7-氨基头孢烷酸

一、二、三、四代头孢菌素(头孢菌素类（Cephalosporins）是以冠头孢菌培养得到的天然头孢菌素C作为原料，经半合成改造其侧链而得到的一类抗生素。

头孢菌素类抗生素是从头孢菌素的母核7-氨基头孢烷酸（7-ACA）接上不同侧链而制成的半合成抗生素。

本类抗生素具有抗菌谱广、杀菌力强、对胃酸及对β-内酰胺酶稳定，过敏反应少，（与青霉素仅有部分交叉过敏现象）等优点。

笫一代头孢菌素第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。

从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有β－溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。

不同品种的头孢菌素可以有各自的抗菌特点，如头孢噻吩对革兰阳性菌的抗菌作用较优，而头孢唑林则对某些革兰阴性菌有一定作用。

但是，第一代头孢菌素对革兰阴性菌的β-内酰胺酶的抵抗力较弱，因此，革兰阴性菌对本代抗生素较易耐药。

第一代头孢菌素对吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸杆菌、产气杆菌、假单胞菌、沙雷杆菌、拟杆菌、粪链球菌（头孢硫脒除外）等微生物无效。

本代抗生素中常用品种有头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄、头孢克罗等。

其中除头孢唑林只能供注射外，其他的均可用于口服，也称口服头孢。

头孢噻吩、头孢噻啶、头孢来星、头孢乙腈、头孢匹林等均已少用或不用。

头孢噻吩钠(先锋霉素Ⅰ) Cefalothin Sodium (Cephalothin, Cefalotin)别名：先锋霉素Ⅰ、头孢金素、头孢菌素Ⅰ、噻孢霉素、西保力新、头孢霉素钠。

头孢噻啶 Cefaloridine(Ceporin,Keflodin)别名：先锋霉素Ⅱ、头孢利素、头孢娄利定、头孢菌素Ⅱ、西孢娄里丁、先锋芦里丁、吡噻孢霉素。

头孢来星(Cephaloglycin)别名：先锋霉素Ⅲ、头孢甘酸。

头孢氨苄 Cefalexin(Ceporex,Keflex)别名：头孢菌素Ⅳ、先锋霉素Ⅳ、头孢力新、苯甘孢霉素、西保力、头孢立新。

一步酶法制备药物中间体7-氨基头孢烷酸赵玉新;户巧芬;刘治林【摘要】目的主要介绍一步酶法制备7-ACA较两步酶法的优势,重点探讨一步酶法制备7-ACA的酶解条件、纯化技术、结晶工艺.方法 7-ACA一步酶法和两步酶法的优势对比分析,酶的选择、一步酶法酶解反应条件、裂解液纯化技术、裂解液结晶技术的筛选.结果确定了酶解条件一反应温度20～25℃、PH8.5、时间60min,烷烃类萃取纯化条件、结晶条件.结论该方法制备的7-ACA质量好,收率高.【期刊名称】《中国抗生素杂志》【年(卷),期】2010(035)006【总页数】4页(P435-438)【关键词】7-氨基头孢烷酸(7-ACA);头孢菌素C;一步酶法;酶解条件;纯化技术;结晶工艺【作者】赵玉新;户巧芬;刘治林【作者单位】哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046;哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046;哈药集团制药总厂科研开发中心,哈尔滨,150046【正文语种】中文【中图分类】R978.1酶法制备7-ACA生产技术由于具备安全、环保和低成本优势，在当前国内应用十分广泛，而该技术中主要在产业化应用的是两步酶法技术，即通过D-氨基酸氧化酶、GL-7ACA酰化酶两步酶法实现酶法7-ACA的工业化制备，但存在酶解路线长、氧化条件控制难度大、设备条件高的缺点。

本文主要研究一步酶法的控制参数，并优化出最佳技术条件，见表1。

1 仪器与材料1.1 仪器与试药BIOTECH-2M生物酶反应器 (上海保兴生物设备工程有限公司)；SHB-ⅢA循环水式多用真空泵(郑州长城科工贸有限公司)；氨水(工业级)、EDTA-2Na(试剂) 、结晶助剂等。

1.2 酶的选择及活力检测方法1.2.1 酶的选择经过查阅国内外文献资料[1-3]及大量的试验筛选，采用头孢菌素C酰基转移酶(NRB-103)可以直接把CPC转换为7-ACA，不必进行GL-7-ACA转换的中间过程，反应效率相当于化学法，而且能得到质量良好7-ACA。

酶法合成7—ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展作者：李秀娟申雪皎来源：《科学与财富》2016年第11期摘要：酶法合成7-ACA近年来不断的完善，合成的效率大大提高了，而且废气、废物以及废水的排放有效的减少了。

头孢菌素类抗生素在医药行业比较常见，这是一种常用的抗生素，在合成制备的过程中，需要保证安全性以及药效。

本文对酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展进行了分析与介绍，还介绍了几种常见的合成方法，希望对相关工作人员提供一定参考与帮助，从而促进我国医药行业更快的发展。

关键词：酶法合成；7-ACA；头孢菌素；抗生素；研究酶法合成是医药行业传统的合成方法，其最早出现在20世纪60年代末，迄今已发展了50余年，在20世纪90年代，研究出了酶缩合反应技术以及固定化酶技术，相关技术人员对配套技术也进行了完善，这位大规模药物工业生产创造了良好的条件，使得酶法合成头孢氨苄、阿莫西林有了突破性进展。

我国在酶法合成的研究上也取得了一定成绩，虽然与国外先进单位有着一定差距，但是也研究出了很多有效的大规模工业生产技术，促进了我国医药事业的发展，下面笔者对酶法合成7-ACA以及头孢菌素类抗生素进行简单介绍。

1 酶法合成7-ACA的酶法合成7-ACA是头孢菌素类抗生素生产过程中重要的母核，头孢菌素的结构如图1所示，其可以抑制肽转肽酶催化产生的转肽反应，从而保证线性高聚物无法交联形成网状结构，阻止了细胞壁的合成，会导致大量的细胞死亡。

7-ACA即7-氨基头孢烷酸，采用化学法进行工业生产时，多采用的是头孢菌素C钠盐进行生产，由于这种方法的工艺比较复杂，而且生产的成本也比较高，还会对周围环境造成污染，所以，相关工作人员会选用酶法裂解简化生产过程，在优化的过程中，有效提高了回收率，还提高了产品的质量，减少了成本以及对周围环境的影响。

1.1 酶法合成7-ACA在工业生产中，7-ACA多采用的是两步酶法制备法，头孢菌素C会在通氧的环境下与D-氨基酸氧化酶反应，发生催化反应，生成了一种具有酮基的中间体以及H2O2，由于中间体并不稳定，容易发生化学氧化从而出现脱羧，生成戊二酰基-7-氨基头孢烷酸，在酰化酶的作用下，还会脱去侧链，最终生成7-ACA。

7-ACA（7-氨基头孢烷酸）
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，成品为白色结晶粉末，不溶于水及一般有机溶剂，为医药中间体，是许多半合成头孢菌素的起始原料。

7-氨基头孢烷酸是头孢菌素关键性中间体，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素。

头孢菌素C（CPC）是由头孢菌在玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、豆油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4组成的培养基中发酵得到。

7-ACA（7-氨基头孢烷酸）是通过头孢菌素C（CPC）裂解而成，按裂解方法的不同分为化学法和酶法。

化学法需要在极端条件下进行，而且使用大量有毒害的化学物品，给环境和人体带来很大的危害。

酶法分为一步法和两步法，酶法生产不含溶剂和重金属，质量高，生产占地面积小，但国内不具备酶的生产能力，依靠进口，价格较高。

大致流程：菌种发酵微滤超滤离子交换
脱色柱纳滤浓缩结晶干燥离心
酶水解7-ACA。

药物化学复习题第十章抗寄生虫药一、选择题（一）A型题1、临床用作血吸虫病防治的药物是（D)A、枸橼酸哌嗪B、盐酸左旋咪唑C、阿苯达唑D、吡唑酮2、下列叙述内容与盐酸左旋咪唑特点不符的是（C）A、其为广谱驱肠虫药B、白色或类白色的针状结晶，具有左旋性C、其为抗血吸虫病药D、水溶液显氯化物的性质反应3、临床用作抗滴虫病的药物（B)A、枸橼酸哌嗪B、甲硝唑C、阿苯达唑D、吡喹酮4、驱肠虫药阿苯达唑与甲苯咪唑的化学结构中具有的共同母核是（D）A、苯并噻唑环B、苯并噻嗪环C、苯并吡唑环D、苯并咪唑环5、吡唑酮属于（B）A、抗真菌药B、抗血吸虫病药C、抗疟药D、抗职校米巴病和滴虫病药6、抗疟药磷酸伯氨喹的化学结构属于（C）A、2,4-二氨基喹啉衍生物B、6-氨基喹啉衍生物C、8-氨基喹啉衍生物D、4-氨基喹啉衍生物7、下列药物不属于抗疟药的是（A）A、吡喹B、乙胺嘧啶C、磷酸氯喹D、磷酸伯氨喹8、抗疟药氯喹属于下列哪种结构类型（D）A、为2-氨基喹啉衍生物B、为6-氨基喹啉衍生物C、为8-氨基喹啉衍生物D、为4-氨基喹啉衍生物9、青蒿素加氢氧化钠试液加热后，遇盐酸羟胺试液及三氯化铁试液生成深紫红色的异羟肟酸铁，这是因化学结构中含有（D ）A、羧基B、羟基C、醚键D、内酯结构10、水溶液加氢氧化钠试液并煮沸，放冷，加亚硝酸基铁氰化钠试液，即显红色，放置后色渐变浅的驱肠虫药是（C）A、枸橼酸哌嗪B、盐酸左旋咪唑C、阿苯达唑D、甲苯咪唑11、磷酸伯氨喹为（D）A、解热、镇痛药B、麻醉药C、抗菌药D、抗疟药12、下列哪种性质与甲硝唑的性质相符合（B）A、为黄色油状液体B、加氢氧化钠溶液并温热后，立即显紫红色，加稀盐酸成酸性后即变成黄色，再加过量的氢氧化钠试液则溶液变成橙红色C、能发生重氮化偶合反应，显橘红色D、具有酸性，能与碱成盐13、下列哪种抗疟药加入碘化钾试液，再加入淀粉指示剂，显紫色（A）A、青蒿素B、磷酸氯喹C、乙胺嘧啶D、奎宁14、阿苯达唑灼烧后，产生气体，可使醋酸铅试液呈黑色，这是因为其结构中（C ）A、含杂环B、有丙基C、含丙巯基D、含苯环15、阿苯达唑在稀硫酸中遇碘化铋钾试液产生红棕色沉淀，是因为本品含有（B ）A、硫原子B、叔胺基C、酰胺结构D、含苯环（二）X型题（多项选择题）16、以下哪些叙述与青蒿素相符（ABD）A、我国发现的新型抗疟药B、分子结构中有过氧键C、分子结构中具有羧基D、分子结构中具有内酯键17、下列药物不属于驱肠虫药的是（BD）A、盐酸左旋咪唑B、甲硝唑C、阿苯达唑D、枸橼酸乙胺嗪18、下列叙述内容与盐酸左旋咪唑的特点相符的是（A BC D）A、化学结构中含有咪唑环B、化学结构中含有噻唑环C、化学结构中含有一个手性碳原子，具有光学活性，药用品通常用左旋体D、其为广谱驱肠虫药19、加碘化钾试液，再加淀粉指示剂，即不显紫色的抗疟药是（ABD）A、乙胺嘧啶B、磷酸氯喹C、青蒿素D、头羟基哌嗪20、下列叙述内容与磷酸伯氨喹的特点不相符的是（BD）A、临床上用作抗疟药B、为4-氨基喹啉的衍生物C、为8-氨基喹啉的衍生物D、为伯氨喹与磷酸1：1形成的盐21、下列叙述内容与乙胺嘧啶的特点相符的是（ABC）A、2，4-二氨基嘧啶的衍生物B、为二氢叶酸还原酶抑制剂，抑制细胞核的分裂，使疟原虫繁殖受到抑制C、结构中含对-氯苯基D、4-基嘧啶的衍生物22、有关青蒿素的化学结构特点，说法不正确的是（BD）A、含有过氧桥键B、无内酯键C、属于倍半萜类化合物D、环上取代有羟甲基23、下列叙述内容与青蒿素的特点不相符的是（CD）A、为高效、速效的抗疟药B、为倍半萜内酯的衍生物C、遇碘化钾试液被氧化析出碘，加淀粉指示剂，即显紫色D、能发生重氮化偶合反应24、有关甲硝唑的化学结构特点，说法不正确的是（CD）A、结构中含有母核咪唑环B、5-位取代硝基C、2-位取代硝基D、4-位取代甲基25、下列哪些与磷酸氯喹相符合（BD）A、结构中有一个手性碳原子B、易溶于水，水溶液显碱性C、易溶于水，水溶液显酸性D、为控制疟疾症状的首选药物二、填空题1、盐酸左旋咪唑遇碱不稳定，噻唑环被破坏，其产物与亚硝基铁氰化钠听亚硝酰基结构结合，生成红色配位化合物。

7-ACA（7-氨基头孢烷酸）
7-ACA：7-氨基头孢烷酸，成品为白色结晶粉末，不溶于水及一般有机溶剂，为医药中间体，是许多半合成头孢菌素的起始原料。

7-氨基头孢烷酸是头孢菌素关键性中间体，是头孢菌素中最常用的母核，7-ACA有两个活性基团，3-位的乙酰氧基和7-位的氨基，在这两个活性基团上连接不同的侧链，就构成不同性质的头孢类抗生素。

头孢菌素C（CPC）是由头孢菌在玉米浆、淀粉、糊精、蛋氨酸、葡萄糖、豆油、CaCO3、MgSO4、(NH4)2SO4、FeSO4、MnSO4、ZnSO4、CuSO4组成的培养基中发酵得到。

7-ACA（7-氨基头孢烷酸）是通过头孢菌素C（CPC）裂解而成，按裂解方法的不同分为化学法和酶法。

化学法需要在极端条件下进行，而且使用大量有毒害的化学物品，给环境和人体带来很大的危害。

酶法分为一步法和两步法，酶法生产不含溶剂和重金属，质量高，生产占地面积小，但国内不具备酶的生产能力，依靠进口，价格较高。

大致流程：菌种发酵微滤超滤离子交换
脱色柱纳滤浓缩结晶干燥离心
酶水解7-ACA。