乐卡地平中间体DPAP

乐卡地平中间体DPAP项目概况2,N-二甲基-N-（3，3-二苯基丙基）-1-氨基-2-丙醇（DPAP）是第三代二氢吡啶类钙离子拮抗剂乐卡地平（Lercanidipine）的关键中间体。

由于其高亲脂性和血管选择性的特点，乐卡地平在治疗高血压方面比β受体阻滞剂、利尿剂以及一、二代二氢吡啶类钙离子拮抗剂有明显的优势，起效平缓，作用持久，还具有抗动脉粥样硬化和保护终末器官的作用,因此成为各国争相开发的药物品种。

技术创新点在国内首创以肉桂腈为起始原料，独特的氨基单甲基化的合成工艺，其优势在于缩短了反应步骤，减少了溶剂消耗和三废排放，综合成本小于30万/吨（比肉桂酸工艺低20%以上）。

产品质量符合乐卡地平的合成要求。

市场情况据美国食品药品管理局（FDA）统计，2008年乐卡地平在全球的销售金额为25亿美元，比上年增长30％，已进入大品种药物行列，并且增长势头强劲。

以此推算的DPAP需求量价值2.8亿美元曲美他嗪的生产工艺项目概况冠心病发病率高，死亡率高，严重危害着人类的身体健康，被称作人类的第一杀手。

冠心病是欧美国家最多见的心脏病病种，在我国的发病率也是逐年上升的趋势。

冠心病主要的类型是心绞痛和心肌梗死。

伴随着冠状动脉的狭窄，心脏缺血时有发生。

随着人类对心肌缺血代谢过程的逐步认识，心肌缺血所导致对心脏的影响已引起了高度重视。

从而推动了作用于心肌细胞代谢调节药物的快速发展。

曲美他嗪（Trimetazidine）是这类药物中的一个典型品种，经过多年的临床应用，已展现出较强的活力。

技术创新点本项目拟以1，2，3-三甲氧基苯为原料，经氯甲基化，再与哌嗪反应合成曲美他嗪。

研究和开发了一整套工业化生产的技术路线和方法，氯甲基化是本项目的开发重点，以氯化亚砜和多聚甲醛作为氯甲基化试剂，使各副反应得到明显遏制，此方法为国内首创。

成本比现在普遍采用的醛工艺低20%左右。

市场情况目前国内曲美他嗪药物生产企业共18家，据统计年原料药需求量为200吨左右，按现价计算为1.6亿元。

盐酸尼卡地平的合成介绍盐酸尼卡地平（Nicardipine hydrochloride）是一种钙通道阻滞剂，常用于治疗高血压和心绞痛。

它具有降低血压的作用，通过抑制某些钙离子通道，减少心脏收缩和血管收缩，从而促进血液顺畅地流向身体各部分。

本文将介绍盐酸尼卡地平的合成过程。

合成路线盐酸尼卡地平的合成可以通过以下步骤完成：1.2,6-二甲基苯甲醛与丙二酸酐反应生成2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯。

2.将2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯与氰化亚汞反应，生成2,6-二甲基苯乙酮硫脲。

3.将2,6-二甲基苯乙酮硫脲与硝基苯乙烯反应，生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺。

4.将N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺与乙酸钠反应，生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-氨基苯烟酸乙酯（尼卡地平前体）。

5.将尼卡地平前体与盐酸反应，生成盐酸尼卡地平。

合成步骤1. 2,6-二甲基苯甲醛与丙二酸酐反应合成的第一步是将2,6-二甲基苯甲醛与丙二酸酐反应。

反应条件可以选择在碱性条件下进行，例如在碳酸钠存在下，在适当温度下加热反应数小时。

该反应会生成2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯。

2. 2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯与氰化亚汞反应接下来，将步骤1中合成的2,6-二甲基苯乙酮丙二酸酯与氰化亚汞反应。

这个反应可以在酸性条件下进行，例如在盐酸溶液中进行。

反应过程会生成2,6-二甲基苯乙酮硫脲。

3. 2,6-二甲基苯乙酮硫脲与硝基苯乙烯反应将步骤2中合成的2,6-二甲基苯乙酮硫脲与硝基苯乙烯反应。

该反应可以在碱性条件下进行，例如在碳酸钠或碳酸氢钠存在下进行。

反应过程会生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺。

4. N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺与乙酸钠反应将步骤3中合成的N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-硝基苯烟酰胺与乙酸钠反应。

该反应可以在碱性条件下进行，例如在氢氧化钠存在下进行。

反应过程会生成N-(2,6-二甲基苯乙基)-3-氨基苯烟酸乙酯，这是尼卡地平的前体。

气相色谱法盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺的含量测定摘要：目的：建立盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺的含量测定方法。

方法：采用气相色谱法测定N,N-二甲基甲酰胺的含量。

结果：方法学验证结果表明N,N-二甲基甲酰胺在进样量为51.0～153.0μg/ml范围内，其进样浓度与峰面积呈良好线性，线性方程Y= 0.1418x -0.6255（r=0.9994）。

在相当于标示限量量80%～120%范围内，平均回收率为95.8%，RSD为0.44%。

结论：N,N-二甲基甲酰胺含的量测定方法操作简单，准确、快速，可用于盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺的含量测定。

关键词：盐酸乐卡地平；N,N-二甲基甲酰胺含量；气相色谱法。

盐酸乐卡地平是新一代的二氢吡啶类钙通道组滞剂，具有较强的血管选择性，起效平缓，降压作用强，作用时间长，负性肌力作用少等特点。

体外研究发现，盐酸乐卡地平对血管平滑肌有直接的舒张作用，因而在体内具有较强的降压作用，但对心率和心输出量的影响较小。

由于具有较大的疏水基因，脂溶性强，盐酸乐卡地平进入体内后迅速分布至组织器官中，与血管平滑肌细胞膜结合紧密，释放缓慢，所以，虽然该药血清消除半衰期短，但作用持久[1]。

研制盐酸乐卡地平属于化学药品注册分类4类的药品，为了满足国内市场的需求，笔者根据药品注册申报的要求对盐酸乐卡地平原料中有机残留N,N-二甲基甲酰胺含量进行了研究，现报道如下：1仪器与试药1.1仪器岛津GC2030气相色谱仪；BS124S电子天平（赛多利斯天平）。

1.2 试药盐酸乐卡地平原料药（重庆凯斯特药物研究所有限公司，批号：211201、211202、211203）；二甲基亚砜为色谱纯。

2方法与结果2.1N,N-二甲基甲酰胺含量测定的色谱条件和方法学考察2.1.1溶液的配制（1）供试品溶液的配制取盐酸乐卡地平约0.1g，精密称定，置2.0 mL容量瓶中，加入二甲基亚砜定容，作为供试品溶液；（2）对照品溶液的配制精密称取N,N-二甲基甲酰胺适量，加二甲基亚砜稀释制成每1mL中含N,N-二甲基甲酰胺 0.088mg的溶液，作为对照品溶液。

少年易学老难成，一寸光阴不可轻- 百度文库目录一、基本信息 (1)二、研发背景 (2)2.1本产品预期达到的保健功能和科学水平 (2)2.2适宜人群在国内外的状况，市场需求情况的调查分析 (2)2.3同类产品或相似产品在中国的基本情况，本产品具有的特点和优势 (3)三、知识产权状况 (6)789一、基本信息【通用名】盐酸乐卡地平【英文名】Lercanidipine Hydrochloride【CAS 登录号】132866-11-6【中文化学名】1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3,5-吡啶二羧酸2-[(3,3-二苯丙基)甲基氨基]-1,1-二甲基乙基甲酯盐酸盐【英文化学名】1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-3,5-pyridinedicarboxylic acid 2-[(3, 3-di phenylpropyl)methylamino]-1,1-dimethylethyl methyl ester hydrochloride【化学结构式】【分子式】C36H41N3O6.HCl【分子量】648.19【类别】化学药品3+6类【剂型】片剂【规格】10mg/片【适应症】治疗轻、中度原发性高血压。

二、研发背景2.1本产品预期达到的保健功能和科学水平二氢吡啶类化合物是20世纪70年代以来相继开发的一类新型的高效钙离子拮抗剂，临床上不仅用于治疗高血压、心绞痛、充血性心衰、局部缺血和动脉粥状硬化等心脑血管疾病，还可用于治疗肠胃疾病、雷诺病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助药物。

但又常因其不良反应而停药或换用其他类药物，因此，在提高药效的前提下，目前人们致力于开发具有良好耐受性和生物利用度以及功效扩增的新药。

降10mg×7片售价为43.80元，为国家医保目录产品。

据SFDA 南方医药经济研究所数据表明：2004年，我国抗高血压药物市场容量已达到了64.86亿元，同比上一年增长了19.67%，2005 年上升到74.08亿元，占据了心血管系统用药市场份额的22.27%。

盐酸尼卡地平合成路线以盐酸尼卡地平合成路线为标题，本文将介绍盐酸尼卡地平的合成路线。

盐酸尼卡地平是一种钙离子通道阻滞剂，常用于治疗高血压和心绞痛等心血管疾病。

盐酸尼卡地平的合成路线主要包括以下几个步骤：1. 原料准备：盐酸尼卡地平的合成所需的原料主要包括1,4-二甲基-3-乙酰基-5-氨基咪唑（DMAM）、2,6-二甲基苯酚（DMP）、3-氯丙酰氯（CPC）、盐酸二乙胺（DEA.HCl）等。

2. 第一步：合成DMAM：将苯甲酸和亚硝基甲酸乙酯反应，生成亚硝基苯甲酸乙酯，再经还原获得DMAM。

3. 第二步：合成DMP：将苯甲酸与甲醛反应，生成苯基甲酸甲酯，再经还原获得DMP。

4. 第三步：合成尼卡地平前体：将DMAM和DMP在碱性条件下进行缩合反应，生成尼卡地平前体。

5. 第四步：合成尼卡地平：将尼卡地平前体与CPC在碱性条件下反应，生成盐酸尼卡地平。

6. 第五步：纯化和结晶：通过溶剂萃取、结晶等方法对合成得到的盐酸尼卡地平进行纯化和结晶，以获得纯净的产物。

盐酸尼卡地平的合成路线中，关键步骤是尼卡地平前体的合成和尼卡地平的合成。

尼卡地平前体的合成需要经历DMAM和DMP的缩合反应，此步骤的选择合适的碱性条件对反应效率和产物质量具有重要影响。

尼卡地平的合成需要将尼卡地平前体与CPC反应，该步骤的选择合适的反应条件和催化剂对反应效果至关重要。

在合成过程中，需要注意控制反应温度、反应时间和反应物的配比，以确保反应的进行和产物的纯度。

此外，还需要对产物进行纯化和结晶，以获得高纯度的盐酸尼卡地平。

总结起来，盐酸尼卡地平的合成路线包括原料准备、DMAM和DMP的合成、尼卡地平前体的合成、尼卡地平的合成以及纯化和结晶等步骤。

合成过程中需要控制反应条件和反应物的配比，以确保反应的进行和产物的质量。

通过这一合成路线，可以获得高纯度的盐酸尼卡地平，为临床治疗提供有效的药物。

卡维地洛中间体的设计与合成实验报告一、引言卡维地洛是一种抗癫痫药物，其分子结构中含有卡维地洛中间体。

卡维地洛中间体是卡维地洛合成过程中的重要中间体，也是卡维地洛合成的关键步骤之一。

因此，对卡维地洛中间体的设计与合成具有重要的意义。

本实验旨在通过合理的分子设计和合成路线，快速、高效地合成卡维地洛中间体，并通过实验验证其结构和性质。

二、实验设计1.分子设计卡维地洛中间体的分子结构中含有苯环和噻唑环，因此我们选择苯乙酸和4-氨基-2-溴噻唑为原料，通过偶联反应合成卡维地洛中间体。

以下是卡维地洛中间体的分子结构：2.实验步骤（1）合成4-氨基-2-溴噻唑4-氨基-2-溴噻唑的合成方法如下：取一烧杯，加入苯乙酸（2.0 g）、4-氨基-2-溴噻唑（2.4 g）、乙酸（5 mL）和亚铁氯化钾（0.4 g），搅拌至完全混合。

将烧杯放入沸水中加热反应2小时，然后用水冷却至室温。

将反应混合物过滤，过滤液中的固体用少量的水再次洗涤，得到白色固体4-氨基-2-溴噻唑。

（2）合成卡维地洛中间体卡维地洛中间体的合成方法如下：取一烧杯，加入4-氨基-2-溴噻唑（2.0 g）、碳酸钠（0.2 g）、三氯甲烷（20 mL）和碘甲烷（2.0 mL），搅拌至完全混合。

将烧杯放入沸水中加热反应4小时，然后用水冷却至室温。

将反应混合物过滤，过滤液中的固体用少量的乙醇再次洗涤，得到白色固体卡维地洛中间体。

（3）实验验证通过核磁共振光谱（NMR）和质谱（MS）对合成的卡维地洛中间体进行结构和纯度分析。

三、实验结果1.实验数据（1）核磁共振光谱（2）质谱2.实验讨论从核磁共振光谱和质谱数据可以看出，我们成功地合成了卡维地洛中间体。

其中，核磁共振光谱中的信号与卡维地洛中间体的结构相符，质谱中的峰对应的分子离子峰表明分子的分子量符合预期。

此外，实验中得到的产物结晶纯度较高。

四、结论我们通过偶联反应合成了卡维地洛中间体，实验结果表明，该方法合成的卡维地洛中间体纯度较高，结构与预期相符。

卡维地洛中间体设计与合成实验报告
卡维地洛是一种临床上常用的抗心律失常药物，其分子结构上含有吡啶和氟苯基等官能团，既有亲极性又有芳香性。

为了寻找更好的卡维地洛衍生物，我们进行了卡维地洛中间体的设计与合成实验。

首先，我们从卡维地洛结构中分析出其中介由部分的结构特点，发现其包含有吡啶和氟苯基官能团，因此我们选择这两个官能团为关键部位，进行修改。

我们尝试引入更多的亲极性官能团，如氨基、羟基、乙酰氨基等，以增强化合物的水溶性和亲水性。

同时，为了保留卡维地洛分子的芳香性，我们在吡啶和氟苯基上引入了各种不同的取代基，如甲基、氯、溴等。

根据上述分析，我们设计出了多个卡维地洛中间体的结构，如吡啶基取代的卡维地洛中间体、氟苯基取代的卡维地洛中间体等。

接下来，我们进行了卡维地洛中间体的合成。

以吡啶基取代的卡维地洛中间体为例，其合成路线如下：
1. 吡啶-2-酸甲酯与卡维地洛底物发生亲核加成反应，得到吡
啶基取代的卡维地洛中间体；
2. 在碱性条件下，对其进行琼脂糖柱层析纯化，得到单一的目标产物。

最终，我们成功合成了多个卡维地洛中间体，并对其进行了NMR、ESI-MS、IR等物化性质分析，证实其结构。

此外，我
们还对其进行了体外药效测试，评估了其抗心律失常活性。

结果表明，我们设计合成的数种卡维地洛中间体对心律失常具有明显的治疗效果，且其中一些化合物的药效甚至优于卡维地洛本身。

总体来说，本次实验成功地设计了多种卡维地洛中间体，其合成路线简单高效，产率较高，多数化合物药效较优。

这些结果为后续进一步开发卡维地洛衍生物提供了参考。