical role in cell proliferation, differentiation, and development. Aberrant DNA methylation is correlated with the onset and progression of cancer. It is well accepted that DNA methylation and DNA passive demethylation are mainly catalyzed by the family of DNA methyltransferases. However, the mechanism of DNA active demethylation is unclear. In cancer cells, the global genomic levels of DNA methylation are lower, but the promoter methylation levels of tumor suppressor genes are higher than in normal tissues. Several demethylating agents have been applied for the clinical treatment of cancer, but these agents are lack of specificity for target genes. So studying the mechanism of active demethylation of specific genes avails the research and development of high-specificity agents for the treatment of cancer.Key words: DNA methylation; DNA demethylation; cancer; epigenetic therapy表观遗传的概念最初是由Conrad Hal Waddington 于1942年提出的，他认为基因型通过一些偶然的、不确定的机制决定了不同的表现型[1]；1987年Holliday 将这一表观遗传概念用于DNA 甲基化水平改变引起基因表达活性改变现象[2]；现代表观遗传是指在基因的DNA 序列不发生改变的情况下，基因的表达水平与功能发生改变，并产生可以遗传的表型。
主要的表观遗传标记存在于染色体的不同水平，包括DNA 和组蛋白修饰、组蛋白多样性、直接结合于DNA 或组蛋白上的染色体非组蛋白修饰、核内RNA(nuclear RNA, nRNA)、染色体高度有序的结构及位置效应等。
其中，DNA 甲基化作为一种重要的表观遗传修饰，参与许多生物过程，包括基因转录调控、转座子沉默、基因印记、X 染色体失活及癌症的发生发展等。
本文主要综述DNA 甲基化/去甲基化机制及DNA 甲基化/去《生命的化学》2013年33卷4期· 382 ·综述甲基化与癌症和癌症的表观遗传治疗的关系等方面的研究进展。
1 DNA 甲基化/去甲基化及其机制在发育过程中，转录系统会发生一些动态变化，最终产生构成生物体的细胞组织类型。
相应地，表观遗传标记也会发生一些动态变化，最终导致特定的基因在特定的时间及特定的组织内表达。
研究证明DNA 甲基化在长期沉默基因表达方面起重要作用，因此DNA 甲基化曾被认为是比较稳定的；但随着研究的深入，人们发现DNA 甲基化修饰比最初预想的更具动态性。
1.1 DNA 甲基化及其机制在哺乳动物中，DNA 甲基化大多发生在CpG 岛的胞嘧啶上[3]，在调控基因表达方面起着重要的作用；也有相当一部分甲基化发生在CpG 岛之外的区域(non-CpG site)[4]，但它们的作用尚不明确。
基因组水平的DNA 甲基化是在DNA 甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT) 的作用下，以硫腺苷甲硫氨酸(adenosine methionine sulfur, SAM)作为甲基供体，将一个甲基添加到胞嘧啶的5′-碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)[图1A]。
DNMT 家族在动物和植物中是高度保守的，主要包括两大类：催化DNA 从头甲基化的DNMT 和维持DNA 甲基化的DNMT 。
DNA 从头甲基化主要发生在胚泡期和胚胎发育期，在D N M T 3A 和DNMT3B 催化下完成[5]，此时建立的甲基化修饰在此后DNA 复制过程中，在DNMT1的参与下维持DNA 甲基化状态[6]，对小鼠体内的DNMT1的结构研究后发现，DNMT1存在两种机制保证DNA 甲基化的忠实性[7,8]；而在没有DNMT1的参与下完成DNA 的被动去甲基化过程[图1B]。
DNMT3B 或DNMT1缺失的小鼠在胚胎发育期致死，DNMT3A 缺失的小鼠在4周龄后死亡[5]，说明DNA 甲基化在小鼠发育过程中起重要作用。
图1 DNA甲基化与去甲基化周建生, 等. DNA甲基化/去甲基化与癌症· 383 ·DNMT3A、DNMT3B与DNA结合主要是通过其保守的PWWP结构域[9]，而其如何定位到特定的DNA序列，并使DNA甲基化，机制仍不明确，即特定DNA序列的从头甲基化机制目前尚不明确，目前主要发现了以下几种DNA甲基化机制：(1)RNA干扰(RNA interference, RNAi)机制——将DNMT定位到特定的DNA序列上，使其表达沉默。
RNAi参与植物细胞内的甲基化调控，但其是否参与哺乳动物细胞内的甲基化，目前证据尚不充足。
在Hela细胞系中采用RNAi技术可以使Ras相关区域包含蛋白1A (Ras association domain-containing protein 1A, RASSF1A)启动子区域发生甲基化，表达下调[10]。
研究发现，PIWI相互作用RNA (PIWI-interacting RNA, piRNA)和靶向RNA(targeting RNA)参与小鼠的印记基因Ras蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子1(Ras protein-specific guanine nucleotide-releasing factor 1, Rasgrf1)的差异甲基化区域(differentially methylated region, DMR)的从头甲基化，而不参与其他印记基因的从头甲基化[11]。
(2)转录因子调节DNA的从头甲基化。
DNMT3A 和DNMT3B可以被特定的转录因子招募到特定基因的启动子区域并使该启动子区域发生甲基化，或者DNMT3A和DNMT3B使没有转录因子结合的CpG岛发生甲基化[12]。
(3)组蛋白甲基化修饰调节DNA甲基化。
CpG 岛区域的组蛋白H3的四号位的赖氨酸三甲基化(trimethylation of lysine 4 of histone H3, H3K4me3)可以抑制DNMT与DNA结合，从而使该区域的DNA不被甲基化修饰[13]，另外有研究发现在HeLa 细胞系及小鼠胚胎纤维母细胞中敲除催化组蛋白甲基化的基因Prdm3和Prdm16也会影响DNA的甲基化状态[14]。
(4)人甲基胞嘧啶双加氧酶(ten eleven translocation methylcytosine dioxygenase, TET)调控DNA甲基化。
TET1在胚胎干细胞中广泛存在，主要结合在有CpG岛的启动子的转录起始位点和基因内部，可以抑制CpG岛异常甲基化，调控基因表达，在调控DNA甲基化方面具有重要作用[15]。
TET缺失可能导致DNA的CpG岛的甲基化水平发生异常，进而导致细胞分裂增殖异常。
研究发现，在人类的多种血液相关的肿瘤中Tet2基因均发生了突变[16-18]，有研究揭示了白血病患者的DNA高度甲基化与Tet2的突变是相关的[19]，Tet2敲除的基因工程小鼠患白血病的几率显著增加[20]。
另外，Tet1能通过调控减数分裂基因的去甲基化来操控减数分裂过程。
如果小鼠缺乏Tet1，并不会对原始生殖细胞的全基因组范围内去甲基化造成极大的影响，但是却会导致DNA去甲基化出现缺陷，使一些与减数分裂相关的基因的表达降低[21]。
1.2 DNA主动去甲基化及机制目前的研究提示基因组水平的主动去甲基化过程只发生在胚胎早期发育的特定时间，如配子发生、胚胎发育过程中；而特定位点的去甲基化则发生在体细胞接收特定信号后[22]。
