DNA甲基化_去甲基化与癌症_周建生
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收稿日期:2012-10-04第一作者:周建生(1988-),男,硕士生,E-mail: zhoujiansheng0902@ *通信作者:焦炳华(1962-),男,博士,教授, E-mail: jiaobh@DNA 甲基化/去甲基化与癌症周建生,杨生生,缪明永,焦炳华*(第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室,上海 200433)摘要:DNA 甲基化是真核细胞基因组中常见的可遗传的表观遗传修饰,在调节细胞增殖、分化、个体发育等方面起重要作用,并且DNA 甲基化水平异常与肿瘤的发生发展密切相关。
DNA 甲基化及被动去甲基化主要是在DNA 甲基转移酶家族参与下完成的,而DNA 的主动去甲基化机制尚不是很明确。
在肿瘤细胞中DNA 的整体甲基化水平显著降低,但抑癌基因的启动子区域却出现高甲基化。
目前尽管有DNA 去甲基化药物用于癌症的临床治疗,但药物特异性较差,因而研究特定基因的主动去甲基化机制有助于研发特异性高的药物用于癌症的治疗。
关键词:DNA 甲基化;DNA 去甲基化;癌症;表观遗传治疗Relationship between DNA methylation/demethylation and cancerZHOU Jiansheng, YANG Shengsheng, MIAO Mingyong, JIAO Binghua *(Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Basic Medical Sciences, the Second Military Medical University,Shanghai 200433, China)Abstract: DNA methylation, the most common heritable epigenetic marker of eukaryote genome, plays acritical role in cell proliferation, differentiation, and development. Aberrant DNA methylation is correlated with the onset and progression of cancer. It is well accepted that DNA methylation and DNA passive demethylation are mainly catalyzed by the family of DNA methyltransferases. However, the mechanism of DNA active demethylation is unclear. In cancer cells, the global genomic levels of DNA methylation are lower, but the promoter methylation levels of tumor suppressor genes are higher than in normal tissues. Several demethylating agents have been applied for the clinical treatment of cancer, but these agents are lack of specificity for target genes. So studying the mechanism of active demethylation of specific genes avails the research and development of high-specificity agents for the treatment of cancer.Key words: DNA methylation; DNA demethylation; cancer; epigenetic therapy表观遗传的概念最初是由Conrad Hal Waddington 于1942年提出的,他认为基因型通过一些偶然的、不确定的机制决定了不同的表现型[1];1987年Holliday 将这一表观遗传概念用于DNA 甲基化水平改变引起基因表达活性改变现象[2];现代表观遗传是指在基因的DNA 序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可以遗传的表型。
人类基因组的DNA甲基化修饰与癌症发生的关系癌症是一种由于基因突变引起的疾病,常见的癌症类型包括乳腺癌、肺癌、胃癌等。
虽然许多人认为癌症是由环境、遗传等多种因素共同引起的,但是基因的突变仍然是癌症发生的核心原因之一。
而DNA甲基化修饰是造成基因突变的重要原因之一。
DNA甲基化修饰是一种将甲基(CH3)分子添加到DNA分子上的修饰作用,这种修饰作用通常会影响基因的表达方式。
在正常情况下,DNA甲基化修饰可以帮助基因的正常表达,防止错误的基因表达,从而保持细胞的正常生长和分化。
但是在某些情况下, DNA甲基化修饰也会导致基因突变,从而导致正常细胞变成癌细胞。
DNA甲基化修饰的突变与癌症的发生是密切相关的。
由于癌症细胞发生了基因突变,因此它们的DNA甲基化模式往往与正常细胞有所不同。
这些差异可能是随机产生的,也可能是由特定化学物质的暴露造成的。
无论如何, DNA甲基化模式的突变通常会导致癌症相关基因的异常变化和异常表达。
还有一种与DNA甲基化修饰相关的现象使得它与癌症的发生关系更加紧密。
这种现象被称为DNA甲基化的失调。
DNA甲基化的失调通常是由于 DNA甲基化酶的缺陷或过多引起的。
DNA甲基化酶是负责将甲基分子添加到DNA分子上的酶,缺陷或过剩都会导致DNA甲基化模式的失衡,从而导致细胞生长和分化异常,甚至导致癌症的发生。
例如,在结肠癌中, DNA甲基化酶的缺陷通常会导致肿瘤抑制基因的活性下降,从而促进癌症的发生。
虽然DNA甲基化模式的失衡是癌症发生的关键因素之一,但是它仍然只是多种癌症发生的原因之一。
此外, DNA甲基化模式的变化通常是复杂和多样的,通常仅有一种变化是不足以导致癌症发生的。
虽然 DNA甲基化的失调在癌症发生过程中扮演了重要角色,但是这种现象也为癌症治疗提供了一些新的机会。
通过改变 DNA甲基化模式,可以更好地定制癌症治疗方案。
例如,一些研究表明,一些化学物质可以通过干扰 DNA甲基化酶来影响DNA甲基化模式,从而反过来影响癌症细胞的生长和分化,并降低化疗的副作用。
DNA甲基化特征及其与癌症发生的关系研究DNA甲基化是指DNA分子中的胸腺嘧啶(C)在紧邻核酸嘌呤(G)的位置上加上一个甲基基团,形成5-甲基胸腺嘧啶(5mC)。
这一甲基化作用是细胞分化和特化的关键过程,也是许多癌症发生的重要机制之一。
本文将从DNA甲基化特征和癌症之间的关系两个方面进行探讨。
一、DNA甲基化特征DNA甲基化是指在DNA分子中,通过甲基基团的添加对DNA序列进行标记(即甲基化),从而控制基因的表达。
DNA甲基化是一种生物化学修饰的方式,是细胞分化和特化过程的关键。
在染色体水平上,DNA甲基化可以用于维持染色体的稳定性。
部分DNA甲基化也可以抑制激活剂的结合,从而影响基因转录。
DNA甲基化的发现与白血病的研究有关。
在20世纪80年代初期,科学家们发现,患有急性淋巴细胞白血病的病人的DNA甲基化比正常人里的要低。
之后,科学家们意识到这种差异可能是癌症和其他疾病的病因之一。
除了白血病,众多研究表明,DNA甲基化在口腔、前列腺、肺部、结直肠、乳腺等多种癌症中都有关联,特别是早期癌症。
二、DNA甲基化与癌症发生之间的关系众所周知,癌症是病理学上分子的异质性疾病,它的多样性表现在DNA序列改变,这些改变在立即后续的肿瘤进展阶段发挥重要作用。
其中,DNA甲基化在许多癌症中起着关键作用。
1. DNA甲基化与癌症的发生有关许多肿瘤出现了DNA甲基化减少的现象,与一种DNA脱甲基酶有的基因突变有关,这是一种使得5mC失去甲基基团的自我修复机制。
例如,大肠癌细胞中常见的CpG岛甲基化失调表明,这种失调可以导致道德种族消失、癌细胞生长和诱导血管生成等多种癌症相关的过程。
2. DNA甲基化对癌症的治疗可发挥作用DNA甲基化是一个可逆的过程,因此在某些情况下,可以通过DNA甲基转移酶来反转癌症细胞中的甲基化。
这种方法通常被称为DNA甲基转移酶抑制剂的治疗,可以促进癌细胞的凋亡,从而抑制癌症的发展。
但是,此类治疗的效果还没有被完全证实并且存在某些副作用。
DNA甲基化在癌症发生与进展中的重要性简介:癌症是一类疾病,其发生和发展受到多种因素的影响。
DNA甲基化是一种在癌症发生和进展中起着重要作用的表观遗传修饰。
本文将探讨DNA甲基化在癌症发生和进展中的重要性,并进一步分析其作用机制以及应用前景。
第一部分:DNA甲基化的概念与基本原理DNA甲基化是指DNA分子中甲基基团(CH3)与碳氢链结合的过程,以DNA甲基转移酶为催化剂。
DNA甲基化主要发生在CpG二核苷酸位点上,参与调控基因表达。
DNA甲基化是一种可逆的修饰过程,导致基因的沉默化和细胞功能的改变。
表观遗传学研究表明,DNA甲基化与癌症的发生和进展密切相关。
第二部分:DNA甲基化在癌症发生中的重要性1. DNA甲基化的异常在癌前病变中的作用DNA甲基化异常可以导致基因组稳定性的改变和基因表达的失调,在癌前病变中起着重要作用。
临床和实验研究发现,癌前病变组织中的DNA甲基化模式与正常组织不同,这些异常的甲基化模式可能成为潜在的癌症标志物。
2. DNA甲基化与肿瘤抑制基因DNA甲基化对肿瘤抑制基因的沉默化起着关键的作用。
癌症细胞中常常观察到肿瘤抑制基因的DNA甲基化增加,导致其表达受到抑制。
这些肿瘤抑制基因的失活与肿瘤的恶性程度和预后密切相关。
因此,通过调控DNA甲基化状态,有望实现对肿瘤抑制基因的恢复治疗。
第三部分:DNA甲基化在癌症进展中的重要性1. DNA甲基化与肿瘤微环境癌症微环境是指肿瘤细胞周围复杂的细胞、基质和血管网络。
多种细胞外因子可以通过影响DNA甲基化状态来调节癌症微环境的形成和进展。
DNA甲基化的紊乱在肿瘤微环境中起着重要的调控作用,影响着细胞增殖、迁移和侵袭能力的调控。
2. DNA甲基化与肿瘤干细胞肿瘤干细胞是一小部分具有自我更新能力和多向分化潜能的恶性肿瘤细胞群体。
DNA甲基化异常在肿瘤干细胞的形成和维持中起着重要作用。
通过调控DNA甲基化状态,可以实现对肿瘤干细胞的抑制和灭活,为癌症的治疗提供新的思路。
DNA甲基化与细胞分化及癌症发生关系的研究DNA甲基化是指在DNA链上加上甲基,从而改变基因表达的过程。
这种作用是在细胞分化和生长发育中最常见的一种调节机制。
在正常情况下,这种调节机制可以帮助细胞正确分化,定位。
但是,当这种调节机制受到干扰时,它也可以成为促进癌症发生的重要因素。
细胞分化是指从幼稚状态到成熟状态的转变过程。
在这个过程中,一个多能细胞可以分化出多个不同类型的细胞,如肌肉细胞、神经细胞、红血球等。
这些细胞可以在形态和功能上非常不同。
这个过程的调控是体内最基本的细胞生物学过程之一,也是人们长期以来关注的重点。
癌症是基因和环境的作用下发生的复杂疾病。
许多癌症起源于突变和表观遗传修饰(即DNA甲基化和组蛋白修饰),它们可以影响DNA的正确读取。
不仅如此,它们还可以干扰正常的细胞分化过程,从而产生不适当的细胞类型。
作为一个标准的例子,酒精致癌的分子机制被认为是由于对DNA甲基化失调,从而导致了肝细胞的不适当增殖。
然而,DNA甲基化作为一种调节机制,在其他一些情况下可能是癌症发生的保护因素。
例如,在体内,DNA甲基化可以被健康的细胞保持在一个健康的状态。
当细胞发生异常变化时,这个过程就会被调节,使癌细胞不再具有过程性的DNA甲基化。
这个过程被认为是机体一种自身防御机制的一部分。
为了更好地了解DNA甲基化在细胞分化与癌症发生之间的关系,生命科学家进行了大量的研究。
一个最引人注目的结果是:他们发现细胞质中实际上有一种成分,它是支持DNA甲基化和去甲基化的。
这种化合物是S-腺苷甲硫氨酸(SAM),是一种反式甲基供体,与过氧化物还原酶(MTR)一起被认为是一个完整的DNA甲基化酶。
虽然DNA甲基化与细胞分化及癌症发生的关系还有很多值得探究的问题,但是这些初步研究结果为人们开辟了新的研究空间。
到目前为止,生命科学家已经逐渐认识到,由于DNA甲基化失调而导致的癌症发生并不仅仅是简单的突变。
更多的研究仍在进行中。
DNA甲基化与癌症关系的研究DNA甲基化是一种影响基因功能的化学修饰过程,它在正常细胞发育和功能中发挥着重要作用。
但是,过度甲基化和甲基化异常等也与许多疾病和异常生长有关。
近年来,研究表明DNA甲基化异常同癌症的关系密切,即DNA甲基化可能是癌症发生和发展的一个重要因素。
本文旨在简述DNA甲基化与癌症的关系,以便更深入地理解DNA甲基化在癌症治疗中的重要作用。
I. DNA甲基化在细胞发育和功能中的重要作用DNA甲基化是指在DNA分子上附加一种化学修饰群甲基(-CH3)的过程。
它通常发生在DNA序列中的胞嘧啶(C)碱基上,将其变成5-甲基胞嘧啶(5mC)。
此过程是由DNA甲基转移酶(Dnmt)完成的。
正常的DNA甲基化过程在人体内发挥着重要作用。
例如,DNA甲基化可以影响基因的表达。
在正常的细胞发育过程中,特定的细胞需要表达不同的基因,以满足其特定的功能需求。
这依赖于DNA甲基化对基因活性的影响,它可以使一个基因在一些细胞中被沉默,而在其他细胞中被激活。
此外,DNA甲基化也可以影响染色体结构。
在染色体上,总存在着大量的DNA序列,其中只有少数相对于细胞的特定功能是必须启动的,而可能存在一些不需要启动的。
DNA甲基化有助于维持染色体的稳定性,以避免本不应存在的基因产生,同时保护正常的基因。
II. DNA甲基化与癌症的关系DNA甲基化缺陷或异常是许多疾病的原因之一,其中包括癌症。
癌症通常是由细胞中的基因突变引起的,而DNA甲基化异常也可以是癌症发生和发展的原因之一。
DNA甲基化异常可以使基因的表达模式失控,从而导致癌细胞的生长和繁殖。
在癌细胞中,DNA甲基化模式通常与正常细胞有所不同。
例如,在一些癌症患者的基因序列中,某些基因通常被甲基化,从而导致这些基因失去了正常细胞的功能。
这些被甲基化的基因可能是一些激发生长的基因或某些抑制癌细胞生长的基因。
因此这些基因在癌细胞中可能会导致异常的过度生长。
此外,一些癌症患者中的DNA甲基化也可能出现在DNA的非编码区域,例如启动子和增强子等DNA序列。
DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化是指DNA分子上的甲基基团反应后引起碳六原子上的氢被取代而形成的甲基化作用。
DNA甲基化在正常生理状态下是合理的,然而在很多情况下,它可能会引起癌症的发生。
因此,对于研究DNA甲基化和癌症发生的关系,以及如何防止DNA甲基化将有助于减少癌症的发生,进而促进人类健康。
DNA甲基化的特征DNA甲基化是一种正常的生物化学现象。
在正常情况下,细胞会定期地检查并维护其DNA。
当细胞发现DNA分子中错误的碱基时,它会使用DNA甲基化来修正这个错误,使其保持处于正常状态下。
因此,DNA甲基化是补充DNA的一种生理过程,同时也决定了某些基因是否对细胞活动产生重要的影响。
DNA甲基化与癌症的发生在某些情况下,DNA甲基化可能会引起癌症的发生。
DNA甲基化可以影响一些重要基因的活动,使这些基因在错误的情况下失去正常调控,这是癌症发生的原因之一。
基因调控的失调可以促进癌症细胞的生长、分裂、扩散和侵袭性等进一步的过程。
此外,DNA甲基化与肿瘤抑制基因也有关。
肿瘤抑制基因通常是用来抑制肿瘤细胞的生长和分裂,保持正常的细胞生长,有助于预防肿瘤的发病。
当肿瘤抑制基因失去其正常功能时,肿瘤细胞的生长就可能引起癌症。
防止DNA甲基化对癌症的影响DNA甲基化对癌症的影响是通过外界环境引起的。
一些人认为,通过控制生活方式和饮食可以减少癌症的发生。
例如,规律的运动和健康的饮食都可能有助于减轻DNA甲基化对癌症的负面影响。
此外,科学家们还在研究一些针对DNA甲基化的药物,这些药物可以直接针对甲基化酶,从而有效防止DNA甲基化,进而预防癌症的发生。
结论在现代医药中,DNA甲基化与许多人类疾病的发生已成为重要的研究领域之一。
对于癌症而言,正确的预防和治疗可以减轻DNA甲基化带来的负面影响,保持身体健康。
虽然研究还在不断深入,但已经有很多成功的案例,这都是对如何预防和治疗癌症的启示。
所有人都应该了解DNA甲基化和癌症之间的关系,并采取铲除DNA甲基化带来健康风险的措施。
DNA甲基化与癌症发生的关系一、 DNA甲基化是什么DNA甲基化是指在DNA分子上加上一个甲基基团,一般是加在胸腺嘧啶(C)的5' 位点,使其变成5-甲基胸腺嘧啶(5-mC),这个过程是由DNA甲基转移酶(DNMT)催化的。
DNA甲基化与基因表达息息相关,一般来说,DNA甲基化会导致基因表达的沉默。
二、 DNA甲基化与癌症的关系DNA甲基化在癌症中起到了重要的作用。
一般来说,癌症细胞的DNA甲基化水平会明显高于正常细胞,导致癌症细胞中的某些基因表达下降或沉默,这些基因包括肿瘤抑制基因、DNA修复基因、细胞凋亡相关基因等,使得癌症细胞具有无限增殖的能力,逃避免疫、抗肿瘤药物的攻击,并进一步促进肿瘤的进展。
因此,DNA甲基化是导致癌症的一个重要机制。
三、 DNA甲基化与癌症诊断DNA甲基化在癌症诊断中有重要的意义。
根据目前的研究,由于DNA甲基化水平的差异性,不同类型的癌症细胞的DNA甲基化模式也有所不同,因此,可以利用这些模式来诊断不同的癌症类型。
另外,DNA甲基化也可以用于肿瘤早期诊断,甚至可以在肿瘤尚未出现症状之前就发现肿瘤。
四、 DNA甲基化在癌症治疗中的应用DNA甲基化始终是癌症治疗中的一个研究热点。
一方面,通过解除癌细胞中受DNA甲基化抑制的肿瘤抑制基因的表达,可以达到抑制肿瘤生长的目的;另一方面,针对癌症细胞的DNA甲基化状态,可以提出一些新的治疗策略。
例如,使用DNA甲基化抑制剂去除DNA分子上的甲基基团,从而恢复被DNA甲基化沉默的肿瘤抑制基因的表达,起到抑制肿瘤生长的作用。
同时,一些新的高效DNA甲基转移酶抑制剂也正在研究中,这些抑制剂可以抑制DNMT的活性,从而达到治疗癌症的目的。
五、结论DNA甲基化是癌症发生的一个重要机制。
在癌症诊断、预后评估和治疗中,对DNA甲基化的研究有着重要的意义。
虽然目前在治疗癌症中已经有一些应用DNA甲基化的策略,但是这些方法也存在着一些局限性,未来的研究还需要更深入地探究DNA甲基化的机制,以及开发更有效的抑制剂。
DNA甲基化和去甲基化的生物学功能和影响DNA甲基化和去甲基化是基因表达调控的重要机制,它们对细胞分化、生长、细胞周期等生物学过程产生深远的影响。
本文将从生物学功能和影响两个角度系统地探讨这一问题。
一、DNA甲基化的生物学功能和影响DNA甲基化是通过在DNA分子上添加甲基基团来改变DNA分子的结构和功能。
在DNA甲基化中,甲基转移酶(为细菌)或DNA甲基转移酶(为真核生物)将甲基基团添加到靶DNA序列的胞嘧啶(CpG)核苷酸上。
在人类基因组中,CpG dinucleotides通常处于低甲基化状态,但是在非编码区几乎不含CpGdinucleotides(称为CpG岛)的地方通常处于高甲基化状态,而编码区则更加复杂和多样化。
DNA甲基化对细胞过程产生多种生物学影响。
1.基因沉默和表达DNA甲基化是基因选择性沉默的一种机制;因此,它在人类疾病的发生和发展中发挥了极其重要的作用。
DNA甲基化通常会促进转录因子的结合并且影响染色体构象,从而影响基因的表达。
2.细胞分化DNA甲基化对细胞分化也有影响。
在神经发育示例中,神经前体细胞和神经细胞中的DNA甲基化水平存在显着差异。
DNA甲基化在心血管发育中也扮演着重要的角色。
3.癌症的发生和发展DNA甲基化在癌症的发生和发展中也起着重要作用。
降低DNA甲基化酶的活性和抑制DNA甲基化可以逆转细胞癌症化的DNA甲基化模式。
二、DNA去甲基化的生物学功能和影响DNA去甲基化是DNA甲基化的逆过程,它通过去除DNA中的甲基基团来影响基因表达和细胞功能。
和DNA甲基化一样,DNA去甲基化也在细胞分化、生长、细胞周期等生物学过程产生深远的影响。
1.基因活化DNA去甲基化可以激发基因的转录活性,从而增加特定基因的表达。
DNA去甲基化在调节细胞周期和细胞成熟方面也发挥着重要作用。
2.基因重编程在胚胎发育期间,DNA去甲基化的爆发活动导致了一系列基因的重编程。
它们包括干细胞基因、胚胎细胞标志物等,在胚胎发育中都发挥着重要作用。
DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化是指DNA分子中的甲基基团(-CH3)与DNA碱基结合的化学修饰过程。
它在生物体的生长发育、基因表达调控等方面起着重要的作用。
然而,当DNA甲基化发生异常时,可能会导致机体发生疾病,尤其是癌症的发生。
本文将深入探讨DNA甲基化与癌症发生的关系,并为相关研究提供一些启示。
一、DNA甲基化的基本原理DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶催化甲基从S-腺苷甲硫氨酸转移至DNA的过程。
这种催化作用主要在DNA碱基胞嘧啶上进行,其中的甲基被转移到胞嘧啶的C5位,形成5-甲基胞嘧啶。
DNA甲基化的主要靶点是CpG二核苷酸,即在胞嘧啶的C5位和鸟嘌呤的N9位之间存在一个磷酸二酯键。
二、DNA甲基化异常与癌症的关系DNA甲基化异常是指DNA分子中的甲基基团数量和位置的改变。
这种异常现象可能包括:DNA甲基化水平的增加或减少,甲基化位点的改变以及甲基转移酶的异常活性等。
这些异常现象与癌症的发生密切相关。
1. 甲基化水平的增加当DNA分子中的甲基化水平增加时,往往伴随着癌基因的高度甲基化和肿瘤抑制基因的低度甲基化。
这使得癌基因的活性上调,肿瘤抑制基因的活性下调,从而促进了肿瘤的形成和发展。
2. 甲基化位点的改变正常情况下,DNA甲基化主要发生在基因调控区域,例如启动子区域和增强子区域。
然而,当DNA甲基化位点的改变发生时,这些区域的表达调控遭到破坏,导致基因的异常表达。
这种异常表达可能是癌细胞增殖和转移的直接原因。
3. 甲基转移酶的异常活性甲基转移酶是DNA甲基化的关键调控酶。
一些研究表明,甲基转移酶的异常活性与癌症的发生密切相关。
例如,DNA甲基转移酶1(DNMT1)的过度表达可能导致DNA过度甲基化,从而促进肿瘤的发生。
三、DNA甲基化调控的变化与癌症DNA甲基化调控的变化在癌症的发生过程中起到重要作用。
一方面,一些研究表明,DNA甲基化的丢失或缺乏可能导致某些肿瘤相关基因的过度表达,从而促进肿瘤的形成。
DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化是指DNA分子中甲基(CH3)基团与脱氧核糖分子(dNTP)的三个氧原子结合,从而使DNA链上的部分碱基发生化学修饰。
这一过程能够调控基因表达和细胞分化,是维持正常细胞功能的重要机制之一。
然而,当DNA甲基化异常发生时,可以导致基因沉默或过度表达,进而促进肿瘤的发生和发展。
DNA甲基化与癌症发生的关系已经成为当前癌症研究领域的热点之一。
许多研究发现,癌症细胞中存在着DNA甲基化异常的现象,尤其是DNA甲基化的增加和全基因组甲基化水平的改变。
这些异常现象与癌症的发生和发展密切相关。
首先,DNA甲基化的异常可以导致基因的沉默。
正常情况下,DNA甲基化可以通过甲基化的方式使得基因沉默,从而发挥基因调控的功能。
然而,在癌症细胞中,DNA甲基化的异常导致了许多关键调控基因的异常沉默,这些基因包括抑癌基因,如p16INK4a和BRCA1等。
这些异常沉默的基因无法正常发挥其抑制肿瘤生长的功能,从而为肿瘤的生成提供了机会。
其次,DNA甲基化的异常还能够导致基因的过度表达。
与基因的沉默相反,DNA甲基化的异常也可能导致某些基因的过度表达。
这一现象主要通过DNA甲基化位点的去甲基化而实现。
许多与癌症相关的基因,如肿瘤抑制基因TP53和DNA修复基因MLH1等,都存在DNA 甲基化位点的去甲基化现象,从而导致了基因的过度表达,增加了肿瘤的发生风险。
此外,DNA甲基化的异常还可以影响染色体的结构和稳定性,进而促进癌症的发生。
正常情况下,甲基化能够稳定染色体结构,维持基因组的稳定性。
然而,在DNA甲基化异常的情况下,染色体的结构容易变得不稳定,进而增加了基因突变的风险。
这些基因突变有可能与癌症的发生密切相关,进一步加剧了癌症的发展。
综上所述,DNA甲基化与癌症发生存在着紧密的关系。
DNA甲基化的异常可以导致基因的沉默或过度表达,影响染色体的结构和稳定性,从而促进癌症的发生和发展。
因此,通过进一步的研究和理解DNA甲基化的机制,有望为癌症的早期诊断和治疗提供新的思路和方法。
DNA甲基化在人类癌症中的作用DNA甲基化与人类癌症DNA甲基化是一种转移甲基基团到DNA分子上的反应,它可以改变某个基因的表达和功能。
在人类癌症中,DNA甲基化起着重要的作用。
在这篇文章中,我们将讨论DNA甲基化的作用以及如何在癌症治疗中利用它。
DNA甲基化的作用和机制DNA甲基化是一个添加一个甲基基团到DNA链上一个特定的碱基(通常是胞嘧啶)的反应。
这个过程由甲基转移酶来完成。
通常情况下,甲基转移酶会在胞嘧啶与鸟嘌呤相连的CpG位点上加上甲基基团。
这些位点通常分布在基因上下游以及调节区域。
甲基化可以阻止RNA聚合酶的结合、调节外显子的剪切和阻止转录因子与DNA之间的相互作用。
甲基化水平的变化是人体一些生理和病理过程的关键因素。
在正常情况下,DNA甲基化是保持细胞状态稳定不变的一种方式。
而在某些情况下,例如癌症,机体内的DNA甲基化分布会有很大的变化。
DNA甲基化与人类癌症的关系在癌症中,由于DNA甲基化不正常,细胞基因的表达和功能发生混乱,导致癌细胞的异常生长和扩散。
全基因组甲基化水平的变化与几乎所有类型的癌症相关,例如结肠癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、膀胱癌等。
这些癌症的DNA甲基化变异模式与DNA损伤、DNA修复以及失效的基因表达等因素相关。
DNA甲基化失调与癌症的关系被证明是双向的,因为某些基因在癌症中可能会被过度甲基化或低甲基化。
例如,转录因子和DNA修复基因的异常表达可以促进癌症的发展。
由于DNA甲基化与癌症之间的相互作用,对DNA甲基化的观察和研究成为了诊断和治疗癌症的重要方法。
DNA甲基化在癌症治疗中的应用在研究人类癌症的过程中,发现一个新的癌症标志物可以加速诊断和治疗过程。
DNA甲基化已被证明是一种可靠的癌症标志物,在诊断癌症和监测疗效方面发挥着重要作用。
例如,乳腺癌病人的血液中的CpG甲基化水平的变化可以判断病人的预后和治疗效果。
许多研究人员利用这些表征基因的CpG位点来评估疗效。
DNA甲基化和去甲基化在胚胎干细胞分化和发育中的调控在自然界中,细胞的分化和发育过程是一个非常复杂和精细的调控过程。
其中,DNA甲基化和去甲基化作为一种重要的表观遗传现象被广泛研究。
DNA甲基化是指将甲基基团(CH3)加到DNA分子的胞嘧啶环上,而去甲基化则是指在DNA中将已经甲基化的胞嘧啶酶上的甲基基团去除。
这两种调控方式不仅可以影响静态DNA序列,还可以影响DNA上的基因表达,进而影响细胞的分化和发育过程。
DNA甲基化和去甲基化在细胞分化和发育过程中发挥着非常重要的作用。
在分化过程中,干细胞可能转变为许多不同类型的细胞,例如心脏细胞、神经细胞、肝细胞等。
这个过程需要在不同的位置和时间上调控基因的表达,使得每个类型的细胞都有特定的形态和功能。
DNA甲基化和去甲基化是实现这种调控的重要机制之一。
在胚胎细胞中,甲基化水平的变化与细胞发育有很大的关系。
一些细胞的甲基化水平在分化过程中会发生变化,这种变化可以促进或阻碍基因转录过程。
例如,在不同类型的细胞中,同一基因的区域可能具有不同的甲基化位点,从而导致这些细胞在基因表达上的差异。
此外,DNA去甲基化也可以作为保护胚胎发育的机制。
在胚胎细胞中,某些去甲基化酶可以通过去除DNA上的甲基化基团来改变基因表达,这有助于保护胚胎免受各种负担干扰。
在胚胎干细胞中,DNA甲基化和去甲基化同样也是调控细胞分化和发育的机制。
胚胎干细胞是一种特殊的细胞,它们具有自我更新和分化为各个细胞类型的能力。
在维持这种能力的同时,DNA甲基化和去甲基化也需要进行调控。
胚胎干细胞在自我更新和分化中可以维持不同的甲基化状态。
这种特殊的甲基化状态可以保持干细胞特有的表达模式,从而保证细胞的可塑性和自我更新能力。
而当干细胞向特定细胞分化时,会发生甲基化水平的变化,从而导致基因表达的变化。
这种变化可以使细胞逐渐分化为不同的类型,形成各种不同的细胞组织。
尽管DNA甲基化和去甲基化在胚胎干细胞分化和发育中具有非常重要的作用,但是其调控机制仍然存在很多未知因素。
DNA甲基化在癌症发生中的作用DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰,广泛存在于生物体的基因组中。
通过给DNA链上的嘌呤碱基添加甲基(CH3),可以改变基因的表达模式,从而影响细胞的功能和特性。
在癌症发生和发展过程中,DNA甲基化的异常调控起着重要的作用。
1. DNA甲基化及其生物学功能DNA甲基化是指将甲基化反应引入DNA分子,使得染色体上的A、C、G、T的四个碱基中的C碱基被甲基化,形成5-甲基脱氧胞苷酸(5mC)。
这种化学修饰是一种正常的细胞过程,能够调控基因表达。
DNA甲基化主要通过催化酶DNA甲基转移酶(DNMTs)来实现。
甲基化的DNA序列通常位于基因的启动子区域,可以对基因的转录活性产生直接影响。
甲基化添加到CpG二核苷酸对的CG位点上,可能导致基因沉默,即转录因子无法与染色质结合,进而抑制基因的表达。
2. DNA甲基化与癌症发生的关系DNA甲基化的紊乱与癌症的发生密切相关。
在正常细胞中,DNA甲基化是严格调控的,但在癌症细胞中,DNA甲基化往往出现异常的情况。
2.1 DNA甲基化的异常增加癌症细胞中常常出现DNA甲基化的增加。
这种增加可以导致染色体结构紊乱、基因沉默以及细胞周期失控等效应。
这些效应进一步促进了癌症的发生和发展。
2.2 甲基化基因的异常表达由于DNA甲基化的增加,一些本来具有抑癌功能的基因发生甲基化,从而导致其表达受到抑制。
这些基因的抑制表达往往会促进细胞的癌变和进一步的恶化。
3. DNA甲基化与癌症发展的机制DNA甲基化在癌症发展过程中具有多种作用机制,主要包括以下几个方面:3.1 肿瘤抑制基因的甲基化失活DNA甲基化可以导致肿瘤抑制基因的沉默,从而削弱了对癌症细胞生长和增殖的抑制作用。
这些失活的肿瘤抑制基因一旦失去了对细胞生长的控制,癌症发展就会进一步加速。
3.2 DNA甲基化在细胞外切割和修复中的作用除了在基因启动子区域的调控上,DNA甲基化还参与了细胞外的DNA切割和修复过程。
DNA甲基化及去甲基化在肿瘤发生和发展中的作用随着科技的不断发展,尤其是生物学和医学方面的技术的提高与进步,人们对于肿瘤的治疗和预防方面有了更为深刻的认识和理解。
DNA甲基化及去甲基化这两种生物学上的关键过程在肿瘤的发生和发展过程中扮演着非常重要的角色。
本文将着重探讨这两种过程对于肿瘤的作用。
DNA甲基化是指甲基转移酶将甲基基团添加到DNA的CpG位点上的过程。
而CpG位点则是指连接着胞嘧啶(C)和鸟嘌呤(G)的碱基对。
在正常的细胞中,这种过程是细胞质的正常功能,会配合其他的细胞过程对基因进行调控,这就是表观遗传学家族。
这些基因会被打上“标记”,从而使得基因转录的过程更加有效。
而在肿瘤细胞中,这个过程会被失控,并导致严重的肿瘤性状。
甲基化与肿瘤DNA甲基化会引起它所连接的基因的沉默,从而阻止了这些基因自身对肿瘤细胞的控制,从而导致肿瘤细胞的繁殖和增殖。
同时,它还会引起DNA的折叠紧密,从而使起到控制细胞生产的基因被调控失灵。
DNA去甲基化则恰恰相反,指的是从DNA分子中去除甲基基团的过程。
去甲基化是一种细胞过程,可以通过DNA去甲基化酶来执行。
这种酶可以切断甲基基团并将其从DNA分子中移除。
这个过程可以通过多种机制实现。
例如,可以通过氧化脱甲基化来实现,其中高浓度的甲基可以被氧化,并最终从DNA表面上消失。
去甲基化与肿瘤DNA去甲基化对于肿瘤的控制也有重要的价值。
去甲基化的作用与甲基化相反,它可以控制基因的活性,调整基因的表达和转录。
这就使得去甲基化在肿瘤治疗和预防过程中具有非常重要的作用。
许多研究人员都着眼于这个问题,并探索了更好的治疗方法。
由于去甲基化的价值,目前已经有一些能够通过化学方法来实现去甲基化的药物被用于肿瘤治疗。
结论总体来说,DNA甲基化和去甲基化对于肿瘤的控制过程起到了极为重要的作用。
甲基化会使得基因变得细胞无法控制,而去甲基化则可以调整基因的活性和表达。
通过了解这些过程的机制,我们可以更好地预防和治疗肿瘤。
DNA甲基化和组蛋白修饰在癌症发生中的作用癌症是一种疾病,它让人们感到恐惧。
虽然人们付出了很多努力来探究癌症的成因和治疗方法,但癌症仍然是一个难以解决的问题。
目前认为,癌症的发生和发展是由多种因素共同作用的结果,包括基因变异、表观遗传学变化等。
其中,DNA甲基化和组蛋白修饰对于癌症的发生和发展有很重要的作用。
DNA甲基化是指在DNA分子中加入甲基基团,从而改变基因的表达。
DNA甲基化可以在基因启动子区域发生,导致基因的沉默。
这种机制称为甲基化失活。
甲基化失活在许多癌症中都非常普遍,如大肠癌和胃癌。
研究表明,某些癌症的发生也与DNA甲基化的增加有关,这可能与某些基因的过度表达和突变有关。
除了DNA甲基化,组蛋白修饰也是一种影响基因表达的表观遗传学变化。
组蛋白修饰是指在组蛋白分子上添加分子,如乙酰化、甲基化和泛素化。
这些修饰可以改变某些基因的表达,从而影响细胞生物学功能。
研究表明,组蛋白修饰与某些癌症的发生和发展密切相关,如乳腺癌和结肠癌。
例如,组蛋白去乙酰化酶拮抗剂是一种治疗乳腺癌的新颖方法。
DNA甲基化和组蛋白修饰相互作用,协同地影响基因表达。
例如,组蛋白修饰可以影响甲基转移酶和甲基化酶的选择性,从而调节DNA甲基化。
此外,一些组蛋白修饰酶也可以与DNA甲基转移酶合作,在基因启动子区域进行共同作用。
DNA甲基化和组蛋白修饰在癌症的早期诊断和治疗中也具有重要作用。
目前,通过检测癌症细胞中的甲基化水平和组蛋白修饰可以帮助诊断癌症。
此外,针对DNA甲基化和组蛋白修饰的治疗是癌症治疗的新方向。
例如,DNA甲基化抑制剂和不同类别的组蛋白修饰抑制剂已经进入临床试验。
总之,DNA甲基化和组蛋白修饰在癌症的发生和发展中扮演着重要角色。
这些表观遗传学变化可以影响基因表达,导致细胞功能异常,从而促进癌症的发生。
同时,他们也是癌症早期诊断和治疗的重要标志和靶点。
未来的研究应该继续深入探索DNA甲基化和组蛋白修饰对于癌症发生发展的作用,以及如何针对这些变化开发更有效的治疗方法。
DNA甲基化与肺癌发生的关系研究肺癌是目前全球最常见的恶性肿瘤之一,它的发病率和死亡率一直居高不下。
虽然治疗方法在不断进步,但其肿瘤的复发率仍然较高。
研究表明,环境和基因因素都对肺癌的产生起到了一定作用。
其中,DNA甲基化被认为是肺癌发生的一个重要因素。
DNA甲基化是指DNA上的一种基础性化学修饰,即在DNA链上加入一个甲基基团。
这种修饰可以影响基因的表达,并调节细胞的生长和分化。
同时,DNA甲基化也是保持基因组稳定性和正常生理过程中基因调节的不可缺少的环节。
然而,当DNA甲基化过程出现异常时,就可能会导致癌症发生。
以肺癌为例,DNA甲基化过程中出现的异常可能导致一些免疫基因的表达降低,从而使得免疫系统无法正确识别和抵御恶性细胞,促进肿瘤的生长和扩散。
为进一步探究DNA甲基化与肺癌发生的关系,研究者进行了一系列细胞和动物实验,并收集了大量的临床数据。
在亚硝胺和烟草等因素的暴露下,研究者发现DNA甲基化异常在肺癌发生中起到了重要的作用。
进一步研究发现,随着肺癌进展,甲基化基团的数量也随之增加。
此外,研究者还分析了肺癌患者的DNA甲基化谱,并发现了一些具有显著差异的基因。
这些基因参与了许多的生物过程,如调节肿瘤细胞的存活和分化、细胞周期的调节以及DNA修复等。
除了研究基因,研究者还对肺癌治疗中关于DNA甲基化的手段进行了探讨。
他们发现,DNA甲基化抑制剂在肺癌治疗中具有显著的疗效。
这些药物可以调节DNA甲基化过程,抑制肿瘤的增长和扩散,提高患者的生存率和治疗效果。
总的来说,DNA甲基化是肺癌发生的一个重要原因。
研究者可以通过分析DNA甲基化谱来发现和研究一些与肺癌发生有关的基因,并寻求治疗方案来打击肿瘤的生长和扩散。
希望这些研究成果可以为肺癌的治疗和预防提供支持。
收稿日期:2012-10-04第一作者:周建生(1988-),男,硕士生,E-mail: zhoujiansheng0902@ *通信作者:焦炳华(1962-),男,博士,教授, E-mail: jiaobh@DNA 甲基化/去甲基化与癌症周建生,杨生生,缪明永,焦炳华*(第二军医大学基础部生物化学与分子生物学教研室,上海 200433)摘要:DNA 甲基化是真核细胞基因组中常见的可遗传的表观遗传修饰,在调节细胞增殖、分化、个体发育等方面起重要作用,并且DNA 甲基化水平异常与肿瘤的发生发展密切相关。
DNA 甲基化及被动去甲基化主要是在DNA 甲基转移酶家族参与下完成的,而DNA 的主动去甲基化机制尚不是很明确。
在肿瘤细胞中DNA 的整体甲基化水平显著降低,但抑癌基因的启动子区域却出现高甲基化。
目前尽管有DNA 去甲基化药物用于癌症的临床治疗,但药物特异性较差,因而研究特定基因的主动去甲基化机制有助于研发特异性高的药物用于癌症的治疗。
关键词:DNA 甲基化;DNA 去甲基化;癌症;表观遗传治疗Relationship between DNA methylation/demethylation and cancerZHOU Jiansheng, YANG Shengsheng, MIAO Mingyong, JIAO Binghua *(Department of Biochemistry and Molecular Biology, College of Basic Medical Sciences, the Second Military Medical University,Shanghai 200433, China)Abstract: DNA methylation, the most common heritable epigenetic marker of eukaryote genome, plays acritical role in cell proliferation, differentiation, and development. Aberrant DNA methylation is correlated with the onset and progression of cancer. It is well accepted that DNA methylation and DNA passive demethylation are mainly catalyzed by the family of DNA methyltransferases. However, the mechanism of DNA active demethylation is unclear. In cancer cells, the global genomic levels of DNA methylation are lower, but the promoter methylation levels of tumor suppressor genes are higher than in normal tissues. Several demethylating agents have been applied for the clinical treatment of cancer, but these agents are lack of specificity for target genes. So studying the mechanism of active demethylation of specific genes avails the research and development of high-specificity agents for the treatment of cancer.Key words: DNA methylation; DNA demethylation; cancer; epigenetic therapy表观遗传的概念最初是由Conrad Hal Waddington 于1942年提出的,他认为基因型通过一些偶然的、不确定的机制决定了不同的表现型[1];1987年Holliday 将这一表观遗传概念用于DNA 甲基化水平改变引起基因表达活性改变现象[2];现代表观遗传是指在基因的DNA 序列不发生改变的情况下,基因的表达水平与功能发生改变,并产生可以遗传的表型。
主要的表观遗传标记存在于染色体的不同水平,包括DNA 和组蛋白修饰、组蛋白多样性、直接结合于DNA 或组蛋白上的染色体非组蛋白修饰、核内RNA(nuclear RNA, nRNA)、染色体高度有序的结构及位置效应等。
其中,DNA 甲基化作为一种重要的表观遗传修饰,参与许多生物过程,包括基因转录调控、转座子沉默、基因印记、X 染色体失活及癌症的发生发展等。
本文主要综述DNA 甲基化/去甲基化机制及DNA 甲基化/去《生命的化学》2013年33卷4期· 382 ·综述甲基化与癌症和癌症的表观遗传治疗的关系等方面的研究进展。
1 DNA 甲基化/去甲基化及其机制在发育过程中,转录系统会发生一些动态变化,最终产生构成生物体的细胞组织类型。
相应地,表观遗传标记也会发生一些动态变化,最终导致特定的基因在特定的时间及特定的组织内表达。
研究证明DNA 甲基化在长期沉默基因表达方面起重要作用,因此DNA 甲基化曾被认为是比较稳定的;但随着研究的深入,人们发现DNA 甲基化修饰比最初预想的更具动态性。
1.1 DNA 甲基化及其机制在哺乳动物中,DNA 甲基化大多发生在CpG 岛的胞嘧啶上[3],在调控基因表达方面起着重要的作用;也有相当一部分甲基化发生在CpG 岛之外的区域(non-CpG site)[4],但它们的作用尚不明确。
基因组水平的DNA 甲基化是在DNA 甲基转移酶(DNA methyltransferase, DNMT) 的作用下,以硫腺苷甲硫氨酸(adenosine methionine sulfur, SAM)作为甲基供体,将一个甲基添加到胞嘧啶的5′-碳原子上,形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine, 5mC)[图1A]。
DNMT 家族在动物和植物中是高度保守的,主要包括两大类:催化DNA 从头甲基化的DNMT 和维持DNA 甲基化的DNMT 。
DNA 从头甲基化主要发生在胚泡期和胚胎发育期,在D N M T 3A 和DNMT3B 催化下完成[5],此时建立的甲基化修饰在此后DNA 复制过程中,在DNMT1的参与下维持DNA 甲基化状态[6],对小鼠体内的DNMT1的结构研究后发现,DNMT1存在两种机制保证DNA 甲基化的忠实性[7,8];而在没有DNMT1的参与下完成DNA 的被动去甲基化过程[图1B]。
DNMT3B 或DNMT1缺失的小鼠在胚胎发育期致死,DNMT3A 缺失的小鼠在4周龄后死亡[5],说明DNA 甲基化在小鼠发育过程中起重要作用。
图1 DNA甲基化与去甲基化周建生, 等. DNA甲基化/去甲基化与癌症· 383 ·DNMT3A、DNMT3B与DNA结合主要是通过其保守的PWWP结构域[9],而其如何定位到特定的DNA序列,并使DNA甲基化,机制仍不明确,即特定DNA序列的从头甲基化机制目前尚不明确,目前主要发现了以下几种DNA甲基化机制:(1)RNA干扰(RNA interference, RNAi)机制——将DNMT定位到特定的DNA序列上,使其表达沉默。
RNAi参与植物细胞内的甲基化调控,但其是否参与哺乳动物细胞内的甲基化,目前证据尚不充足。
在Hela细胞系中采用RNAi技术可以使Ras相关区域包含蛋白1A (Ras association domain-containing protein 1A, RASSF1A)启动子区域发生甲基化,表达下调[10]。
研究发现,PIWI相互作用RNA (PIWI-interacting RNA, piRNA)和靶向RNA(targeting RNA)参与小鼠的印记基因Ras蛋白特异性鸟嘌呤核苷酸释放因子1(Ras protein-specific guanine nucleotide-releasing factor 1, Rasgrf1)的差异甲基化区域(differentially methylated region, DMR)的从头甲基化,而不参与其他印记基因的从头甲基化[11]。
(2)转录因子调节DNA的从头甲基化。
DNMT3A 和DNMT3B可以被特定的转录因子招募到特定基因的启动子区域并使该启动子区域发生甲基化,或者DNMT3A和DNMT3B使没有转录因子结合的CpG岛发生甲基化[12]。
(3)组蛋白甲基化修饰调节DNA甲基化。
CpG 岛区域的组蛋白H3的四号位的赖氨酸三甲基化(trimethylation of lysine 4 of histone H3, H3K4me3)可以抑制DNMT与DNA结合,从而使该区域的DNA不被甲基化修饰[13],另外有研究发现在HeLa 细胞系及小鼠胚胎纤维母细胞中敲除催化组蛋白甲基化的基因Prdm3和Prdm16也会影响DNA的甲基化状态[14]。
(4)人甲基胞嘧啶双加氧酶(ten eleven translocation methylcytosine dioxygenase, TET)调控DNA甲基化。
TET1在胚胎干细胞中广泛存在,主要结合在有CpG岛的启动子的转录起始位点和基因内部,可以抑制CpG岛异常甲基化,调控基因表达,在调控DNA甲基化方面具有重要作用[15]。
TET缺失可能导致DNA的CpG岛的甲基化水平发生异常,进而导致细胞分裂增殖异常。
研究发现,在人类的多种血液相关的肿瘤中Tet2基因均发生了突变[16-18],有研究揭示了白血病患者的DNA高度甲基化与Tet2的突变是相关的[19],Tet2敲除的基因工程小鼠患白血病的几率显著增加[20]。
另外,Tet1能通过调控减数分裂基因的去甲基化来操控减数分裂过程。
如果小鼠缺乏Tet1,并不会对原始生殖细胞的全基因组范围内去甲基化造成极大的影响,但是却会导致DNA去甲基化出现缺陷,使一些与减数分裂相关的基因的表达降低[21]。
1.2 DNA主动去甲基化及机制目前的研究提示基因组水平的主动去甲基化过程只发生在胚胎早期发育的特定时间,如配子发生、胚胎发育过程中;而特定位点的去甲基化则发生在体细胞接收特定信号后[22]。