p16基因甲基化及其与肿瘤发病的关系林曦
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基因甲基化与癌症发病风险的关系
基因甲基化与癌症发病风险的关系随着科技的发展，基因与癌症之间的关系越来越受到重视。
其中，基因甲基化是近年来备受关注的领域之一。
据研究表明，基因甲基化与某些癌症的发病风险存在一定的关联。
本文将就此进行较为详细的介绍和探讨。
一、基因甲基化的概念基因甲基化是指DNA分子中的Cytosine（胞嘧啶）碱基与一个甲基（Methyl，CH3）化学键形成，从而改变了该基因的表达。
其主要作用是在基因表达中发挥着重要的调节作用，如在RNA合成中充当巨噬转录因子和辅助转录因子的首席调节因子，在DNA复制和修复过程中也有重要的作用。
二、基因甲基化对癌症发病风险的影响现有研究表明，基因甲基化异常在多种恶性肿瘤中起到了重要的作用。
甲基化异常可导致肿瘤相关基因的表达水平改变，从而使得细胞功能异常增加，增加了癌症的发生风险。
不同种类的癌症有不同的甲基化异常，下面针对一些具体癌症进行介绍。
1.大肠癌大肠癌是由于与肠道黏膜里的细胞发生甲基化异常有关的一种肿瘤。
甲基化异常会影响肿瘤抑制基因的表达，从而促进癌症的发生。
此外，纤维酸酯酶(FDNCS)、骨髓蛋白4(CDX4)，一些赖氨酸磷酸酶1(PTPL1)、活化细胞去活化蛋白酶(ADAM)等基因也被发现与大肠癌的发生相关联。
2.肝癌肝癌几乎与丙型肝炎病毒(HCV)感染或B型肝炎病毒(HBV)感染有关。
甲基化异常影响了PTEN、CDKN1C和GSTP1等抗癌基因的表达。
此外，核苷酸酶(Dnmt1)在肝癌细胞中表达水平增加，从而导致了癌细胞分裂速度增加。
3.乳腺癌乳腺癌的发生与雌激素受体有着密切的关系。
研究表明，雌激素会直接影响甲基化异常的女性，从而增加了乳腺癌的发生风险。
同时，FOXF2和FOXQ1与乳腺癌的发生也有关系。
以上三种癌症是基因甲基化异常影响较为明显的三种癌症类型。
事实上，不同种类的癌症如肺癌、胃癌、鼻咽癌、淋巴瘤等都与基因甲基化异常密切相关。
三、影响基因甲基化的因素除了基因内部的因素之外，外部环境也可能影响基因甲基化。
血浆p16基因甲基化联合p53抗体在非小细胞肺癌诊断中的价值
血浆p16基因甲基化联合p53抗体在非小细胞肺癌诊断中的价值随着医学技术的不断发展，越来越多的治疗方法和诊断技术被广泛应用于临床实践。
血浆p16基因甲基化联合p53抗体作为一种非常有效的非小细胞肺癌诊断方法，其在临床上的应用日益广泛。
非小细胞肺癌是一种高度恶性的肿瘤，属于肺癌的一种类型。
该疾病具有生长剧烈、易发性、淋巴结转移快等特征，是严重危害人类健康的一种疾病。
通过血浆p16基因甲基化联合p53抗体的检测，可以有效提高非小细胞肺癌的诊断准确性和早期发现率。
血浆p16基因甲基化是一种非常重要的生物标志物，其在非小细胞肺癌的发展中起着重要的作用。
当身体出现肿瘤时，基因会出现甲基化现象，产生的序列变化会影响p16震荡的调节，导致细胞的增殖，进而引起癌症的发展。
通过检测血浆p16基因甲基化，可以及早发现患者的病情，并进行准确的诊断和治疗。
同时，p53抗体是一种重要的肿瘤标记，其在非小细胞肺癌的发展中具有重要的生物学作用。
p53原是一个肿瘤抑制基因，它可以调节和控制细胞的周期和修复，防止细胞的突变和癌变。
当人体免疫系统对p53抗体产生反应时，就说明肺癌细胞在体内得到了充分的免疫识别，这对于判断患者的病情和预后具有非常重要的作用。
在临床实践中，将血浆p16基因甲基化检测与p53抗体联合使用，可以明显提高非小细胞肺癌的检测准确性、诊断效果及预后判断。
这种方法的特色是：操作简单快捷，检测成本较低，同时可随时在病人身上进行，无需特殊设备，减轻了医护人员的工作负担，提高了医疗效率。
总的来说，血浆p16基因甲基化联合p53抗体在非小细胞肺癌的诊断中具有明显的价值和应用前景。
通过其检测可以早期发现非小细胞肺癌的病情，对于患者的治疗和预后判断有着非常重要的意义。
在未来的临床实践中，血浆p16基因甲基化联合p53抗体的检测将会成为非小细胞肺癌治疗和预防的新标准。
p16基因甲基化及其与肿瘤发病的关系
区 １带（ ９ ｐ ２ １ ） ， 其ｃ Ｄ Ｎ Ａ全 长 ４ ５ ０ ｂ ｐ 。ｐ １ ６基 因的外 显子 １ 可分 类为 Ｅ １ 和 Ｅ １ Ｂ， 两者的 ５ 端均存在 有启动 子 ， 从 而决 定了有 两种 转录方式 。Ｅ １ Ｂ 、 Ｅ ２及 Ｅ ３可编码 出 １ ８ ０个氨基
细胞失去控制 ， 进 入 旺盛 的 增 殖 转 化 过 程 ， 从 而 引 发 一 系列
蛋 白（ ｒ ｅ ｔ ｉ ｎ ｏ ｂ ｌ ａ ｓ ｔ ｏ ｍ ａ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ， Ｒ ｂ ） 的 回环 结 构 起 作 用 ， 使 之
不能对 Ｒ ｂ蛋 白的丝氨酸或 苏氨酸残基进行磷酸化使 其失去
序列 中， 与此 同时在 Ｃ ｐ Ｇ二核苷酸集 中的 区域 ，即小部 分的
长约 ３ ０ ０～ ３ ０ ０ ０ ｂ ｐ ， 核苷酸 Ｃ Ｇ 出现 率较 高且 较有 价值 的
２ ｐ １ ６基因在 抑制肿 瘤方面的作用
由状 态 的 Ｅ ２ Ｆ通 过 促 进 各 种 相 关 蛋 白表 达 持 续 地 让 细 胞 进 入 Ｓ期 并 进 行 Ｄ Ｎ Ａ复制 ， 细胞 进 入 Ｓ —Ｇ ， 一 Ｍ 期 。 由此 ｐ Ｒ ｂ
１ ｐ １ ６基因的结构及 其转 录特点
１ ９ ９ ４年 ，Ｋ ａ ｍ ｂ等 在 对 ２ ９ ０多种肿 瘤 细胞 系进 行检 测
ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ １竞争结合 Ｃ Ｄ Ｋ ４而特 异地 抑制 Ｃ Ｄ Ｋ ４的激酶 活性 ，
直接影响 Ｃ Ｄ Ｋ与 ｃ ｙ ｃ ｌ ｉ ｎ Ｄ的结合 ， 制 止 其 对 视 网膜 母 细胞 瘤
和 参与 Ｄ Ｎ Ａ损伤修 复过程的基 因。其 中抑癌基 因作用很 可 能是 负调控 癌基 因、 细胞周期检验点或者在没有胁 迫情 况下 提供 合适的营养物或 者组分 以高保真地 完成 细胞周期 分 裂 过程的基 因产物… 。所 以抑 癌基 因变异或 者失活 的结果是
乳腺癌组织中p16基因甲基化与p16、ER蛋白表达的相关性及意义
乳腺癌组织中p16基因甲基化与p16、ER蛋白表达的相关性及意义杨玉华;吕小梅【期刊名称】《山东医药》【年(卷),期】2010(050)003【摘要】目的探讨p16基因甲基化在乳腺癌发生、发展中的作用.方法应用甲基化特异性PCR(MSP)联合测序检测58份乳腺癌及其癌旁组织中p16基因甲基化状态,应用免疫组化SP法检测p16及ER蛋白表达情况,对各指标间关系行Spearman相关分析.结果 p16基因在乳腺癌中甲基化率为29.3%(17/58),有淋巴结及远处转移者显著高于无转移者(P＜0.05);p16甲基化及非甲基化者p16蛋白表达阻性(失表达)率分别为82.4%(14/17)、43.9%(18/41),ER蛋白失表达率分别为76.5%(13/17)、24.4%(10/41),P均＜0.05.结论 p16基因甲基化在乳腺癌发生、发展中具有重要作用,机制可能与调节p16和ER蛋白表达有关.【总页数】3页(P23-25)【作者】杨玉华;吕小梅【作者单位】石家庄市第一医院,石家庄,050011;石家庄市第一医院,石家庄,050011【正文语种】中文【中图分类】R737.9【相关文献】1.不同亚型乳腺癌组织中p16基因甲基化与蛋白表达及临床病理特征的关系 [J], 张顺礼;胡继卫;马杰;张景华;王宇;谷峥;陈晶晶2.非小细胞肺癌(NSCLC)p16基因甲基化改变及p16蛋白表达研究 [J], 张文;孙玉鹗;蔡庆;王桂洪;卢光明3.乳腺癌组织中CerbB-2、P53、P16、ER和PR的表达及临床意义 [J], 周颖川;陆竞艳;张莹;陈俊强4.乳腺癌组织p16基因甲基化与ER、PR、HER2及p53表达的关系 [J], 杨玉华;吕小梅5.乳腺癌组织中CyclinD1及p16蛋白表达的联合检测及其意义 [J], 周蕾蕾;赵俊玲;杨金巧因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
p16基因甲基化与人类肿瘤
ｃｎ 一 Ｄ ／ 一Ｒ －２ ｌＤ１Ｃ Ｋ４６ｐ ｂＥ Ｆ途 径 完 成 对 细 胞 周 期 的 调 控 。 正 ｉ
达， 而相对应的癌组织 中却 存在 较高 的 甲基化 ， 且表达 缺 而
失 。 这 一 结果 与 Ｗ ｕ等 的 研 究 结 果 一 致 。 同 时 他 们 还 发 ］
现 ， 烟对 ｐ６甲基化 的形成也 存在 一定影 响 ， 吸 １ 而且人乳 头 瘤病毒（ Ｖ） 染会促进 ｐ ６甲基 化在不 吸烟 患者 中的形 ＨＰ 感 １
ｐ ６基因与肺癌 的发生发展有着非 常密切 的关系。研 究 １ 表明 ， Ｉ ｌ４／ Ｆ由阳离子 脂质体介 导 的基 因转 染至肺 将 Ｎ （ａ ＡＲ 癌细胞 系 Ａ ４ ５ ９中后 ， 可发 现癌细胞增殖 明显减慢 ， 且导向 并
凋 亡 。可 能 是 因 为 重 组 了 正 常 的 细 胞 周 期 ， 诱 导 了 凋 并 亡 ［ 。Ｋａｏ等［ 研 究 发 现 ，１ ２ ３ ｔ ３ ３ ｐ ６基 因在 肺 癌 组 织 和 正 常 组 织
究 中的进展及肿瘤 的预 防、 早期诊断和基 因治疗方 面存在 的
局 限性 作 一 综 述 。
一
、
ｐ ６基因的结 构和生物学特征 １
中的表达 有显 著性 差异 ， 常组 织 中无 甲基化 ， 正 几乎 全部 表
ｐ６基 因定位于人类 染色体 ９ ２ １ ｐ １位置 ， 长８ ５ ｂ 由 ２ 全 ．ｋ ， 个内含子 和 ３个 外显子组 成 。其 ３个外显 子共 同编码一种 已知的细胞 周期 蛋 白依赖性激 酶（ Ｄ ４的抑 制蛋 白， 子 Ｃ Ｋ） 分 量 １． ｋ 简 称 ｐ６ １ 因 主要 通 过 ｐ６ Ｉ ４ ）ｃ— ５ ８ Ｄ， １ 。ｐ６基 １ （ＮＫ ａ 一ｙ
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失 。 这 一 结果 与 Ｗ ｕ等 的 研 究 结 果 一 致 。 同 时 他 们 还 发 ］
现 ， 烟对 ｐ６甲基化 的形成也 存在 一定影 响 ， 吸 １ 而且人乳 头 瘤病毒（ Ｖ） 染会促进 ｐ ６甲基 化在不 吸烟 患者 中的形 ＨＰ 感 １
ｐ ６基因与肺癌 的发生发展有着非 常密切 的关系。研 究 １ 表明 ， Ｉ ｌ４／ Ｆ由阳离子 脂质体介 导 的基 因转 染至肺 将 Ｎ （ａ ＡＲ 癌细胞 系 Ａ ４ ５ ９中后 ， 可发 现癌细胞增殖 明显减慢 ， 且导向 并
凋 亡 。可 能 是 因 为 重 组 了 正 常 的 细 胞 周 期 ， 诱 导 了 凋 并 亡 ［ 。Ｋａｏ等［ 研 究 发 现 ，１ ２ ３ ｔ ３ ３ ｐ ６基 因在 肺 癌 组 织 和 正 常 组 织
究 中的进展及肿瘤 的预 防、 早期诊断和基 因治疗方 面存在 的
局 限性 作 一 综 述 。
一
、
ｐ ６基因的结 构和生物学特征 １
中的表达 有显 著性 差异 ， 常组 织 中无 甲基化 ， 正 几乎 全部 表
ｐ６基 因定位于人类 染色体 ９ ２ １ ｐ １位置 ， 长８ ５ ｂ 由 ２ 全 ．ｋ ， 个内含子 和 ３个 外显子组 成 。其 ３个外显 子共 同编码一种 已知的细胞 周期 蛋 白依赖性激 酶（ Ｄ ４的抑 制蛋 白， 子 Ｃ Ｋ） 分 量 １． ｋ 简 称 ｐ６ １ 因 主要 通 过 ｐ６ Ｉ ４ ）ｃ— ５ ８ Ｄ， １ 。ｐ６基 １ （ＮＫ ａ 一ｙ
RASSF1A、p16基因甲基化与肺癌关系及据此诊疗研究进展
肺 癌 是 目前 全 世 界 发 病率 和死 亡率 最 高 的 恶
性肿瘤之一 ， 其形成是一个多步骤过程 ， 涉 及 多种
Ｄ Ａ ： 、 Ｅ ２ 、
２ 、 Ｐ Ａ Ｘ６ 、 Ｒ Ａ耶 和 Ｔ Ｉ ＭＰ ３ ，实 验
采用 定 量一 特 异性 聚 合 酶链 反应 （ Ｑ — ＭＳ Ｐ ） 描 述基 因 Ｄ Ｎ Ａ 甲基化 的现象 。其 中 Ｒ Ａ Ｓ Ｓ ， ｐ １ ６基 因是 目 前 研 究较 热 、较 为 集 中的 与肺 癌相 关 的抑 癌 基 因 。 如何 利 用 简 单 、 可靠 、 非 侵 袭 性 的 检 查 手段 有 效 地 进 行 肺 癌 的筛查 、 早 期 诊断 ． 提高肺 癌 的 治疗 效果 ， 是 临床 面 临的迫 切需要 解决 的 问题之一
研 究 显 示 与肺 癌 相关 的异 常 甲基 化 的 抑 癌 基 因有 很 多种 ， 目前 已经发 现 一 系列 与肺 癌 相关 的抑 癌基因 ， 由于 发 生异 常 甲基化 而导 致 转 录失活 。Ｊ ｉ ｔ ２ ］ 等 研 究 了 临床 上 具 有 代 表 性 的非 小 细 胞 肺 癌样 本 中 的 ９个 基 因 ， 包 括 Ｒ ＡＳ Ｓ Ｆ １ Ａ、 Ｃ ＡＬ Ｃ ４、 Ｃ Ｄ Ｈ１ 、
２ Ｒ Ａ Ｓ Ｓ Ｆ Ｉ Ａ基 因与肺癌
尺 相关 区域 家族 １ Ａ（ Ｒ ａ ｓ ａ ｓ ｓ ｏ ｃ ｉ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｄ ｏ ｍ ａ ｉ ｎ
ｆ ａ ｍ ｉ ｌ ｙ ｌ Ａ， Ｒ Ａ Ｓ Ｓ Ｆ １ Ａ）是 ２ ０ ０ ０年 发 现 的新 型抑 癌 基
啶第 五位碳原 子上 。大多数 Ｄ Ｎ Ａ 甲基 化 发 生 在
肺癌 细 胞 Ａ ５ ４ ９的生 长 ，证 明 了 Ｓ Ａ Ｒ Ａ Ｈ 结 构域 在
p16基因在肺癌中的表达及意义
p16基因在肺癌中的表达及意义【摘要】p16基因对肺癌的发生和发展有重要的影响, p16在肺癌组织中表达失活的主要原因是启动子区的高甲基化,本研究是p16基因的分子生物学特性以及它和肺癌的关系的综述。
【关键词】p16基因肺癌;甲基化癌症是危害人类健康的恶性疾病,在我国肺癌是发病率最高的癌症,且发病率和死亡率迅速增长。
p16基因又称为多种肿瘤抑制物I (muhiple tumor suppressor 1,MTS1)基因,参与细胞周期调控, 是重要的抑癌基因,该基因在多种癌细胞中有缺陷,与癌的发生关系密切。
p16基因失活在NSCLC和SCLC中都是常见的基因改变[1]。
1 p16基因基本结构和功能P16基因位于人类9号染色体短臂的9p21区,全长8.5kb,由2个内含子和3个外显子组成。
其启动子长约75bp,位于转录启始位点上游500处,启动子和外显子E1,E2区含有多个可甲基化的5’CpG岛[2]。
P16基因的产物称为细胞周期依赖性激酶4抑制因子(CDK4 I),简称为p16。
p16作为一种细胞周期调控蛋白,通过与cyclinD竞争结合CDK4,特异性的抑制CDK4的活性,阻止Rb的磷酸化, 阻止G1一S期的转移过程,发挥其负调控细胞生长的作用,抑制细胞增殖。
p16的这种负调控细胞生长的作用已被许多研究所证实。
Jin等[3]将野生型p16基因导人无p16产物表达的肺癌细胞中,发现肿瘤细胞被阻滞在G1期,肿瘤细胞在体内、外的生长均受到抑制。
2 p16基因的甲基化与肺癌P16基因的甲基化与肺癌的发生关系密切。
正常情况下p16与cyclinD二者的作用保持平衡,当p16基因不能正常表达时,cyclinD与CDK4的结合占优势,过度刺激细胞分裂从而使细胞癌变。
p16基因的失活机制包括纯合缺失、基因突变和启动子区域5′CpG岛甲基化。
多数的研究证明,p16在肺癌组织中表达失活的主要原因是启动子区的高甲基化。
p16基因及其与肿瘤发病的关系
p16基因及其与肿瘤发病的关系
詹銮峰;张卓然;李士军
【期刊名称】《国外医学：外科学分册》
【年(卷),期】2004(031)004
【摘要】p16基因是一个多肿瘤抑制基因，主要作用在于能够直接参与细胞周期
的调节，抑制细胞周期素依赖性蛋白激酶CDK4／CDK6的活性，阻止细胞从G1
期进入S期。
p16基因的失活将导致细胞周期失控，细胞异常增殖而癌变。
因此，进一步明确p16基因与肿瘤的关系有助于揭示肿瘤发生机制，对临床的临床诊断、治疗和预后等方面都有着重要的意义。
【总页数】3页(P212-214)
【作者】詹銮峰;张卓然;李士军
【作者单位】大连医科大学微生物学教研室，大连116027
【正文语种】中文
【中图分类】R730.231
【相关文献】
1.p16基因甲基化与地方性砷中毒发病关系的条件logistic回归分析 [J], 卢光明;乌正赉;姚孝元;张世英;李振龙;白介本;蔡庆;张文
2.p16基因甲基化及其与肿瘤发病的关系 [J], 林曦;黄旋平
3.MXR7、COX-2和p16基因与肿瘤的关系 [J], 杨涛
4.p16基因异常甲基化与人类肿瘤发病的关系 [J], 罗艺;庞烈文;吕元
5.p16基因及其与肿瘤发病的关系(文献综述) [J], 詹銮峰; 张卓然; 李士军
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p16基因甲基化及其与肿瘤发病的关系_林曦
起肿瘤的发生。p16 蛋白便从属于这类蛋白［6］。p16 蛋白与 cyclinD1 竞争结合 CDK4 而特异地抑制 CDK4 的激酶活性， 直接影响 CDK 与 cyclinD 的结合，制止其对视网膜母细胞瘤 蛋白( retinoblastoma protein，Rb)或苏氨酸残基进行磷酸化使其失去 活性，具有活性的 Rb 蛋白抑制了 DNA 合成所必需的转录因 子 E2F 等酶的表达，从而导致 G1 ～ S 期的阻滞，抑制细胞的 生长和分化，防止肿瘤发生。
CDK 可与一系列蛋白质即 CDK 抑制因子结合而被抑 制。这是一组参与细胞周期的负性调节的小分子蛋白质，当 这些蛋白发生缺陷时，必然会导致细胞的失控增殖，从而引
* 广西科学基金资助项目（ 编号： 桂科青 0832043） ，广西医疗卫生 重点科研课题资助项目（ 编号： 桂卫重 2011033）
▲在读硕士研究生 △通信作者。E － mail： hxp120@ 126． com
2 p16 基因在抑制肿瘤方面的作用
细胞周期的失控与肿瘤发病有直接关系。细胞周期是 通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到下一次细胞分裂 形成子细胞结束为止所经历的过程，其中 G1 ～ S 期间的调节 具有决定性作用。细胞正常完成该期则进入 DNA 复制并使 后面的有丝分裂过程顺利完成［3］，要完成细胞周期，其必须 受到细胞周期蛋白依赖性激酶( CDK) 的活化。CDK 要与细 胞周期蛋 白 结 合 才 能 被 激 活，CDK 中 发 挥 主 要 作 用 的 是 CDK4 和 CDK6，而活跃与其结合的细胞周期蛋白各类中以 cyclinD1 更为重要［4 － 5］。
1 p16 基因的结构及其转录特点
1994 年，Kamb 等在对 290 多种肿瘤细胞系进行检测 时，发现了两个肿瘤抑制基因，并将其命名为多重肿瘤抑制 基因 MTS( multiple tumor suppressor) 1 和 MTS2。MTS1 基因 包含了 3 个外显子及 2 个内含子，其中 307 个 bp 组成的外 显子 2 编码的蛋白质是分子量为 16 kD 的单链多肽，故被称 为 p16 基因［2］。此基因的编码蛋白是 CDK4 活性的抑制因 子，因此也称 p16 INK4( inhibitor of CDK4) ，从属于抑癌基因 INK4 家族，现今认为 p16 基因位于人的 9 号染色体短臂 2 区 1 带( 9p21) ，其 cDNA 全长 450 bp。p16 基因的外显子 1 可分类为 E1α 和 E1β，两者的 5'端均存在有启动子，从而决 定了有两种转录方式。E1β、E2 及 E3 可编码出 180 个氨基 酸组成的 p16 蛋白，而 E1α 类转录方式编码 p16 蛋白仅由 148 个氨基酸组成。
p16基因异常甲基化与结肠癌发生及诊治的关系(综述)
p16基因异常甲基化与结肠癌发生及诊治的关系(综述)
祁志强
【期刊名称】《中国城乡企业卫生》
【年(卷),期】2004()2
【摘要】一、p16基因的特点及功能 p16基因,或称多肿瘤抑癌基因
1(MTS1),CDK抑制因子2(CDKN2),是新发观的一个重要抑癌基因,其频繁的突变率和强大抑癌作用引起了肿瘤分子生物学、分子遗传学等多领域专家学者的广泛关注.目前公认p16基因通过其编码的p16蛋白抑制细胞过度分裂而抑制癌症形成.【总页数】1页(P30-30)
【关键词】p16基因;甲基化;结肠癌;诊断;治疗;抑癌基因;基因缺失
【作者】祁志强
【作者单位】天津市第四医院
【正文语种】中文
【中图分类】R735.35;R394
【相关文献】
1.p16基因异常甲基化与结肠癌发生及诊治的关系 [J], 解远峰;于永山
2.p16基因甲基化与中国人群非小细胞肺癌发生关系的Meta分析 [J], 姜雪燕;常福厚;白图雅;张静雯;吕晓丽
3.痰、血浆中p16基因异常甲基化与肺癌的关系 [J], 赵瑾瑶;汪洋;邵淑娟
4.非小细胞肺癌与p16基因CpG岛异常甲基化的关系 [J], 何建猷;伍俊;周宇;梁标;
王志刚
5.p16基因异常甲基化与人类肿瘤发病的关系 [J], 罗艺;庞烈文;吕元
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2 p16 基因在抑制肿瘤方面的作用
细胞周期的失控与肿瘤发病有直接关系。细胞周期是 通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到下一次细胞分裂 形成子细胞结束为止所经历的过程，其中 G1 ～ S 期间的调节 具有决定性作用。细胞正常完成该期则进入 DNA 复制并使 后面的有丝分裂过程顺利完成［3］，要完成细胞周期，其必须 受到细胞周期蛋白依赖性激酶( CDK) 的活化。CDK 要与细 胞周期蛋 白 结 合 才 能 被 激 活，CDK 中 发 挥 主 要 作 用 的 是 CDK4 和 CDK6，而活跃与其结合的细胞周期蛋白各类中以 cyclinD1 更为重要［4 － 5］。
1 p16 基因的结构及其转录特点
1994 年，Kamb 等在对 290 多种肿瘤细胞系进行检测 时，发现了两个肿瘤抑制基因，并将其命名为多重肿瘤抑制 基因 MTS( multiple tumor suppressor) 1 和 MTS2。MTS1 基因 包含了 3 个外显子及 2 个内含子，其中 307 个 bp 组成的外 显子 2 编码的蛋白质是分子量为 16 kD 的单链多肽，故被称 为 p16 基因［2］。此基因的编码蛋白是 CDK4 活性的抑制因 子，因此也称 p16 INK4( inhibitor of CDK4) ，从属于抑癌基因 INK4 家族，现今认为 p16 基因位于人的 9 号染色体短臂 2 区 1 带( 9p21) ，其 cDNA 全长 450 bp。p16 基因的外显子 1 可分类为 E1α 和 E1β，两者的 5'端均存在有启动子，从而决 定了有两种转录方式。E1β、E2 及 E3 可编码出 180 个氨基 酸组成的 p16 蛋白，而 E1α 类转录方式编码 p16 蛋白仅由 148 个氨基酸组成。
起肿瘤的发生。p16 蛋白便从属于这类蛋白［6］。p16 蛋白与 cyclinD1 竞争结合 CDK4 而特异地抑制 CDK4 的激酶活性， 直接影响 CDK 与 cyclinD 的结合，制止其对视网膜母细胞瘤 蛋白( retinoblastoma protein，Rb) ［7］的回环结构起作用，使之 不能对 Rb 蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基进行磷酸化使其失去 活性，具有活性的 Rb 蛋白抑制了 DNA 合成所必需的转录因 子 E2F 等酶的表达，从而导致 G1 ～ S 期的阻滞，抑制细胞的 生长和分化，防止肿瘤发生。
·310·
广东医学 2013 年 1 月 第 34 卷第 2 期 Guangdong Medical Journal Jan． 2013，Vol． 34，No． 2
p16 基因甲基化及其与肿瘤发病的关系*
林曦▲ ，黄旋平△
广西医科大学附属口腔医院口颌面外科（ 南宁 530021）
肿瘤的发生是一个多基因参与的复杂过程，三类基因的 突变或者失活会促进肿瘤在人体内形成: 癌基因、抑癌基因 和参与 DNA 损伤修复过程的基因。其中抑癌基因作用很可 能是负调控癌基因、细胞周期检验点或者在没有胁迫情况下 提供合适的营养物或者组分以高保真地完成细胞周期分裂 过程的基因产物［1］。所 以 抑 癌 基 因 变 异 或 者 失 活 的 结 果 是 细胞失去控制，进入旺盛的增殖转化过程，从而引发一系列 特定肿瘤。p16 基因就是现在已确认的一种肿瘤抑制基因， 其表达蛋白被发现是具有多种肿瘤抑制作用的蛋白质分子， 其既是细胞周期的调控分子，又是抑制肿瘤细胞生长的关键 因子。本文就 p16 基因的作用及其改变与肿瘤发生的关系 综述如下。
CDK 可与一系列蛋白质即 CDK 抑制因子结合而被抑 制。这是一组参与细胞周期的负性调节的小分子蛋白质，当 这些蛋白发生缺陷时，必然会导致细胞的失控增殖，从而引
* 广西科学基金资助项目（ 编号： 桂科青 0832043） ，广西医疗卫生 重点科研课题资助项目（ 编号： 桂卫重 2011033）
▲在读硕士研究生 △通信作者。E － mail： hxp120@ 126． com
3 甲基化与 p16 基因失活的关系
p16 基因启动子区 CpG［11］岛( Cp Gisland) 的甲基化和高 甲基化是导致其转录功能失活的重要原因之一。肿瘤组织 中基因组如癌基因低甲基化极其常见，另有部分如抑癌基因 存在过甲基化。甲 基 化 是 由 酶 介 导 的 一 种 化 学 修 饰，是 将 甲基( CH3 ) 选择性地添加到蛋白、DNA、RNA 上，主要发生 在多核苷酸链的 CpG 岛上胞嘧啶的 5 位碳原子上。在人类 基因组 DNA 中有约 3% ～ 4% 的胞嘧啶碱基以 5 － 甲基胞嘧 啶形式存在，大约 70% ～ 80% 的 5 － 甲基胞嘧啶存在于 CpG 序列中，与此同时在 CpG 二核苷酸集中的区域，即小部分的 长约 300 ～ 3 000 bp，核苷酸 CG 出现率较高且较有价值的 区域，被称作 CpG 岛［12 － 13］，这部分相对于 5 － 甲基胞嘧啶其 是非甲基化的。但 DNA 的异常甲基化 90% 发生在 CpG 序 列中，CpG 岛常在表达基因的 5'区域看到，并且人类基因启 动子 60% 以上包含在 CpG 岛内，其跨过许多基因启动子和 第一外显子，所以 CpG 岛发生甲基化会改变基因表达模式， 会 导 致 基 因 的 转 录 失 活［14］，出 现 基 因 永 久 静 止，并 通 过 有 丝分裂传递这种表遗传学改变，原有的 DNA 序列并没有发 生改变［15］。p16 基因的启动区域富含 CpG 二核苷酸，CpG 岛的甲基化是 p16 基因异常的一种重要机制［16］。
当 p16 基因失去正常表达而呈现失活状态时，cyclinD1 过表达与 CDK4 结合，致使 Rb 蛋白磷酸化并与 E2F 脱离，自 由状态的 E2F 通过促进各种相关蛋白表达持续地让细胞进 入 S 期并进行 DNA 复制，细胞进入 S→G2 →M 期。由此 pRb 控制的 G1 关卡失去了原有精确调节作用，细胞周期调节失 控，细胞不断增殖，从而细胞恶性转化或者使肿瘤细胞逃避 负性调控而发生肿瘤［8 － 9］。在相关研究中，也发现某些癌症 中反而存在无抑癌活性的 p16 蛋白过度表达［10］。
细胞周期的失控与肿瘤发病有直接关系。细胞周期是 通过细胞分裂产生的新细胞的生长开始到下一次细胞分裂 形成子细胞结束为止所经历的过程，其中 G1 ～ S 期间的调节 具有决定性作用。细胞正常完成该期则进入 DNA 复制并使 后面的有丝分裂过程顺利完成［3］，要完成细胞周期，其必须 受到细胞周期蛋白依赖性激酶( CDK) 的活化。CDK 要与细 胞周期蛋 白 结 合 才 能 被 激 活，CDK 中 发 挥 主 要 作 用 的 是 CDK4 和 CDK6，而活跃与其结合的细胞周期蛋白各类中以 cyclinD1 更为重要［4 － 5］。
1 p16 基因的结构及其转录特点
1994 年，Kamb 等在对 290 多种肿瘤细胞系进行检测 时，发现了两个肿瘤抑制基因，并将其命名为多重肿瘤抑制 基因 MTS( multiple tumor suppressor) 1 和 MTS2。MTS1 基因 包含了 3 个外显子及 2 个内含子，其中 307 个 bp 组成的外 显子 2 编码的蛋白质是分子量为 16 kD 的单链多肽，故被称 为 p16 基因［2］。此基因的编码蛋白是 CDK4 活性的抑制因 子，因此也称 p16 INK4( inhibitor of CDK4) ，从属于抑癌基因 INK4 家族，现今认为 p16 基因位于人的 9 号染色体短臂 2 区 1 带( 9p21) ，其 cDNA 全长 450 bp。p16 基因的外显子 1 可分类为 E1α 和 E1β，两者的 5'端均存在有启动子，从而决 定了有两种转录方式。E1β、E2 及 E3 可编码出 180 个氨基 酸组成的 p16 蛋白，而 E1α 类转录方式编码 p16 蛋白仅由 148 个氨基酸组成。
起肿瘤的发生。p16 蛋白便从属于这类蛋白［6］。p16 蛋白与 cyclinD1 竞争结合 CDK4 而特异地抑制 CDK4 的激酶活性， 直接影响 CDK 与 cyclinD 的结合，制止其对视网膜母细胞瘤 蛋白( retinoblastoma protein，Rb) ［7］的回环结构起作用，使之 不能对 Rb 蛋白的丝氨酸或苏氨酸残基进行磷酸化使其失去 活性，具有活性的 Rb 蛋白抑制了 DNA 合成所必需的转录因 子 E2F 等酶的表达，从而导致 G1 ～ S 期的阻滞，抑制细胞的 生长和分化，防止肿瘤发生。
·310·
广东医学 2013 年 1 月 第 34 卷第 2 期 Guangdong Medical Journal Jan． 2013，Vol． 34，No． 2
p16 基因甲基化及其与肿瘤发病的关系*
林曦▲ ，黄旋平△
广西医科大学附属口腔医院口颌面外科（ 南宁 530021）
肿瘤的发生是一个多基因参与的复杂过程，三类基因的 突变或者失活会促进肿瘤在人体内形成: 癌基因、抑癌基因 和参与 DNA 损伤修复过程的基因。其中抑癌基因作用很可 能是负调控癌基因、细胞周期检验点或者在没有胁迫情况下 提供合适的营养物或者组分以高保真地完成细胞周期分裂 过程的基因产物［1］。所 以 抑 癌 基 因 变 异 或 者 失 活 的 结 果 是 细胞失去控制，进入旺盛的增殖转化过程，从而引发一系列 特定肿瘤。p16 基因就是现在已确认的一种肿瘤抑制基因， 其表达蛋白被发现是具有多种肿瘤抑制作用的蛋白质分子， 其既是细胞周期的调控分子，又是抑制肿瘤细胞生长的关键 因子。本文就 p16 基因的作用及其改变与肿瘤发生的关系 综述如下。
CDK 可与一系列蛋白质即 CDK 抑制因子结合而被抑 制。这是一组参与细胞周期的负性调节的小分子蛋白质，当 这些蛋白发生缺陷时，必然会导致细胞的失控增殖，从而引
* 广西科学基金资助项目（ 编号： 桂科青 0832043） ，广西医疗卫生 重点科研课题资助项目（ 编号： 桂卫重 2011033）
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3 甲基化与 p16 基因失活的关系
p16 基因启动子区 CpG［11］岛( Cp Gisland) 的甲基化和高 甲基化是导致其转录功能失活的重要原因之一。肿瘤组织 中基因组如癌基因低甲基化极其常见，另有部分如抑癌基因 存在过甲基化。甲 基 化 是 由 酶 介 导 的 一 种 化 学 修 饰，是 将 甲基( CH3 ) 选择性地添加到蛋白、DNA、RNA 上，主要发生 在多核苷酸链的 CpG 岛上胞嘧啶的 5 位碳原子上。在人类 基因组 DNA 中有约 3% ～ 4% 的胞嘧啶碱基以 5 － 甲基胞嘧 啶形式存在，大约 70% ～ 80% 的 5 － 甲基胞嘧啶存在于 CpG 序列中，与此同时在 CpG 二核苷酸集中的区域，即小部分的 长约 300 ～ 3 000 bp，核苷酸 CG 出现率较高且较有价值的 区域，被称作 CpG 岛［12 － 13］，这部分相对于 5 － 甲基胞嘧啶其 是非甲基化的。但 DNA 的异常甲基化 90% 发生在 CpG 序 列中，CpG 岛常在表达基因的 5'区域看到，并且人类基因启 动子 60% 以上包含在 CpG 岛内，其跨过许多基因启动子和 第一外显子，所以 CpG 岛发生甲基化会改变基因表达模式， 会 导 致 基 因 的 转 录 失 活［14］，出 现 基 因 永 久 静 止，并 通 过 有 丝分裂传递这种表遗传学改变，原有的 DNA 序列并没有发 生改变［15］。p16 基因的启动区域富含 CpG 二核苷酸，CpG 岛的甲基化是 p16 基因异常的一种重要机制［16］。
当 p16 基因失去正常表达而呈现失活状态时，cyclinD1 过表达与 CDK4 结合，致使 Rb 蛋白磷酸化并与 E2F 脱离，自 由状态的 E2F 通过促进各种相关蛋白表达持续地让细胞进 入 S 期并进行 DNA 复制，细胞进入 S→G2 →M 期。由此 pRb 控制的 G1 关卡失去了原有精确调节作用，细胞周期调节失 控，细胞不断增殖，从而细胞恶性转化或者使肿瘤细胞逃避 负性调控而发生肿瘤［8 － 9］。在相关研究中，也发现某些癌症 中反而存在无抑癌活性的 p16 蛋白过度表达［10］。