2021年脓毒症内皮功能障碍与凝血调节机制的研究进展(全文)

脓毒症内皮细胞损伤与炎症、凝血相关性研究作者：丁欢曹相原马希刚周文杰来源：《中华急诊医学杂志》2013年第05期【摘要】目的观察脓毒症患者内皮细胞功能、炎症因子以及凝血指标的表达，探讨三者的关系。

方法采用前瞻性对照研究方法。

选择宁夏医科大学总医院重症监护病房（ICU）收治的70例危重病患者，依据脓毒症及全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome， SIRS）诊断标准分为脓毒症组38例、SIRS组32例。

另选取健康体检者20例作为健康对照组。

Sepsis组和SIRS组患者在高血压、糖尿病及其并发症构成有可比性。

各组性别、年龄构成、吸烟、饮酒状况、体质量指数（BMI）方面相匹配有可比性。

患者于入住ICU 24 h内抽取晨起空腹肘静脉血6 ml，分离血浆。

采用双抗体夹心ABC酶联免疫吸附（ELISA）法测定标本中sCD62P水平、TNFα水平。

同时测定超敏C反应蛋白（hsCRP）水平和血小板计数（PLT）、血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、D二聚体（Ddimer）水平、抗凝血酶Ⅲ活性（ATⅢ）；收集纳入研究患者的临床资料，进行SOFA评分；所有数据采用SPSS 17.0版统计软件进行分析。

多组间比较采用单因素方差分析，对于非配对方差不齐资料，采用非参数法秩和检验（Keuskal Wallis），比较分析各组sCD62P水平、炎症因子和凝血指标的差异，并采用Pearson相关分析法分析sCD62P水平与上述炎症因子和凝血指标的相关性。

以P结果①与健康对照组和SIRS组比较：脓毒症组sCD62P水平、hsCRP和TNFα水平均明显升高（P结论脓毒症患者血浆sCD62P的表达明显增高，是内皮细胞损伤的早期生物标志物；炎症与凝血功能障碍相互作用促进了脓毒症的发生和发展；可溶性颗粒膜蛋白CD62P是脓毒症炎症凝血网络形成的重要始动因素。

脓毒症的中西医结合研究进展摘要：脓毒症是因感染而引起宿主反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍。

病理生理表现为在机体遭受严重感染的打击下，机体出现剧烈而持久的应激反应，导致体内儿茶酚胺、糖皮质激素、炎症介质、细胞因子等水平升高，引起血管收缩、组织器官缺血、微循环障碍，进而导致多脏器功能失调，出现心脏、呼吸、肾脏、凝血、胃肠道等多器官衰竭，病死率高达20％～50％[4]。

目前针对脓毒症的发病机制、治疗方法已成为研究热点，特别是中医在脓毒症对发病过程及治疗有了较深刻的认识，本文对中西医理论在脓毒症的发病机制和治疗方法进行阐述。

关键词：脓毒症；发病机制；中西医结合治疗脓毒症是因感染而引起宿主反应失调进而导致危及生命的器官功能障碍。

病理生理表现为在机体遭受严重感染的打击下，机体出现剧烈而持久的应激反应，导致体内儿茶酚胺、糖皮质激素、炎症介质、细胞因子等水平升高，引起血管收缩、组织器官缺血、微循环障碍[1]，进而导致多脏器功能失调，出现心脏、呼吸、肾脏、凝血、胃肠道等多器官衰竭[2-3]，病死率高达20％～50％[4]。

1脓毒症的发病机制1.1免疫失衡首先机体在出现损伤后，大量促炎介质释放，在机体出现过度炎症反应后，机体产生抑制性介质，也称拮抗炎性介质，抑制炎症过度表达，抑制炎症反应，但其在数量及产生时间上与促炎因子的不均衡性，导致免疫失衡[5]。

研究发现[6-7]，炎症晚期出现高迁移率族蛋白-1（high mobility group protein B1，HMGB1），在脓毒症发生中晚期（>24h）出现，HMGB-1为巨噬细胞分泌一种高度保守的核蛋白，由胞浆分泌至胞外，即可发挥其致炎作用，可刺激AM分泌IL-1、IL-6、TNF-α等重要炎症因子，同时这些促炎因子又反过来促进HMGB1的分泌，另外其对于对凝血、纤溶系统功能，肠粘膜屏障功能，血管内皮细胞功能等也产生一系列影响。

1.2微循环障碍机体对损伤产生免疫应答后，组织因子释放和炎症细胞因子释放，二者之间的发生相互作用，使得机体处于促凝状态。

脓毒症至凝血功能异常的原因
脓毒症是一种严重的感染性疾病，常常会导致凝血功能异常。

凝血功能异常可能由多种原因引起，以下是一些可能的原因：
1. 炎症反应，脓毒症引发全身炎症反应，炎症因子的释放可能导致凝血功能异常。

例如，炎症反应会促进凝血因子的活化，导致血栓形成，同时也会抑制抗凝血机制，增加出血风险。

2. 血小板功能障碍，脓毒症可导致血小板功能障碍，使血小板失去正常的凝血功能，从而影响血液的凝结能力。

3. 微循环障碍，脓毒症引起的全身炎症反应可能导致微循环障碍，影响血液流动和凝血因子的正常作用。

4. 凝血因子消耗，在脓毒症过程中，机体对凝血因子的需求增加，导致凝血因子的消耗，从而引起凝血功能异常。

5. 弥散性血管内凝血（DIC），脓毒症是DIC最常见的原因之一。

DIC是一种严重的凝血功能异常，其特点是在全身多个微血管内大量形成血栓，同时伴有出血倾向。

总的来说，脓毒症导致凝血功能异常的原因是多方面的，涉及到炎症反应、血小板功能、微循环、凝血因子消耗以及DIC等多个方面的复杂机制。

在治疗脓毒症时，需要综合考虑这些因素，及时干预以恢复凝血功能的平衡。

拯救脓毒症运动——2021脓毒症和感染性休克管理国际指南叶长根杨力江西省景德镇市第三人民医院消化内科脓毒症（sepsis）是一种由感染引起宿主反应失调导致危及生命的器官功能障碍综合征，可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征（MODS），是中重度急性胰腺炎常见的并发症。

研究发现，急性胰腺炎患者中超过80%的死亡是由胰腺感染导致的脓毒症并发症引起的。

目前，脓毒症存在患病率高、病死率高、治疗费用高的“三高”特点，其临床诊疗给医生带来巨大挑战。

2021年10月，欧洲重症医学会（ESICM）与美国重症医学会(SCCM)在Intensive Care Med期刊共同发布了拯救脓毒症运动——2021脓毒症和感染性休克管理国际指南，旨在为临床医生处理脓毒症和感染性休克成人提供指导，本文就其推荐意见部分摘译如下。

筛查和早期治疗筛查脓毒症和感染性休克患者1.对于医院和卫生系统，我们推荐使用脓毒症的绩效改进计划，包括急性病、高危患者的脓毒症筛查和治疗的标准操作流程（强烈推荐，中等质量的筛查证据；强烈推荐，非常低质量的标准操作流程证据）。

2.相较于SIRS、NEWS、MEWS，我们不推荐使用qSOFA评分作为脓毒症或感染性休克单一的筛查工具（强烈推荐，中等质量证据）。

3.对于疑似有脓毒症的成人，我们建议监测血乳酸（弱推荐，低质量证据）。

初始复苏4.脓毒症和感染性休克是医学急症，我们推荐立即开始治疗和复苏（最佳实践声明）。

5.对于脓毒症引起的低灌注或感染性休克患者，我们建议在复苏的第一个3h内静脉输注至少30mL/kg晶体液（弱推荐，低质量证据）。

6.对于脓毒症或感染性休克的成人，我们建议使用动态监测以指导液体复苏，而不仅仅是体格检查或静态参数（弱推荐，非常低质量证据）。

备注：动态参数包括对被动抬腿或液体推注的应答，使用每搏输出量(SV)、每搏输出量变化(SVV)、脉压变化(PPV) 或超声心动图（如果可用）。

7.对于脓毒症或感染性休克的成人，我们建议指导复苏以降低乳酸水平升高患者的血乳酸，而不是不使用血乳酸（弱推荐，低质量证据）。

脓毒症治疗的新进展本综述的主旨是深入探讨脓毒症的发生机制、病症特点和新的治疗策略。

总结文献中抗凝治疗、一氧化碳干预治疗、血液净化治疗、神经调节治疗、活化C 蛋白和中西医结合的方法，使脓毒症的治疗更全面具体，便于临床查阅。

标签：脓毒症；病因病机；症状特点；治疗方法；脓毒症是严重烧伤、外科手术后的严重并发症，可发展为重症脓毒症、脓毒性休克、多器官功能障碍综合征，本病以发病率高、死亡率高、治疗费用高，成为急救医学危重病领域临床研究的热点。

脓毒症是一种综合征，与感染、免疫、凝血系统有关，病理生理过程复杂，随着对其发病机制的深入研究，防治也有很大进步。

其综合治疗除包括早期液体复苏、抗生素支持治疗外，还加入了新的治疗策略，如连续性血液净化治疗、强化胰岛素治疗、活化蛋白C治疗等，笔者收集大量文献，将临床有效治疗方式进行整合、总结，综述如下：1脓毒症的病因病机脓毒症发生的确切病理机制尚不明确，目前医学研究认为，其病机涉及炎症反应、神经系统、基因多态性、免疫系统及凝血功能等多方面，且各病机之间相互关联，影响脓毒症的发生、发展和预后。

1.1炎症反应和免疫系统：全身炎性感染后，引起局部、局限性全身、失控性全身、代偿性和免疫失控性炎性反应，引发机体抗炎反应，从受损组织周围发展到人体正常的应激反应，循序渐进的诱发脓毒症。

抗炎反应也是人体的免疫抑制反应，是人体原发性反应。

脓毒症主要特征是丧失迟发性变态反应、抗炎效应抑制。

1.2高迁移率族蛋白：因感染、创伤刺激免疫细胞将HMGB-1释放到胞外，与白介素、肿瘤坏死因子等相互诱生，释放的强度与剂量达到脓毒症的致病标准。

1.3内毒素移位：肠道的正常粘膜屏障被肠腔细菌、内毒素侵袭，导致肠粘膜屏障功能丧失、菌群异常，免疫功能抑制。

内毒素移位导致外周血液循环和多脏器功能障碍诱发脓毒症。

1.4基因多态性：因个体基因存在很大差异性，调控炎症反应、器官损害的作用也具有差异性，目前脓毒症涉及的免疫受体包括细胞因子多态性、炎症因子和内毒素受体的基因多态性、凝血因子的基因多态性。

•382•Modern Practical Medicine,March2021,Vol.33,No.3表3两组治疗前后炎性因子水平和血管内皮细胞功能比较分组时间TL-6(r)g/L)hs-CRP(mg/L)TNF-a(ng/L)ET-l(ng/L)对照组(11=44)治疗前1&75±1.62 4.37±0.41 1.81±0.1657.68±5.34治疗后10.41±0.93A 2.2牡0.19A 1.25±0.11A51.49±4.83a左西孟旦组(n=44)治疗前18.77±1.58 4.35±0.43 1.80±0.1457.72±5.38治疗后7.16±0.69" 1.28±0.10"0.86±0.07"41.37±3.92"注：与对照组比较,*&10.7914,均P V0.05；与治疗前比较，▲G5.702,均P<0.05左西孟旦具有Ca»增敏作用，可增强心肌收缩力，促进肌丝对Ca»的敏感性,而且不会增加细胞内Ca»浓度，更不会增加细胞内腺昔-3', 5,-环化一磷酸浓度,开放血管平滑肌细胞ATP敏感性K+通道,还可以扩张外周血管和冠状动脉,预防心肌缺血和重塑等叫急性心力衰竭患者血压、血容量不稳，根据患者自身临床特点和血压状态进行治疗显得至关重要。

研究证实，左室功能障碍与血清脑钠肽含量密切相关叫本研究显示，两组治疗后血清BNP水平均有降低,但左西孟旦组降低更为明显，这提示左西孟旦可明显降低BNP水平,改善心功能。

观察组治疗后各项HRV指标改善程度优于对照组，这提示左西孟旦不仅可增强心肌收缩力，而且可显著改善心率变异和自主神经紊乱。

这可能是因为左西孟旦可减少体内兴奋性神经递质含量，减少儿茶酚胺类释放的缘故。

脓毒症内皮细胞损伤与炎症、凝血相关性研究目前认为，脓毒症是全身炎症平衡紊乱所致的进行性的内皮细胞损伤，白细胞和血小板激活，损坏凝血系统，最后引起多器官功能障碍[1]。

颗粒膜蛋白CD62P作为黏附分子选择素家族的重要成员，是内皮损伤和血小板活化的标志物[2]，也是启动炎症反应并维持炎症状态的重要成分。

目前对颗粒膜蛋白CD62P 的研究多集中在心血管疾病方面，关于颗粒膜蛋白CD62P在脓毒症发生发展中对内皮细胞损伤与炎症和凝血之间关系的研究比较少。

本研究对于脓毒症患者血浆可溶性颗粒膜蛋白CD62P（sCD62P）的表达及其作用机制给予高度关注，欲以此探讨脓毒症患者内皮细胞损伤与炎症反应和凝血之间的关系，为有效干预治疗脓毒症提供以CD62P为靶标抗黏附治疗等科学依据，以助于提高危重症救治成功率。

1 资料与方法1.1 一般资料本研究选择2009年9月至2010年2月在宁夏医科大学总医院重症监护病房（ICU）住院治疗的70例SIRS患者，其中男性54例，女性16例，年龄（49.1±19.1）岁。

70例SIRS患者中诊断为Sepsis的有38例，其原发疾病构成如下：创伤19例、肺部感染5例、腹部外科危重症12例；32例SIRS患者原发疾病构成为：创伤17例、腹部外科危重症10例、择期手术者5例。

另选取健康体检者20例作为健康对照组。

本研究对于既往存在高血压、糖尿病及其并发症而分别纳入Sepsis组和SIRS 组的患者进行构成比较差异无统计学意义（P>0.05）。

同时比较三组研究对象性别、年龄构成差异无统计学意义（P>0.05）；吸烟、饮酒状况方面以及在临床资料如体质量指数（BMI）等方面差异无统计学意义（P>0.05），有可比性。

见表1。

剔除既往存在肝脏（肝硬化和门脉高压）、肾脏（长期接受透析）慢性器官功能不全者，以及存在免疫抑制状态（接受免疫抑制治疗、放化疗、白血病、淋巴瘤及艾滋病等）的患者。

脓毒症中内皮功能和微循环障碍的相关进展摘要脓毒症的主要机制是血管内皮功能受损导致的微循环障碍，糖萼（glycocalyx）作为血管内皮细胞的屏障，在调节血管内皮通透性、调节血管张力及调整血管内白细胞的黏附与流动中扮演着重要角色。

脓毒症时糖萼的完整性受到破坏，导致进一步的微循环障碍，组织灌注不足和缺氧又加重血管内皮的损伤。

本文研究的主要目的是为了解脓毒症中血管内皮功能和微循环障碍的相关进展，为脓毒症中保护血管内皮功能和改善微循环障碍寻找新思路。

关键词脓毒症血管内皮功能微循环糖萼前言脓毒症[1]（sepsis）是指宿主对感染反应失调导致的威胁生命的器官功能障碍，脓毒性休克是脓毒症的严重阶段和危重类型，是重症监护病房（ICU）患者最重要的死亡原因之一。

脓毒症的机制极其复杂，主要作用机制是血管内皮功能受损导致的微循环障碍，通过进一步了解血管内皮的功能和微循环障碍在脓毒症中的相关研究进展，有助于我们更加深入的理解脓毒症的生理病理过程，并为脓毒症治疗带来新的方向。

1.脓毒症与血管内皮功能 1.1糖萼结构及功能糖萼[2](glycocalyx)作为血管内皮细胞腔内侧面的多糖结构，位于血管内皮细胞表面上方，直接与血液接触，主要由氨基葡聚糖、蛋白聚糖、膜糖蛋白及血浆蛋白等组成。

糖萼作为血管内皮细胞的屏障，被认为至少参与三种主要的内皮功能，每一种功能都对血管内稳态至关重要。

首先，内皮糖萼有助于内皮屏障阻滞液体和蛋白质的通透性。

通过在内皮细胞-细胞连接处形成带电的网格结构，内皮细胞糖萼阻止白蛋白渗透到内皮细胞表面。

内皮糖萼除了起屏障作用外，还感知剪应力，诱导内皮细胞产生血管舒张性介质，从而调节液体流动。

内皮糖萼完整性的丧失会导致血管张力异常，从而导致血流的微循环异质性。

最后，内皮糖萼被认为是白细胞-内皮细胞粘附的关键调节因子，糖萼完整性是决定血液中白细胞粘附分子有效性的关键因素。

此外，由于糖萼糖胺聚糖与可溶性蛋白质结合的能力，完整的糖萼不仅可以作为促炎性趋化因子的储库/梯度，还可以作为白细胞选择素的直接配体，从而形成白细胞活化和滚动。

•综述•脓毒症时内皮细胞功能损伤标志物研究进展胡艳晶，宋景春解放军联勤保障部队第九〇八医院重症医学科，江西南昌330002[关键词]内皮；标志物；脓毒症；糖萼中图分类号：R459.7|doi：10. 16680/j. 1671-3B26.2020.03.43[文章编号：1671-3826 (2020)034)3554)4脓毒症是由宿主对感染的反应失调，产生危及 生命的器官功能障碍。

据世界卫生组织调查研究 显示，全球每年3 000多万人患脓毒症，其中，约 600万人死亡[|]。

近年来有研究发现，内皮功能障 碍对脓毒症的发生发展起重要作用,并且是脓毒症 患者器官功能障碍的危险因素|2]。

正常时，内皮细 胞是维持血管内膜完整的重要物理屏障，并能通过 释放各种生物活性物质对机体内环境的改变做出 相应的调节[3]。

脓毒症时，内毒素和炎症细胞因子 等大量释放，直接损伤血管内皮细胞。

内皮细胞损 伤后一方面激活炎凝通路，诱发微血栓广泛形成，引起器官损伤；另一方面由于内皮细胞间通透性升 高，导致毛细血管渗漏，加重组织器官灌注不足，进 而导致多器官功能障碍[4]。

因此，血管内皮细胞损 伤和微循环障碍是引发多器官功能障碍的重要环 节，改善血管内皮细胞功能对降低脓毒症的病死率 具有重要的临床意义。

但是，目前临床上尚缺乏评 价脓毒症患者内皮功能的有效指标，因此，本文拟 针对脓毒症时内皮细胞损伤的主要机制和标志物 的研究进展进行介绍。

1脓毒症时内皮功能损伤的病理生理机制内皮细胞作为内毒素的首要攻击靶点，是脓毒 症时凝血功能障碍的启动环节，又是连接凝血功能 障碍和炎症反应的中心环节。

脓毒症时内皮细胞 功能障碍的机制较为复杂，主要与炎症因子过度释 放、凝血异常激活和毛细血管渗漏有关。

脓毒症早期，内毒素可激活内皮细胞表面受 体，促进炎症因子大量释放，如肿瘤坏死因子-a (tumor necrosis factor alpha，TNF-ot)、白细胞介素 等，放大炎症反应。

脓毒症的研究进展综述摘要：脓毒症是一种由于细菌或者病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征，该疾病容易进展为一些更加严重的疾病，如脓毒症休克、多功能障碍综合征等，常常并发于烧伤、外科手术、严重感染等疾病发展中。

当病患患有脓毒症时体内炎症细胞释放出的炎症因子会给机体的组织和器官造成严重的损伤，同时脓毒症还会造成T淋巴细胞凋亡，微血栓增多等一系列的问题，在治疗中不仅会消耗大量的资源，还具有较高的死亡率，所以国内外医学领域从未放弃对脓毒症的研究，并且取得了很多有效的研究成果，近年来脓毒症的病死率正在不断下降。

本文对脓毒症的定义、发布机制以及治疗等内容进行了综合论述。

关键词：脓毒症；研究进展；发病机制；治疗引言：脓毒症一直是医学领域面临的一大难题，全球每年脓毒症的患病人员就有超过1900万人，为降低脓毒症的死亡率国内外一直在对脓毒症进行研究，由于一直未找到具体的治疗药物，所以在治疗过程中一直以防止并发症出现为主要干预措施，这也是一直以来脓毒症研究的重点。

从当前的数据情况上来看，脓毒症的死亡率正呈现逐年下降的状态，可见对脓毒症的研究取得了不错的进展成效，但是想要切实做好脓毒症的治疗还有很长一段路需要走，下面对近年来脓毒症相关的一些研究内容进行简单概述，以期给相关工作人员提供理论借鉴。

一、脓毒症的定义随着对脓毒症的研究不断深入，脓毒症的定义也在不断发生改变。

20世纪90年代初脓毒症的定义在美国首次提出，其标准就是机体感染的同时符合全身炎症反应综合征两条以上特点。

接着在2001年国际上提出了脓毒症定义的第二个版本，该版本对脓毒症的定义非常复杂，在临床诊断应用起来非常麻烦，所以该版本很少应用于临床工作中。

随着对脓毒症的认识和了解不断加深，发现在一开始提出的脓毒症定义过于宽泛，脓毒症不仅是一种全身炎症反应，所以在2016年对脓毒症又提出了全新的定义，也就是我们现在了解到的版本，在定义中指出脓毒症是一种由于机体对感染反应失控引起的致命性器官功能障碍。

基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１５７１９３７，８１７７２１１２）；浙江省医药卫生重大科技计划项目（ＷＫＪ－ＺＪ－１７２４）；浙江省医学创新学科计划项目（１１－ＣＸ２６）；浙江省“十三五”中医药重点专科（急诊科）建设项目作者单位：３２５０００　温州医科大学附属第一医院急诊医学中心通讯作者：卢中秋，电子信箱：ｌｚｑ６４０８１５＠１６３．ｃｏｍ；倪菁晶，电子信箱：ｎｊｊ０６２６５３２５＠１６３．ｃｏｍ脓毒症血管内皮细胞屏障损害研究进展卢中秋　倪菁晶 〔作者简介〕　卢中秋，急诊医学博士、二级教授、主任医师、博士生导师和博士后导师，目前担任温州医科大学急诊医学研究所所长、温州医科大学第一临床医学院（信息与工程学院）执行院长、温州医科大学附属第一医院副院长、急诊医学中心主任。

享受国务院政府特殊津贴，全国五一劳动奖章获得者，浙江省劳动模范。

浙江省高校中青年学科带头人，获得第一届“生命卫士”中国急诊医师奖。

浙江省高校重点学科、浙江省医学创新学科、浙江省中医药重点学科、浙江省“十三五”中医药重点专科（急诊科）负责人。

担任中国急诊专科医联体副主席、中国医师协会急诊医师分会副会长兼急诊中毒学主任委员、中华医学会急诊医学分会委员兼中毒学组副组长等学术职务。

国家自然科学基金项目评审专家。

先后主持国家自然科学基金资助项目（面上项目）３项、国家科技部重大专项子项目１项、国家卫生健康委员会（原卫生部）科研基金资助项目２项及浙江省科技计划项目、浙江省自然科学基金重点项目等１４项。

以第一或通讯作者身份发表学术论文３５０余篇，其中ＳＣＩ收录论著４２篇。

参编《急诊与灾难医学》、《急诊医学》等规划教材及专著２０余部。

摘　要　脓毒症是指宿主对感染引起的危及生命的器官功能失调。

脓毒症发病机制复杂，本文主要总结了内皮细胞屏障完整性在脓毒症中的改变及研究进展。

血管内皮连接障碍与糖萼被降解是脓毒症血管内皮细胞屏障损害的关键特征。

血管内皮细胞的结构物质动态改变，释放入血作为生物学标志物，针对内皮细胞完整性的生物学标志物可以作为脓毒症早期诊断和预后指标，为脓毒症诊断治疗提供新的思路。

综　述脓毒症的研究进展综述仇一然,元熙哲　(延边大学医学院,吉林　延吉　133000)[关键词]　脓毒症;定义;机制;治疗通讯作者:元熙哲 脓毒症是一种常见的㊁可致命的疾病,需要迅速干预来改善预后㊂医疗机构和临床医生充分了解脓毒症管理的最新进展是十分关键的,并且运用其来及时干预疾病进展以提高患者生存率[1]㊂在当今社会,脓毒症的研究随着时间的进展逐渐完善,虽然其发病率逐年增加,但死亡率逐渐减低,其病理机制主要由抗炎及促炎两大方面调节有关,临床上从多种方向对其治疗方案进行了研究㊂笔者现从上述角度论述脓毒症的研究进展,以期对医务工作者的临床工作有所帮助㊂1　定义在过去20年里,脓毒症的诊断㊁人口统计学特征和定义逐渐完善㊂对于脓毒症不同的定义主要是基于在病房对脓毒症的临床认识在过去的几个世纪进步了[2]㊂脓毒症一词最初来源于古希腊㊂第一次发现对脓毒症的描述是在公元前1600年古埃及,而在2000年以后,导致脓毒症的病原体与机体免疫炎性反应之间复杂的反应才得以完善,从而使人们了解到其病理生理学和生物学变化的特点[2]㊂对脓毒症定义最开始于1992年的第一次共识与国际会议㊂当时试图统一并简化脓毒症的定义㊂认为它是与感染和全身炎症反应综合征相关的体征,还可继发于多种感染源并且败血症不是定义脓毒症的必要条件[3]㊂召开于2001年的第二次国际共识会议延续了先前大部分条目但是更关注于全身炎症反应不是脓毒症的特例,它能够见于许多疾病,如外伤或是胰腺炎等[4]㊂第三个国际共识对脓毒症和脓毒症休克的定义于2016年2月份发布,其目的是为提高临床护理㊁流行病学㊁质量提升和研究提供更清晰的定义㊂脓毒症被认为是宿主对感染的反应紊乱,以致威胁生命的器官功能障碍㊂脓毒症休克的定义为在未发生低血容量时需要通过血管加压药物来维持平均动脉压≥65mmHg 和血清乳酸>2mmol /L,新定义在美国和德国已于大量的回顾性试验中得到验证[5]㊂临床医生不该忘记新定义的本质是对患者进行分级以便更好地进行试验,但是它并没有改变脓毒症的诊断和早期管理㊂2　流行病学特点脓毒症的发病率在发达国家主要从66/10万到300/10万不等,死亡率27%~36%[1]㊂2017年,在美国脓毒症的发病率增长到高达437/10万㊂其住院率甚至增长到超过急性冠脉综合征或是中风[6]㊂目前脓毒症初期急性期的存活率明显提高,但治疗后存活的初期患者多滞留于重症监护室,通常需要长期医疗维持[7]㊂每年有大量的金钱花费在健康护理和住院上㊂现在,虽然脓毒症的发病率逐年升高,但其导致的死亡率已逐渐降低,在2008年~2012年美国的流行病学研究中发现其死亡率从22.2%降至17.3%㊂预后的改善似乎与提高重症监护和战胜脓毒症运动有关,主要是与对脓毒症的早期认识和治疗水平的提高有关[8-9]㊂3　机制脓毒症被认为是一种威胁生命的器官功能障碍,脓毒症患者多具有慢性炎症㊁获得性免疫抑制㊁继发院内感染以及严重的蛋白分解代谢的特点,因此有学者将这一现象定义为:持续性炎症-免疫抑制分解代谢综合征(Persistent inflammatory-immunosuppressive catabolic syndrome ,PICS),它的出现对进一步理解脓毒症病理生理机制具有重要意义,并为临床治疗提供了新的方向[10]㊂它的病理生理学机制考虑可能与宿主对感染导致的正常生理反应不恰当的调节有关,包括促炎与抗炎两大方面[5],脓毒症炎症级联反应会导致机体微血管内皮损伤㊁出现持续低血压和器官功能衰竭[11],导致危及生命的器官功能障碍㊂有文献认为主要的免疫机制包括炎性因子的级联表达以及相关细胞因子的上调,包括肿瘤坏死因子α㊁白细胞介素-1㊁白细胞介素-6[12]㊂继发于血管扩张和凝血及纤溶紊乱的血流动力学不稳定是导致组织灌注不足和器官损伤主要的因素[13]㊂4　治疗来自‘战胜脓毒症运动(The Surviving Sepsis Campaign ,SSC)“的前瞻性队列研究的数据显示,联合SSC 可导致死亡率相对风险降低25%[14]㊂SSC 是一个独特的㊁国际性的质量改进合作组织,是欧洲危重病医学学会㊁国际脓毒症论坛和危重病医学学会于2002年成立的一个独特的国际性质量改进合作组织,对脓毒症护理有着关键性的影响㊂新的SSC 指南不强调护理准则和有创检测,它认为医生应该对病人频繁地重新评估[15]㊂提出的早期目标导向液体治疗(early goal di⁃rected therapy,EGDT)作为一种定量复苏方案,为脓毒性休克患者的复苏设定了生理指标,以恢复组织灌注,并形成了6h的复苏基础,虽然其有效性还不确定,但毫无疑问脓毒症运动提高了预后㊂对脓毒症患者的管理,是进行严格的血糖控制还是通过注射皮质醇治疗是有争议的㊂并且没有特异性的脓毒症治疗方案能够改善患者的预后[16]㊂5　抗生素治疗脓毒症是医疗急症,因此,一旦怀疑患者发生脓毒症,应当早期开始抗生素治疗,以预防患者更多并发症的发生导致脓毒症休克和多器官功能的衰竭㊂为了减少脓毒症相关的死亡率,现已提倡从脓毒症识别后的第一个小时即开始经验性应用抗生素治疗,这一策略可以使脓毒症所致的死亡率下降13.7%[17]㊂没有感染的全身炎症反应是不需要抗生素治疗的,像严重的胰腺炎和大面积烧伤,应当避免持续系统应用抗生素,以防患者出现耐药及其他药物不良反应[15]㊂6　补液治疗脓毒症诱导的低灌注可能表现为急性器官功能障碍和(或)血压降低及血清乳酸增加,早期目标导向液体治疗是定量复苏方案,它设置了复苏的生理目标用以恢复脓毒症休克患者组织灌注,这对于脓毒症诱导组织低灌注的改善及稳定脓毒症休克至关重要㊂建议在最初3h内开始使用30ml/kg 晶体进行初始液体复苏㊂在2001年,里弗斯与其助手成功地进行了试验,并且形成了SSC的6h集束化治疗基础[18]㊂7　血管活性药物应用血管升压药的生理效应在脓毒症休克中的应用可见于大量文献综述㊂去甲肾上腺素仍然是治疗脓毒性休克患者的首选血管加压药,因其缩血管作用升高平均动脉压,与多巴胺相比可能更有效地纠正低血压㊁有较低的死亡率和心律失常危险[19]㊂多巴酚丁胺用作一线用药使用时未发现对死亡率有不利影响,它可改善血流动力学和灌注指数,降低乳酸水平[20]㊂8　免疫治疗脓毒症免疫抑制是导致脓毒症患者死亡的主要原因,大多数患者并非死于过度炎性反应,而是后续的免疫抑制阶段㊂随着PICS的发现及广泛的认可,越来越多的研究开始转向免疫调节治疗㊂主要研究的药物有粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)㊁白细胞介素-7(IL-7)㊁干扰素γ(IFN-γ)㊁程序性细胞死亡受体(抗PD-1抗体),许多临床前研究证实了这些免疫调节剂可以恢复T细胞的功能并且提高患者生存率㊂识别特定的免疫抑制患者,给予其特定的免疫调节剂,在未来对脓毒症的治疗有着十分重要的潜力[21]㊂其中粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和干扰素γ已进行了临床试验,白细胞介素-7以及程序性细胞死亡受体在动物模型中也认为应用前景较好[22]㊂9　抗凝治疗抗凝治疗是近年来研究热点,脓毒症合并弥漫性血管内凝血(Diffuse intravascular coagulation,DIC)是否需要积极抗凝治疗目前存在争议,日本鼓励对脓毒症导致的DIC采取积极的治疗措施,而2016年颁布的战胜脓毒症运动指南却并不推荐㊂有研究显示:通过APC㊁TFPI㊁AT㊁肝素㊁TM进行抗凝各有利弊,可降低死亡率,但增加出血风险[23]㊂国际上没有公认的针对脓毒症DIC治疗的指南来指导抗凝治疗,需进一步深入研究,以期获得最佳的抗凝策略㊂10　中医中药治疗中医药中寻找治疗方案是对脓毒症治疗的有效补充,其治疗脓毒症优势在于免疫调节㊂现代研究发现常规治疗上联合持续性血液净化治疗能有效清除严重脓毒症患者体内过度释放的炎性因子㊂丹参㊁血必净㊁参附㊁生脉㊁黄连解毒汤等作为中药的代表性药物,可降低重症脓毒症患者机体炎性反应,纠正细胞免疫功能紊乱[24-25]㊂多种证据表明,在监护室中治疗脓毒症是最佳选择,但脓毒症是一种进展中的疾病,对于一个脓毒症患者,非重症监护室的医务人员在早期识别㊁调理脓毒症患者免疫系统㊁恢复其免疫平衡状态对脓毒症患者的预后将发挥重要作用㊂脓毒症所致免疫应答复杂,需要更多的研究以及指南来指导我们完善对脓毒症的治疗㊂11　参考文献[1]　Keeley A,Hine P,Nsutebu E.The recognition and manage⁃ment of sepsis and septic shock:a guide for non-intensivists[J]. 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脓毒症发病机制的研究进展一直以来，严重脓毒症和脓毒性休克都是PICU常见的危重症。

其发病机制复杂，涉及机体多脏器功能改变。

对其发病机制的探索一直是全世界研究的热点。

本文将近几年来国内外对脓毒症发病机制的研究进展汇总并分类叙述，以便大家及时了解相关动态。

[Abstract] For a long time，severe sepsis and septic shock are quite common and critical ill in PICU. The pathogenesis is very complicated and it relates to the changes in function of multiple systems and organs. The research about pathogenesis is a hotspot all over the world. This paper gives a summary and classification narrative of progress in pathogenesis of sepsis which have been researched nearly several years both in China and abroad. And this paper would help doctors keep track of the latest developments in the severe disease.[Key words] Sepsis；Pathogenesis；Research progress中华医学会儿科学分会急救学组对全国14家三级甲等儿童医院或综合医院儿科重症监护室（PICU）进行了脓毒症的流行病学调查，共纳入危重患儿7123例，其中脓毒症1452例，严重脓毒症454例，脓毒性休克209例，危重患儿的脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克患病率分别为20.4%、6.4%和2.9%，病死率分别为6.5%、29.9%和45.5%[1]，说明脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克是PICU 常见的危重症，且病死率高，因此正确认识并全面掌握其发病机制对提高治愈率、降低死亡率、改善预后有极其重要的意义。

Recent advances in the research and management ofsepsis-associated DIC(脓毒症相关DIC的研究和管理进展)International Journal of Hematology. 2021,113(1):24-33.背景弥散性血管内凝血（DIC）是脓毒症常见且危及生命的并发症。

脓毒症相关DIC 被认为是全身性凝血激活和纤溶抑制，导致器官功能障碍和全身性血管内炎症。

在此过程中，凝血酶在凝血和炎症之间起着关键作用。

脓毒症引起内皮损伤，同时由于多种激活因子（包括中性粒细胞、血小板和损伤相关分子模式）的作用，导致DIC。

近年来，随着病理生理学研究的不断深入，使脓毒症相关DIC 的早期诊断具有更高的准确性。

但脓毒症相关DIC 的治疗进展仍有限，治疗方法也有待更新。

2021年1月，Toshiaki等人在《International Journal of Hematology》（国际血液学杂志）发表《Recent advances in the research and management of sepsis-associated DIC》（脓毒症相关DIC 的研究和管理进展）一文，针对脓毒症相关DIC 的病理生理学、诊断及治疗策略等方面的最新进展进行综述。

脓毒症相关DIC 的病理生理学研究进展凝血激活和纤溶抑制DIC 的特征是血栓和出血并存（图1），"全身性的凝血激活"是DIC 的关键部分。

因此，在患者失代偿前尽早发现凝血功能障碍，对脓毒症的治疗非常重要。

凝血激活和纤溶抑制的机制是多因素的，但凝血级联反应的始动因子是巨噬细胞和其他细胞（中性粒细胞和内皮细胞）表达的组织因子（TF）。

脓毒症相关DIC 发病机制中的关键凝血因子是凝血酶，其在血栓形成过程中有多种效应，包括结合内皮细胞表面和血小板表达的蛋白酶激活受体1（PAR-1）激活内皮细胞，放大炎症反应。

脓毒症时内皮细胞激活、功能障碍和损伤相关标志物的检测张如愿;汤耀卿
【期刊名称】《诊断学理论与实践》
【年(卷),期】2009(0)5
【摘要】脓毒症作为一种临床综合征，是重症监护病房（ICU）患者死亡的第1大原因，居昕有死亡原凶的前10位。

现已认识到是机体的全身炎症反应综合征（SIRS）而非感染源本身才是影响脓毒症患者结局的关键。

循环内皮细胞（CEC）不但构成了血液和组织之间的屏障，而且在炎症、免疫、凝血、抗凝、纤溶、调节血管张力等多方面具有重要作用。

【总页数】4页(P552-555)
【关键词】脓毒症;内皮细胞;功能;损伤;诊断
【作者】张如愿;汤耀卿
【作者单位】上海交通大学医学院附属瑞金医院外科ICU
【正文语种】中文
【中图分类】R59
【相关文献】
1.脓毒症血管内皮细胞损伤与微循环功能障碍 [J], 章志丹;马晓春
2.脓毒症内皮细胞损伤和凝血功能障碍相关的生物标记物 [J], 李旭;马晓春
3.脓毒症相关性急性呼吸窘迫综合征肺血管内皮细胞功能生物标志物的研究进展[J], 任玉倩;崔云
4.多种生物标志物联合检测对儿童脓毒症相关急性肾损伤的诊断价值 [J], 王珊;甄明慧
5.脓毒症时内皮细胞功能损伤标志物研究进展 [J], 胡艳晶;宋景春
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