长春西汀注射液处方及工艺研究_王彦君

长春西汀注射液的过敏性、溶血性和血管刺激性的实验研究【摘要】目的研究长春西汀注射液的溶血性、血管刺激性和过敏反应，为其临床用药的安全性提供科学依据。

方法按照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》的要求，对长春西汀注射液进行了溶血性、血管刺激性和过敏反应实验研究。

结果动物实验表明，长春西汀注射液无溶血作用、无血管刺激性及致敏作用。

结论长春西汀注射液在0.3 mg/ml浓度时，无溶血作用、无血管刺激性及致敏作用。

【Abstract】ObjectiveTo provide the scientific basis for Vinpocetine injection as clinical trial, the hemolytic reaction, vascular irritation and sensitization of this injection were studied. MethodsHemolysis, vascular irritation and sensitization experiments were performed under Vinpocetine injection according to 《Principles and Methods of studies for Chemical induced irritation, sensitization and hemolysis》. ResultsVinpocetine injection has no effects of hemolysis, vascular irritation or sensitization. ConclusionVinpocetine injection has no effects of hemolysis, vascular irritation or sensitization at the concentration of 0.3 mg/ml.【Key words】Vinpocetine injection;Hemolysis;Vascular Irritation;Sensitivation长春西汀注射液为脑血管扩张药，能抑制磷酸二酯酶活性，增加血管平滑肌松弛的信使c-GMP的作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板凝集，降低人体血液粘度，增强红细胞变形力，改善血液流动性和微循环，促进脑组织摄取葡萄糖，增加脑耗氧量，改善脑代谢。

长春西汀注射液处方与关键工艺研究发表时间：2017-11-09T14:33:07.573Z 来源：《医药前沿》2017年11月第32期作者：廖军[导读] 长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理。

（海南皇隆制药股份有限公司海南海口 570311）【摘要】对长春西汀注射液制药工艺进行了系统性的分析，总结了长春西汀注射液药物处方，认识到了制药工艺，核心目的是通过关键工艺项目的研究，保证制药工艺的科学性，从而为药物制备提供有效支持。

【关键词】长春西汀注射；制药工艺；关键技术【中图分类号】R969.4 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）32-0361-02长春西汀注射液是在长春花中提出长春胺，并通过化学降解工艺的技术处理，降低长春胺中的毒副作用，全面增强药理的整体活性。

并在最终程度上形成长春西汀，其作为一种植物源性单分子化合物，可以改善患者大脑血液循环，并促进大脑的能量代谢问题。

通过该种药物的研制，可以预防并治疗脑动脉硬化症状以及脑出血后遗症等，同时，也具有抗衰老、改善老年患者听觉及视觉功能的作用。

在现阶段临床医学中具有较为良好的发展前景。

但是，在现阶段制药工艺中，由于长春西汀不与水相溶，只有通过酸碱的调节，才可以实现水解。

因此，文章在研究中，对长春西汀注射液的制药工艺进行了分析，旨在保证注射剂质量的稳定性。

1.长春西汀注射液药物处方及药理作用1.1 长春西汀注射液药物处方长春西汀注射液的药物处方主要包括了长春西汀5g、焦亚硫酸钠1g、维生素C1g、10%枸橼酸适量以及1mol·L-1的氢氧化钠适量以及山梨醇80g。

采用注射用水定容，使溶液总量达到1000ml，并采用终端灭菌方式。

通过该种药物的运用，可以有效改善患者脑梗塞后遗症，降低脑出血后遗症以及脑动脉硬化等症状出现的概率。

同时，在该药理背景下，可以增强患者的代谢、保护神经系统的功能，实现对患者血液循环的有效改善[1]。

71第17卷 第1期 2015 年 1 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 17 No. 1 Jan .，2015长春西汀（Vinpocetine）是从夹竹桃科小蔓长春花中萃取得到的一种天然药物，属于吲哚类生物碱，长期以来广泛用于缺血性脑血管疾病的治疗和预防。

长春西汀首先由匈牙利Gedeon Richter 公司开发成功，后授权世界上多家制药公司生产。

该药不仅对预防和治疗脑动脉硬化症、缺血性脑血管疾病、卒中后遗症以及高血压、冠心病的高黏血症有效，而且对研究脑血管疾病的生理也有重要价值[1]。

随着我国人口老龄化的增加，心脑血管疾病也日益剧增，由于长春西汀对心脑血管疾病具有良好的临床疗效，应用范围也日益广泛。

目前长春西汀注射液的研制开发受工艺和原料药自身性质的影响，制备注射液后常出现颜色变黄、含量降低和有关物质超限等一系列问题。

为了保证研制开发的产品在临床上具有安全可靠的性质，又要保证制剂使用方便、质量稳定，所以我们对长春西汀注射液处方和工艺进行优化，以克服现有制剂开发中出现的问题和缺陷。

1 仪器与试剂1.1 仪器MSU125P-100DU 电子天平（赛多利斯公司）、CPA2P 电子天平（赛多利斯公司）、Agilent 1200高效液相色谱仪（安捷伦公司）、L-2130泵（日立公司）、L-2400检测器（日立公司）、Lambda35紫外-可见分光光度计（珀金-埃尔默公司）。

1.2 试剂长春西汀（东北制药集团股份有限公司，批号：0161003003）、长春西汀对照品（中国食品药品检定研究院，批号：100947-200701）、长春胺乙酯（European Pharmacopoeia Reference Standard，批号：Y0000590）、阿朴长春胺（European Pharmacopoeia Reference Standard，批号：Y0000591）、甲氧基长春西汀（European Pharmacopoeia Reference Standard，批号：Y0000790）、二氢长春西汀（European Pharmacopoeia Reference Standard，批号：Y0000760）、长春西汀注射液（匈牙利吉瑞制药有限公司，规格：2 mL：10 mg，批号：A9A017B）、维生素C （东北制药集团股份有限公司）、焦亚硫酸钠（湖南尔康制药股份有限公司）、DL-酒石酸（湖南尔康制药股份有限公司）、氢氧化钠（湖南尔康制药股份有限公司）、活性炭（上海活性炭厂），其他试剂均为分析纯。

•检验检测•/nspecths and Test221年5月2日第3卷第1期Voi.55,No.15,May25,2521 China PharmaceuticalsdU：D.3969/j.imn.1006-4930202010.014长春西汀注射液中2种磺酸酯类基因毒性杂质的测定焦洁，妙苗，王涛，蔡虎(陕西省食品药品监督检验研究院・国家药品监督管理局药品微生物检测技术重点实验室，陕西西安710065)摘要：目的建立测定长春西汀注射液中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯含量的高效液相色谱法。

方法色谱柱为Waters ODS2C k柱((90mmx4.6mm,5im),流动相为乙腈-0.1%磷酸溶液(39:61,V/V)，流速为00mL/min,检测波长为226nm,柱温为35C,进样量为22iL结果对甲苯磺酸甲酯、对甲苯磺酸乙酯质量浓度分别在01145 9〜0.5998ig/mL和0. 1134〜0. 4542ig/mL范围內与峰面积线性关系良好(=0.9999,0.9998),平均回收率分别为98.78(RSD=2.02%,p二6)和99.33%(RSD=027%,p二6)。

结论该方法简便、准确，可用于长春西汀注射液中对甲苯磺酸甲酯和对甲苯磺酸乙酯的定性和定量分析。

关键词：高效液相色谱法；长春西汀注射液；对甲苯磺酸甲酯；对甲苯磺酸乙酯；磺酸酯类；基因毒性杂质中图分类号:R927.2;R972文献标志码:A文章编号:1006-4931(2221)10-0054-03ContenS Determination of Two Genotoxic Impuritiee of Sulfonatr Esters in Vinpocetine InjectionJIAO Jie,MIAO Miao,WANG Tao,CAI Hu牗Shaapxi Ins///far Food and Drug Control•NMP4Key Laboratory of Drug Marobiologicol DelecUon Technology,Xi'ao,Shaaoxi,Chino710065)Abstract：Objective To estab/sh an high-pe/ormadce liquid chromatouranPy(HPLC)methop foe the contenI determination of the methyl p-toluene sulfonate and ethyi p-toluene sulfonate in VinpoceUne Injechon.Methode The chromatorgradPic column was Ci7 column((96mm x4.6mm,5im),the moPiio pPaso was acetomtriie-0.1%phospho/c acid soluhon(35：61,V/V),the tow rate was 00mL/min,the Uetechon wavelenath was226nm,the column temperature was35C,and the injechon volume was20%iL. ReseOe The hdear ranaos of methyl p-toluene sulfonate and ethyl p-toluene sulfonate were0.1459-0.5998ig/mL(厂=0.9999) and0.1136-0.4542ig/mLu0.9998),respectively.The averayo recoverms of methyl p-toluene sulfonate and ethyl p-toluene sulfonate were90.78%(RSD=2.02%,p二6)and99.33%(RSD二027%,p=6),resuechvely.Conclusion This methop is simpio and acch-rate,which can be useU foe the quahtahve and quanhtahve analysis of methyl p-ttPuene sulfonate and ethyl p-ttPuene su/onate in VinpcpeUne Injec/ohKey wordt:HPLC;Vinnocetine Injection;methyl p-toluene sulfonate;e t hyl p-toluene sulfonate;s u lfonate esters;genotoxic长春西汀注射液是由主药长春西汀和辅料山梨醇、苯甲醇等经现代工艺精制而成的无菌注射液，临床主要用于改善脑梗死后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状其主药以长春胺为起始原料，经脱水消除、水解和酯化制得。

(10)申请公布号 CN 102160853 A(43)申请公布日 2011.08.24C N 102160853 A*CN102160853A*(21)申请号 201110036104.4(22)申请日 2011.02.11A61K 9/08(2006.01)A61K 31/4375(2006.01)A61K 47/02(2006.01)A61K 47/10(2006.01)A61K 47/12(2006.01)A61K 47/16(2006.01)A61P 9/10(2006.01)(71)申请人方宝林地址230011 安徽省芜湖市镜湖区团结东路1号五一小区9幢1单元402室申请人方千祥方千文(72)发明人贾红军 张利军 王静石永智(54)发明名称一种长春西汀注射液及其制备方法(57)摘要本发明涉及一种长春西汀注射液及其制造方法，主要是由长春西汀、助溶剂、物理稳定剂构成，其中含有pH 值调节剂、金属离子螯合剂；pH 值范围接近中性，药物的刺激性小，药品的稳定性好，不用加抗氧剂和血管刺激调节剂，本发明的有益效果在于：化学稳定性较好，可以室温保存，异物检查结果符合规定，安全性高。

(51)Int.Cl.(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 1 页 说明书 5 页 附图 1 页1.一种长春西汀注射液，主要是由长春西汀、助溶剂、物理稳定剂构成，其主要特征在于：其中含有pH值调节剂、金属离子螯合剂；pH值范围接近中性，药物的刺激性小，药品的稳定性好，不用加抗氧剂和血管刺激调节剂。

2.一种长春西汀注射液的制造方法，其主要特征在于：取50％注射用水，加入金属离子螯合剂，搅拌使溶解；加入长春西汀，加入助溶剂，搅拌使原料完全溶解；加入物理稳定剂，搅拌均匀；慢慢加入pH值调节剂，边加边搅拌，调节pH值至4.0～6.0；加注射用水至全量，搅拌均匀。

3.根据权利要求1所述的一种长春西汀注射液，其特征在于：主药与各辅料的比例按重量份比例为：长春西汀5～10重量份，助溶剂5～10重量份，物理稳定剂1000～5000重量份，pH值调节剂5～30重量份，金属离子螯合剂1～10重量份，注射用水加至10000重量份。

长春西汀注射液与临床常用输液配伍的稳定性考察邓丽;汪秋兰;王世民;施春阳;方建国;王文清【摘要】OBJECTIVE:To investigate the compatible stability of vinpocetine injection respectively mixed with 5%glucose injection and 0. 9% sodium chloride. METHODS: After respectively mixed vinpocetine injection withtwo kinds of commonly used infusions ( 5% glucose injection and 0. 9% sodium chloride ) , the infusion solutions were stored at room temperature ( 20-25 ℃) , the changes of appearance, pH value and particulate matter of infusion solutions were investigated within 8h. The content of vinpocetinein infusion solution was determined by High Performance Liquid Chromatography( HPLC) . RESULTS: After mixed with 5% glucose injection and 0. 9% sodium chloride, the infusion solutions were stored at room temperature(20-25 ℃) for 8 h, there were no obvious change in the appearance and pH value, particulate matter and the content of vinpocetine in infusion solution. CONCLUSIONS:At room temperature ( 20-25 ℃) , vinpocetine injection respectively mixed with 5% glucose injection and 0. 9%sodium chloride for 8h can remain keep stable.%目的:考察长春西汀注射液分别与5%葡萄糖注射液和0. 9%氯化钠注射液配伍后的稳定性. 方法:将长春西汀注射液与2种临床常用输液(5%葡萄糖注射液和0. 9%氯化钠注射液)分别配伍后,在室温(20~25 ℃)下放置, 8 h内考察配伍液的性状、pH值及不溶性微粒的变化情况,用高效液相色谱法测定长春西汀的含量. 结果:长春西汀注射液与5%葡萄糖注射液和0. 9%氯化钠注射液配伍后,在室温( 20 ~25 ℃)下放置8 h,其性状、pH值、含量、不溶性微粒均未发生明显改变. 结论:室温(20~25 ℃)下,长春西汀注射液分别与0. 9%氯化钠注射液和5%葡萄糖注射液配伍后8 h内保持稳定.【期刊名称】《中国医院用药评价与分析》【年(卷),期】2015(015)008【总页数】4页(P1037-1040)【关键词】长春西汀;输液;配伍稳定性;不溶性微粒【作者】邓丽;汪秋兰;王世民;施春阳;方建国;王文清【作者单位】华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,湖北武汉 430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,湖北武汉 430030;武汉华龙生物制药有限公司新药研发部,湖北武汉 430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,湖北武汉 430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,湖北武汉430030;华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部,湖北武汉 430030【正文语种】中文【中图分类】R927.2长春西汀是从夹竹桃科小蔓长春花提取的生物碱经合成、筛选而开发的吲哚类生物碱长春胺的衍生物，系脑血管扩张剂，能维持或恢复脑血管的生理性扩张，增加缺血区的正常脑血流量，提高脑对血氧的利用率，改善缺氧脑组织的代谢［1-3］。

科技论坛长春西汀注射液无菌检查方法的验证王艳平王雪梅（哈尔滨誉衡药业股份有限公司，黑龙江哈尔滨１５００２５）长春西汀（Ｖｉｎｐｏｃｅｔｉｎｅ）具有高脂溶性，易通过血脑屏障进入脑组织，能改善、恢复缺血性脑血管病患者血流速度，提高卒中患者脑灌注及脑组织摄氧能力，改善脑代谢［１］。

无菌检查时必须选择适宜的方法消除其对培养基干扰，才能保证检验结果的准确性和可靠性。

为此我们按照《中国药典》２０１０年版二部（附录ＸＩＨ）无菌检查法项下薄膜过滤法的要求对长春西汀注射液进行了无菌检查方法验证试验。

1试验材料１．１仪器。

ＨＴＹ－２０００Ｂ智能集菌仪（杭州泰林生物技术设备有限公司）、ＢＳＣ－１１００ＩＩＢ２型生物安全柜（北京东联哈尔仪器制造有限公司）。

１．２试剂。

氯化钠（分析纯），（中国·天津市巴斯夫化工有限公司）。

１．３培养基。

硫乙醇酸盐流体培养基批号０９１２０３、改良马丁培养基批号０９１０１４、营养肉汤培养基批号０９０９２４、营养琼脂培养基批号０９０７０３、玫瑰红钠琼脂培养基批号０９１１１７２、０．１％蛋白胨水溶液批号０９０３１６以上培养基均由中检所提供。

１．４试验用菌株。

金黄色葡萄球菌［ＣＭＣＣ（Ｂ）２６００３］、大肠埃希菌［ＣＭＣＣ（Ｂ）４４１０２］、枯草芽孢杆菌［ＣＭＣＣ（Ｂ）６３５０１］、生孢梭菌［ＣＭＣＣ（Ｂ）６４９４１］、白色念珠菌［ＣＭＣＣ（Ｆ）９８００１］、黑曲霉［ＣＭＣＣ（Ｆ）９８００３］以上均由中检所提供。

１．５样品。

长春西汀注射液规格：２ｍｌ：１０ｍｇ，数量：１６０支批号：１１０９２７2方法和结果２．１菌液制备。

取经３０￣３５℃培养１８￣２４ｈ的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌、枯草芽孢杆菌、生孢梭菌液体培养物各１ｍｌ，分别加入到９ｍｌ的０．９％无菌氯化钠溶液中，１０倍依次稀释，金黄色葡萄球菌至１０－６，枯草芽孢杆菌至１０－５，大肠埃希菌至１０－７，生孢梭菌至１０－７。

取经２３￣２８℃培养２４￣４８ｈ的白色念珠菌液体培养物１ｍｌ加入到９ｍｌ的０．９％无菌氯化钠溶液中，１０倍依次稀释至１０－５。