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口服固体制剂GMP实施指南目录目录1 简介 (1)2 质量管理 (3)2.1 概论 (3)2.2 风险管理 (4)2.3 产品质量回顾 (9)2.4 自检 (18)2.5 偏差处理 (19)2.6 变更控制 (26)2.7 产品和物料放行 (27)2.8 文档和记录 (30)2.9 验证和再验证 (35)3 人员 (37)3.1 人员资质和职责 (37)3.2 人员培训 (40)3.3 人员卫生 (43)4 产品防护 (48)4.1 概述 (48)4.2 人员方面 (48)4.3 厂房设施、设备方面 (51)4.4 物料方面 (57)4.5 工艺技术及环境方面 (61)5 厂房 (67)5.1 概论 (67)5.2 厂房选址与外部环境 (67)5.3 厂房内部工艺布局、设计分区考虑 (69)5.4 洁净考虑及建材内表面 (76)5.5 厂房的使用维护和定期检查 (77)6 公共设施 (79)6.1 给排水、电气、照明、工艺管道 (79)6.2 工艺气体 (83)6.3 HVAC系统 (88)6.4 工艺用水 (93)7 环境监控 (98)7.1 概论 (98)7.2 监控程序 (98)8 工艺设备 (109)8.1 概述 (109)8.2 设计和结构 (110)8.3 设备维护和清洁 (119)8.3.1 设备的维护 (120)8.3.2 设备的清洗 (123)8.4 设备的校验 (127)8.5 设备使用和文件记录 (130)8.6 控制和检测 (138)8.6.1 简介 (138)8.6.2 监控和控制 (139)8.6.3 计算机控制系统的验证 (140)i目录口服固体制剂GMP实施指南9 物料 (146)9.1 物料接收 (146)9.2 取样 (148)9.3 物料的贮存 (152)9.4 物料的发放 (153)9.5 复验 (154)10 生产和过程控制 (155)10.1 简介 (155)10.2 工艺的设计 (156)10.2.1 工艺设计的总体考虑 (156)10.2.2 原料的物理性质 (158)10.2.3 过程控制概念 (160)10.3 物料输送 (161)10.3.1 间接物料输送 (161)10.3.2 直接输送 (163)10.4 隔离及密闭技术 (166)10.4.1 隔离技术 (166)10.4.2 密闭技术 (170)10.5 固体制剂的过程单元操作 (173)10.5.1 过程单元的操作概述 (173)10.5.2 配料 (174)10.5.3 粉碎 (180)10.5.4 混合 (181)10.5.5 制粒 (183)10.5.6 干燥 (189)10.5.7 压片 (193)10.5.8 胶囊制备 (197)10.5.9 软胶囊制备 (202)10.5.10 包衣 (210)10.5.11 包装 (216)10.6 辅助单元 (221)10.7 新技术 (223)11 贮存和分发 (225)11.1 成品贮存 (225)11.2 销售程序 (228)11.3 产品退货及召回 (229)12 质量控制 (235)13 验证 (241)13.1 简介 (241)13.2 工艺验证 (241)13.3 清洁验证 (263)13.4 其它验证简介 (277)13.4.1 厂房设施的验证 (277)12.4.2 设备验证 (279)13.4.3 分析方法验证 (281)14 变更 (282)14.1 概述 (282)14.2 变更的实施 (288)14.3 关于变更的其他问题 (299)15 健康、安全和环境 (301)15.1非GMP风险的考虑 (301)ii口服固体制剂GMP实施指南目录15.2 员工接触危险物质的预防 (302)15.2.1 简介 (302)15.2.2 设置职业病危害控制战略 (02)15.2.3危险物质暴露的工程控制 (04)15.2.4密闭系统的考虑 (304)15.2.5 管理控制和操作规程 (05)15.2.6 个人保护设备（PPE） (06)15.3 防止物理性损伤，保护生命安全 (07)15.3.1 物理伤害物的评价 (307)15.3.2 生命安全 (307)15.4 危险操作 (307)15.4.1 危险物质的定义 (307)15.4.2 防护设计特点 (308)15.5 环境 (309)15.6 社会反应和紧急预案 (310)15.7 受控物质 (310)参考文献 (311)词汇表 (312)术语表 (315)关键词列表 (319)iii配图索引口服固体制剂GMP实施指南配图索引图2-1偏差处理流程实例 (21)图2-2分析原因所用的鱼骨图工具 (25)图4-1进入洁净室的参考程序 (50)图4-2洗手的参考程序 (50)图4-3气锁间布局示意图 (54)图4-4厂房布置模式参考 (56)图4-5有铆钉的铲子 (57)图4-6有裂痕的铝盘 (57)图4-7取样室设置示意图 (61)图4-8保护级别的定义 (64)图4-9层流保护示例 (65)图4-10错误的称重操作 (65)图4-11称重操作参考示意图 (66)图5-1湿法制粒片剂生产工艺流程图及环境区域划分示意图 (75)图6-1控制区不锈钢卫生地漏 (80)图6-2压缩空气系统的构成示意图 (87)图7-1洁净区环境监控OOS调查流程图 (108)图8-1设备确认之间关系的图示 (109)图8-2设备维护示意图 (120)图8-3物料同平面图 (125)图8-4物料转运桶桶盖示意图 (126)图8-5物料桶各部件示意图 (126)图9-1典型物料管理流程 (147)图10-1物料桶示意图 (162)图10-2重力传送示意图 (165)图10-3设备连接示意图 (165)图10-4真空/压力稀相传输示意图 (166)图10-5柔性螺旋输送机示意图 (166)图10-6层流系统示意图 (170)图10-7桶填充密封系统 (171)图10-8容器清空站 (172)图10-9分离阀门系统 (172)图10-10分离阀门系统原理示意 (173)图10-11隔离装置（手套箱） (175)图10-11层流配料隔间循环气流模式示意 (178)图10-12保护区工作线、安全区、最佳保护区 (179)图10-13辊压制粒原理示意图 (184)图10-14胶囊填充机——空胶囊分送部分 (199)图10-15胶囊填充机——药粉填充部分 (199)图10-16溶胶设备示意图 (204)图10-17压丸机示意图 (206)图10-18干燥隧道示意图 (207)图10-19拣丸设备示意图 (208)图10-20字模印字设备示意图 (209)图10-21包装操作的环境级别划分 (218)图10-22清洗栈示意图 (222)图11-1用于运输和贮藏包装材料的木托盘 (234)iv口服固体制剂GMP实施指南配图索引图13-1工艺验证的一般步骤 (246)图13-2前验证流程示意图 (248)图13-3回顾性验证流程图 (250)图13-4产品生命周期操作范围示意 (251)图13-5Bin-混合容器示意图 (256)图13-6V-混合容器示意图 (257)图13-7双锥混合容器示意图 (257)图13-8棉签擦拭取样方法示意图 (268)图13-9清洁验证整体流程示意图 (270)图14-1变更管理制度流程图 (287)图15-1某口服固体制剂厂房平面图 (308)v表格索引口服固体制剂GMP实施指南表格索引表2-1用于评价严重程度的分数 (6)表2-2用于评价发生几率的分数 (6)表2-3用于评价发现几率的分数 (7)表2-4打分评价表 (8)表2-5Is-Is not 分析工具 (23)表2-6Is-Is not 分析矩阵 (24)表2-7最有可能的原因评估表 (25)表3-1健康要求表 (44)表3-2服装式样表 (45)表3-3纱布阻菌率统计表（洗涤15次） (46)表4-1保护级别的比较 (64)表5-1大气中的含尘浓度 (67)表5-3室外公共场所大气品质数据 (68)表5-4口服固体制剂不同工艺的洁净等级要求 (70)表5-5主导的物料传送技术与厂房设计考虑的对应关系表 (71)表5-6产品和工艺特性与厂房设计考虑的对应关系表 (72)表6-1压缩空气技术要求 (84)表6-2工艺用水应用范围 (93)表6-3各国要点对纯化水的检测指标要求 (94)表6-4CP2010、BP和EP的电导率标准 (95)表6-5USP 的电导率标准 (95)表7-1口服固体制剂洁净级别参数 (99)表7-2口服固体制剂环境监控的基本频次要求 (100)表7-3日常监控项目及频次列表 (105)表7-4系统停止运行一定周期重新启动后的监控项目 (105)表7-5更换高效过滤器后的监控项目 (106)表7-6合格标准列表 (106)表8-1常见固体设备安全设计的考虑 (111)表8-2压片机预防性维护检修内容计划 (122)表8-3X厂X年关健设备维护检修计划表 (123)表8-4X年X月关健设备维护检修计划表 (123)表8-5压差计校验测试记录 (128)表8-6温度显示周期检定/校准记录 (129)表8-7电子称日常校对记录 (129)表8-8电子称周期检定/校准记录 (130)表8-9X年压片机润滑记录（部件示意图及润滑记录） (33)表8-10X年X月压片机预防性维护检修记录（小修） (34)表8-12X年X月压片机预防性维护检修记录（大修） (35)表8-14设备维修日志（X年） (136)表8-15生产运行日志 (137)表10-1多种配料和物料处理的方式及其应用 (176)表11-1CP、USP、EP关于药品储存条件的规定 (227)表11-2世界卫生组织GSP关于储存条件的建议 (227)表12-1口服固体制剂相关主要检查 (236)表13-1干混的关键步骤及控制参数 (251)表12-2湿法制粒的关键步骤及控制参数 (252)表13-3干法制粒的关键步骤及控制参数 (253)vi口服固体制剂GMP实施指南表格索引表13-4容器底部出口尺寸与容器排水速率关系 (267)表13-5计算接受残留限度需考虑的要素 (273)表14-1变更台帐表 (290)表14-2变更申请考 (291)表14-3变更评估表 (293)表14-4变更通知单 (294)表14-5变更跟踪表 (296)表15-1影响危险物质暴露的材料因素或工艺因素 (303)vii表格索引口服固体制剂GMP实施指南viii口服固体制剂GMP实施指南 1 简介1 简介《药品生产质量管理规范》（Good Manufacture Practice，GMP）是国际通用的药品生产和质量管理的基本准则，是一套系统、科学的管理制度，是预防差错、混淆、污染和交叉污染的有效管理手段和工具。
固体制剂制粒工序质量及控制原理一、制粒目的：压制片剂的物料必须兼备两种基本特性，即流动性和可压性，这与粉粒的若干物理性质有关。
见下表：因此除了某些结晶性药物或可供直接压片的药粉外，一般粉末药物均需要制成颗粒才能压片。
二、制粒方法：分为干法制粒和湿法制粒。
三、颗粒质量：片剂质量好坏与颗粒质量关系很大，颗粒质量好坏，又与制粒条件密切相关，一般认为制粒是压片的关键。
包括以下方面：1、润湿剂或粘合剂的选择（种类）。
2、粘合剂的浓度：根据物料的特性选择不同的粘合剂类型和适当的浓度。
3、粘合剂的用量：包括制糊淀粉数量和制成一定浓度淀粉糊的数量，但因原料和辅料由于产地、批号、气候、储存等条件的不同，其含水量也不一致，处方中虽规定了浓度和数量，实际生产时往往有出入。
就是同样原辅料在相同时间、温度、湿度下生产，条件可说一致了，但是第一搅拌和最末搅拌机之间，也可应机器和容器干湿不同，当班使用的粘合剂温度不同（随时间推延而逐步冷却），其粘合剂用量也有多少之分，所以工艺处方中，其粘合剂用量可以根据适当做些微小调整。
针对粘合剂的温度，一般不采用热浆，而用温浆，通常以50-60度以下为宜。
4、制粒和整粒筛目：根据颗粒情况，选择制软材和整粒不同的筛网目数。
1）、制粒筛孔大（筛目小），整粒筛孔小（筛目大），这种方式可能为使干颗粒均匀一致，避免硬心，对小型片剂较为有利。
2）、制粒筛孔小（筛目大），整粒筛孔大（筛目小），这种方式使制得颗粒在整粒时保持原状，破坏较少，颗粒多细分少，使压出的片子光洁美观，较易崩解。
3）、制粒筛孔和整粒筛孔大小一致，颗粒在以上两种情况之间，适当选择。
5、干燥温度：各品种根据颗粒和物料性质情况选择不同的干燥温度，干燥速度有快有慢，干燥温度就有差别，通风良好的，温度可高些，干燥时间就可以短些，特别是沸腾床制粒，物料被强制气流搅动而呈沸腾状态，颗粒在动态下进行热交换，可以迅速干燥，相应气流比较高可以达到80-100度，某些物料在潮湿高温状态下易于分解或变色，要适当降低进风温度。
2010年版GMP疑难问题解答国家食品药品监督管理局高级研修学院组职编写1 / 294编委会名单主编：王力主审：丁德海编写人员( 按姓氏笔划排列）:丁德海王力王守斌王彦忠王敦岚文芳漪牛建功纪义波刘树春毕军吴生齐吴军李玉基张秋沈黎新郑金旺周爱兰武永峰郑效东郭菊杰柳涛顿昕唐岳梁立军黄国儒黄坤斌曾凡云谭宏宇廖沈涵衡萍2 / 294第一章总则 (47)问题1：企业该怎么执行，检查员该如何检查？ (47)问题2：质量活动所包含的具体范围有哪些？ (48)第二章质量管理 (48)问题3：产品放行质量受权人是否可以转授权？ (48)问题4：这里（指上面第十二条内容）经授权的人员可以是哪个部门的？ (49)问题5：质量风险管理的基础是什么？您是否赞同完善的质量保证体系是进行风险管理的基础？ (49)第三章机构与人员 (51)问题6：在企业的组织机构图中，质量受权人应放在什么位置上？ (51)问题7：规范规定质量管理部门人员不得将职责委托给其他部门人员。
请问是否允许质量部门授权生产部门进行中间控制的取样操作？ (51)问题8：QA取样的职责、日常环境监测的职责，需要生产操作人员协助完成，这是否属于将职责委托呢？ (51)问题9：条款规定“质量管理部门人贵不得将职责委托给其他部门的人员”，那么中间产品的取样可以授权给其他部门的人员吗？ (52)问题10：QA对生产的监督是连续性的，还是间断性的？ (52)问题11：生产管理人员有没有年龄上的限制？ (53)问题12：“岗位职责不得遗漏，交叉的职责应当有明确规定”，如何理解？ (53)问题13：GMP中“指定人员”“专人”这些人员应有资质，应有书面的规定，如何理解？可否在职责中规定其大概的内容？这样就可以了吗？ (53)问题14：条款中多处提到“专人”及“专职人员”，两种表述的具体类别及要求是什么？ (53)1 / 294问题15：生产管理负责人与质量受权人可以兼任吗？企业负责人可以兼任质量受权人吗？ (54)问题16：2010年版GMP中赋予QA的职责和权力不小，作用很大，但为什么未对QA 的具体资质、学历、实践经验等作要求？ (54)问题17：2010年版GMP“机构与人员”中仅规定生产负责人和质量负责人等关键人员的资质，而没有对OA/QC经理和生产车间主任等中层干部的人员资质做硬性规定，只是以“适当资质”笼统说明，这些人员的资质对保证产品质量也是，具有决定性作用的。
低剂量固体药物制剂的质量控制要点作者：章俊麟，何伍（CDE）摘要：低剂量药物制剂中的活性成分通常为高活性药物，具有高生物利用度、治疗窗狭窄等特点。
本文将低剂量固体药物制剂定义为单剂量标示量不大于1 mg的片剂、胶囊、颗粒剂、粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特点，探讨其质量控制要点。
正文：低剂量药物制剂中的活性成分通常为高活性药物，具有生物利用度高、治疗窗狭窄等特点。
在中国药典2010年版(ChP 2010)之前，对于单剂量标示量规格不大于10 mg 或主药含量不大于5%的药物制剂须进行含量均匀度检查；自ChP 2010起，修订为单剂量标示量不大于25 mg或主药含量不大于25%的药物制剂需要进行含量均匀度检查。
如果以是否需要进行含量均匀度检查来定义低剂量药物制剂，那么其中大多数药物的质量控制策略与常规药物没有显著差异。
另有报道，低剂量药物制剂是指载药量在1%(美国药典)、2 mg或2%(英国药典)以下的制剂。
但是，从药物制备工艺的复杂程度、质量控制的难度以及体内活性强度等角度考虑，目前比较公认的低剂量药物制剂是指单剂量标示剂量不大于1 mg的药物。
低剂量药物制剂一般具有如下特点：极低的单元药物含量；辅料/药物比例大(可高达500至50000)；生产过程中极易遭受损失与污染；要求灵敏度极高的分析方法和极为精细的前处理方法，并获得较好的回收率；很可能是BCS Ⅰ类或Ⅲ类药物；终产品的含量均匀性与生产贮存中产品的稳定性要求较高等。
对于低剂量药物制剂，其处方研究、工艺开发与放大生产、质量控制与分析方法的建立等与常规制剂相比难度更高。
而相比液体制剂，低剂量固体药物制剂更具挑战性。
本文将低剂量固体药物制剂定义为单剂量标示剂量不大于1 mg的片剂、胶囊、颗粒剂及粉雾剂等固体药物制剂，针对其药学特点，探讨其质量控制要点。
一、量研究与控制的关键指标常规药品质量研究与质量标准制订中的定义、性状、鉴别、检查(包括制剂通则项下的项目和产品特有的质控项目)、含量测定、包装与贮存等，低剂量固体药物制剂也同样需要，但不同的是检查项将根据低剂量固体药物制剂的特点制订，其中最主要的项目包括反映其均匀性的含量均匀度、表征其稳定性的有关物质(杂质)、反映其晶型等可能变化的溶出度试验等。
固体制剂车间GMP验证要点1.文件类1.1.质量风险管理文件1.1.1.工艺验证前的风险管理、工艺验证后的风险回顾。
1.1.1.1.验证的参数是否基于风险项目点。
1.1.1.2.物料存放、运转是否具有防止污染交叉污染混淆措施。
1.1.1.3.固体制剂应对物料粒度、制粒参数、总混参数、压片压力、速度、内包热合温度等进行风评。
1.1.1.4.相关测量仪器仪表的准确度确认，应在风评文件中体现。
如温度显示或记录的数值可信程度，检查中可追踪仪器仪表的计量确认文件。
1.1.1.5.中间产品分析方法是否经过确认，特别是验证中新增加的检验项目，其检验方法应经过验证。
1.1.1.6.产品批量与设备的适应性评估。
1.1.1.7.风险评估中应包括以前的偏差。
1.1.2.设备验证的风险管理。
1.1.2.1.设备验证应按URS、DQ、IQ、OQ、PQ进行。
1.1.2.2.设备的权限管理，保证控制人员级别不同权限不同。
1.1.2.3.设备四Q确认中应能与工艺过程参数相适应，对工艺参数中需要设备控制的项目均应确认。
1.1.3.清洁验证的共线生产风险评估。
1.1.3.1.明确共线生产品种。
1.1.3.2.共线风险采取的措施。
1.1.3.3.除共线设备，还特别注意共用容器、工具的区别使用。
1.1.3.4.相应的验证方案。
1.2.工艺验证文件1.2.1.工艺验证的目的应明确。
1.2.2.工艺验证中应确认关联的前期确认完成情况，如设备应完成OQ，公用系统（水、气、空调）应完成验证，洁净区环境应定级完成。
1.2.3.仪表的确认应首先完成，计量器具台帐、计量追踪。
1.2.4.检查上述文件之间的时间逻辑顺序，不得出现时间冲突现象。
1.2.5.相应的工艺规程、BPR、SOP均应修订完成。
1.2.6.对比工艺处方、工艺过程与注册处方工艺过程的一致性。
1.2.7.相应的标准应完善，如成品标准、中间产品标准、原辅料标准。
1.2.8.相应的检验操作规程应均制定完毕。
浅谈新版GMP下口服固体制剂（片剂、胶囊剂、颗粒剂）生产线的工艺设计发表时间：2013-11-20T16:31:57.560Z 来源：《中国医药卫生》2013年第10期供稿作者：王自怡余洛汀[导读] 这样无论是新建企业设计厂房还是现有企业改造车间，都应当考虑厂房布局的合理性和设备设施的匹配性。
王自怡余洛汀四川大学生物治疗国家重点实验室、四川省医药设计院有限公司（四川成都610072）【摘要】《药品生产质量管理规范》（2010年修订）于2010年10月19日颁布，自2011年3月1日施行。
本文简要介绍了口服固体制剂在新版GMP下的工艺设计中的部分实例,使其在满足新版GMP下避免药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错的风险。
【关键词】新版GMP 口服固体制剂工艺设计［中图分类号］R197.32 ［文献标识码］A ［文章编号］1810－5734(2013)10－38－04 引言新版GMP下对口服固体制剂的要求提高，对其减少污染从口服固体制剂设备角度来看,新版GMP中对粉尘处理提出了更高的要求。
结合实例对口服固体制剂生产线的设计作简要概述。
口服固体制剂典型生产工艺过程为合格原辅料经称量配料、粉碎、过筛、制粒、干燥、整粒、总混后得到干颗粒。
干颗粒或进入袋包间包装成颗粒剂产品，或进入胶囊生产区域制成相应规格的胶囊剂，或进入片剂生产区制成相应规格的片剂（非包衣片或包衣片），胶囊剂、片剂经内包装后，与颗粒剂产品一样各自分别去外包装、入库待检。
口服固体制剂典型生产工艺流程图见图1图1 口服固体制剂典型生产工艺流程图 1 设计一般原则口服固体制剂生产线的设计原则应根据用户提供的URS，结合口服固体制剂的生产特征、批量大小以及用户的生产习惯确定。
一般来说，口服固体制剂各工序为间歇生产，需要通过半成品中间暂存来调节各工序之间的操作，按照销售的需求来排定生产计划。
通常可以按照以下方式进行厂房设计：1.1 按物料传送方式1.1.1 水平输送水平输送即是物料在水平方向同层输送，仅有设备垂直提升物料，局部垂直运输，整体水平输送。
